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2019年10月02日 9560 0 1
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戴生明主任医师 上海市第六人民医院 风湿免疫科 上海市第六人民医院风湿免疫科 王倩,戴生明系统性红斑狼疮(简称狼疮)是一种自身免疫介导的可累及全身多系统的自身免疫性疾病。主要好发于育龄期的女性。因此狼疮患者如何安全妊娠的问题也就随之而来。目前随着生活水平的提高,二胎时代的来临,患友们有着日益增长的妊娠意愿。如何为她们在孕前、孕中、产后保驾护航是风湿病科医生和产科医生共同的使命。三十余年前,系统性红斑狼疮患者乃是致死性疾病,性命难保更不用说妊娠产子了。因为,一方面,妊娠期雌激素、孕激素水平的波动、妊娠事件对母体的应激,合并子痫等因素,会造成狼疮病情复发、加重,对母体带来危险,另一方面,狼疮本身可增加自发性流产,胎儿发育迟缓、畸形及早产的风险。但近些年,随着对疾病认识的深入,治疗方案的优化、就诊意识的增强,狼疮患者经过规范治疗几乎均能回归正常的工作与生活,成功受孕、养儿育女,也不再是难事。好孕知时节 当春乃发生那么在什么情况下患者可以考虑备孕呢?重要条件就是病情不活动且保持稳定至少12个月以上,且无重要脏器受累; 强的松的剂量必须控制在每日20mg以内(一般能控制在每日10mg以内)。狼疮患者妊娠相关危险因素除了高龄产妇、合并高血压、糖尿病、肥胖、甲状腺疾病、吸烟、饮酒等普通孕期相关危险因素之外,狼疮患者如果存在以下情况,发生妊娠不良事件的风险将增加因素:1.妊娠前6-12个月存在狼疮病情的活动。2.孕期出现抗dsDNA水平升高,补体水平下降。3. 活动性狼疮肾炎或既往有狼疮肾炎的病史,均为预后不良因素。4.抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性,为出现新生儿狼疮及胎儿房室传导阻滞的危险因素。5.抗磷脂抗体阳性或合并抗磷脂抗体综合征会增加血栓及不良妊娠的风险。妊娠期母婴的监测在监测母体病情方面,妊娠期应注意检测血压尽早发现妊娠期高血压或子痫前期等并发症,还需检测血糖变化、有无蛋白尿或血尿的出现,血小板、白细胞、血红蛋白和肝肾功能的变化,注意血清补体及抗dsDNA滴度的变化,尽早识别并减少妊娠不良事件的发生。还应该注意控制体重增长幅度,避免出现巨婴,对分娩造成一定影响。在胎儿检测方面,应根据产科要求按时进行超声等检查,检测胎儿发育情况及时发现胎儿有无发育迟缓或畸形等。而对于有抗SSA和/或抗SSB抗体阳性的患者,推荐从16周起每周或每两周监测胎儿心脏传导系统是否存在异常和/或心肌炎。妊娠期用药继续基础用药,维持病情稳定,不用过多担心药物对胎儿的副作用。研究表明持续应用羟氯喹和小剂量强的松有助于控制狼疮病情,减少其复发,对患者有保护作用,而且国内外的资料均证明羟氯喹对胎儿发育是安全的。但是一旦孕期母体的病情出现反复,可以使用的药物包括口服糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素及他克莫司。对于一些病情严重的患者可考虑静脉用糖皮质激素、丙种球蛋白及血浆置换。推荐孕期补充钙质、维生素D及叶酸。禁止在孕期使用的药物包括甲氨喋呤、来氟米特、霉酚酸酯、沙利度胺、环磷酰胺等药物。狼疮合并抗磷脂抗体阳性/抗磷脂综合征部分狼疮患者会出现抗磷脂抗体阳性或合并抗磷脂抗体综合征。该类患者会增加血栓形成(胎盘血供障碍)、早产及流产的风险。抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物以及抗β2糖蛋白1抗体为抗磷脂抗体家族主要成分,应注意检测。在治疗上推荐患者服用小剂量阿司匹林,同时根据其既往有无血栓事件发生,有无流产史,有无其他危险因素等方面,综合评估后酌情使用预防剂量或治疗剂量的低分子肝素。新生儿狼疮狼疮患者中约有40%存在抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性,由于孕中期,这些抗体可通过胎盘进入胎儿体内,导致少部分婴儿发生新生儿狼疮。患儿可表现出皮疹、肝功能异常以及心脏传导系统异常等。患儿的皮疹多可自行消退,使用地塞米松一类糖皮质激素、静脉用丙种球蛋白可能对逆转部分胎儿的心律失常有一定作用。综上,孕前病情良好的控制,孕期病情良好的检测与合适的治疗,均可给狼疮患者带来好孕。(戴生明 主任医师、教授、博士生导师,周一下午、周三上午和周四上午门诊)2019年09月11日 1940 0 0
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2019年09月10日 3121 0 0
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2019年07月11日 4014 0 0
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2019年06月01日 23389 2 10
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胡载颖副主任医师 中山六院 风湿免疫科 红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病,如果只累及皮肤,称为皮肤型红斑狼疮,如果有多个脏器受累,称为系统性红斑狼疮。无论皮肤型还是系统性,红斑狼疮对皮肤的损害都较大,所以,下面针对红斑狼疮的皮肤病变给出一些治疗建议。 1、基本治疗 首先,戒烟,包括避免接触“二手烟”,因为吸烟者的皮肤性红斑狼病情更重并且对抗疟药和其他的用药县有很强的抗药性。其次,避免皮肤的不良刺激。比如注意带太阳镜、抹防哂霜、防寒保嗳等。第三,补充足量的维生素D,防止维D的缺乏。 2、局部治疗 外用皮肤内注射糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂,有效可达在85%以上。可选用的钙调磷酸酶抑制剂有他克莫司软膏、吡美莫司乳膏。维A酶类制剂如他扎罗汀凝胶、维A酸乳膏等也对皮损有作用。还可以使用咪喹莫特乳膏。 3、服用抗疟药 抗疟药对于各样的皮肤型红斑疮都是治疗首选药物,常用的抗疟药是羟氯喹。 4、糖皮质激素 单纯的皮肤病变而没有脏器受累时,糖皮质激素应该选用中小剂量,并且在半个月到一个月的时间逐渐减停。另外需要提醒的是,红斑狼疮患者较其他患者更容易出现股骨头缺血性坏死,因此在选用激素时应该注意尽量缩短疗程并且时刻注意观察副作用。 5、二线药物 对于常规的药物无效的患者,大约一半的患者使用免疫抑制剂的治疗非常有效。这些二线药物包括:甲氨喋呤、维A酸类、吗替麦考酚酯、沙利度膑、植物提取药(如雷公藤、火把花根、白芍总苷)、静脉注射丙种球蛋白等。 6、其他注意事项 皮肤型红斑狼疮患者应该定期就诊,并定期复查相关指标,及早发现除了皮肤外的其它损害,并根据副作用及疗效等调整药物用量。 部分内容来自:之先 本文系胡载颖医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2017年05月31日 12345 4 6
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赵久良主任医师 北京协和医院 风湿免疫科 抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体(aCL)、抗β2GP1抗体和狼疮抗凝物。约有10%的正常人群出现低滴度,通常为一过性抗心磷脂抗体阳性,而中至高效价的抗心磷脂抗体或者狼疮抗凝物阳性比率小于1%。约10~40%的系统性红斑狼疮患者,约20%的类风湿关节炎患者抗磷脂抗体阳性。年龄小于45岁的不明原因卒中患者中25%出现APL阳性。三次或者三次以上妊娠丢失的女性患者中20%APL阳性。反复静脉血栓事件患者中14%出现APL阳性。狼疮抗凝物的测定是一种改良Russell蝰蛇毒稀释试验。包括Lupo试验II和Lucor试验,两者正常比值为1.0~1.2,当比值升高提示存在狼疮抗凝物质。与抗心磷脂抗体、抗β2GP1抗体相比较,狼疮抗凝物与血栓形成、病态妊娠之间存在更强的相关性。APL抗体如LA、ACL抗体等阳性,其滴度高时,临床意义更大。2016年01月18日 5243 5 6
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2015年12月01日 5536 0 0
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刘湘源主任医师 无锡中和综合门诊部 风湿免疫科 尊敬的刘主任:您好! 我是您的病人,分别在2008年、2011年和2014年来北医三院找您面诊过,我是狼疮微信群里的“小金子”,今年30岁,现在在天津工作和生活。我从小就是一个成绩优异的学生,不能说最拔尖,也差不多了,各方面比较好强,非常符合“狼疮性格”。现在回想,在高二时洗过一次海水澡,应该是个刺激,当时暴晒后,手和脚就开始长小疙瘩,用了好多药也不见好,后来也不知道是怎么好的。到了高三,发现掉头发较多,但当时认为是备战高考,因为压力太大所致,不过,那时的心情也确实十分焦虑,但也没怎么重视,到了大二后,掉头发很严重了,且每次刷牙都出好多血,心里隐隐觉得不安,后来发了一次高烧,病了好一阵,后来勉强好了,也觉得十分乏力。作为学生会和班级的干部,我总是有各种各样的活动、任务和工作,而且那时我作为专业第一个入党的人,常准备材料到凌晨两三点,还烫过一次头发。那次生病后,饭量变得很小。很快就放寒假了,回到家不久,有一次和朋友去公园玩,回家后第二天脸上就起了红疹,我清楚地记得,洗脸后看到脸上隐隐的蝴蝶样疹子,心里就说出了这个病的名字,但我告诉自己不会的,因为过一会疹子就没那么明显了。再到后来,我就已经快起不来床,暴瘦,吃不下饭,每早起来嘴上都有干了的血迹,到了医院,我立刻就得到了明确的诊断,算幸运吧。全家人不甘心,带我到了北京,当时去的是解放军307医院,确诊也是狼疮,大夫给我调整了用药,就这样一直吃着激素和纷乐,其实我当时主要是血小板低,加了激素后,很快就恢复了,但免疫力十分低下,有过一段时间的虚汗,起过一次带状疱疹....很快就跟正常人一样了。除了脸有点胖,我甚至都没有耽误开学,就直接回到校园继续上课了。慢慢的,我的激素量减到了最低量,维持着每日一片和两片纷乐的治疗,别的药均停用了,这个剂量一吃就是七年。坦白地说,我不是一个合格的病人,我几乎很少复查,一开始为了减激素,复查还算勤快,当减到最小量,大夫说不能再减的时候,我就很少复查了,除非是觉得身体哪有不舒服才去看,为什么会这样呢?因为我常常有意识地让自己忘记是个病人,我不想去看病,怕碰见熟人,怕让别人知道这件事,知道我有这个病;我也不想跟任何人谈起这件事,我怕看到别人可怜的目光,所以除了我最好的朋友和舍友,我的其他同学、朋友及现在的同事都不知道.....就这样安稳地过了七年,直到2013年开始出现了全身关节痛和发烧,当时查指标不太好,大夫说可以先观察,吃点消炎药就好了,后来学车时劳累受冻,工作疲劳...尔后,我开始发烧了、脱发、缺乏食欲、乏力、手上出现了血管炎、去医院.....明确是复发了。因为当时要准备结婚,在我的要求下激素只加到每日四片,并加了马替麦考芬酯,我只休息了两周就又开始工作了,但很快症状也就没了。写自己从得病到现在的经历,是想好好地检讨自己:在身体有一点小征兆和变化时,没有引起我足够的注意和重视,而且不注意复查,讳疾忌医,导致拖严重了,透支了身体,这是非常不好的。在这里,我还想跟您说一下《中国风湿病公众论坛》微信平台,我觉得论坛办得真是特别好,我在里面学到了很多的知识;微信群也让大家离得更近了,病友们可以互相帮助和彼此鼓励,感谢刘主任辛勤的付出!待病人如亲人,给我们希望和信心!我现在就是迫切想要宝宝,可抗双链DNA抗体总是没降下来。现在学乖了,为了尽快要上宝宝,每月都按时坚持在天津第一中心医院复查。 刘主任,我是2013年11月复发的,当时激素加到四片,也加了马替麦考芬酯,身体很快就没有不适了,后来复查各项指标,就补体C3低一点,抗双链DNA抗体定量不正常。由于我着急要孩子,吃了一年马替麦考芬酯后,抗双链DNA抗体还是不正常,到您那看,您让我换硫唑嘌呤100mg/d,可是我耐受不了,恶心、食欲差和拉肚,当地大夫就让我吃50mg/d,就没有不舒服感觉了,硫唑嘌呤已经吃了4个月了,另外服用的药物还有每天两片美卓乐,两片赛能,而抗双链DNA定量始终在400左右(正常值小于100),当地大夫让我加环孢素配着硫唑嘌呤一起吃来降这个抗双链DNA指标,降到正常后再考虑要孩子。我想请问您,依据我现在的情况能要孩子吗?我有必要加环孢素吗?我别的指标都正常,就抗双链DNA还有问题,环孢素和硫唑嘌呤一块吃吗?有的病友抗双链DNA抗体阳性也要孩子了,我这种情况还不行吗?那我什么时候才能要孩子呢?.....天津狼疮患者:小金子(**@163.com) 2015-4-9回复小金子:你好!感谢你的来信!来信总体写得不错的,对其他狼疮患者有一定参考价值。从信中描述得知,你的发病应该是从高二开始的,现在已30岁了,故病程应该有10多年了,近7年曾找我三次面诊,其他也许通过网络咨询了,这三次面诊的间隔也够长的,基本上3年一次,与我们的主张——最长不超过半年复诊一次的间隔相去甚远。来信提及的两大主题是:(1)不重视这种疾病。在身体有一点小征兆和变化时,没有足够重视,也不注意复查,讳疾忌医,甚至在用药到维持量时,连续多年不就诊,这种情况比较普遍,尤其是来自农村的患者,这些患者患病初期还比较积极,每个月来一次,但通过积极治疗后,病情稳定了,就“揭了伤疤,忘了痛”,一直不来医院复查,最后出现疾病复发或药物不良反应时,悔恨终身。(2)化验除抗双链DNA抗体增高和补体C3轻度降低外,无其他化验异常,也无任何不适症状,是否属于狼疮病情活动?能否怀孕生育?第二个问题比较复杂。首先,需要看看检测抗ds-DNA方法的敏感性和特异性,不少医院同时用两种方法检测,一种是放射免疫法,一种是酶联免疫法。放射免疫法检测的敏感性低一些,繁琐、有放射性,但特异性高,结果最准确;而酶联免疫法敏感性高,但特异性差一些,容易受到抗单链DNA等其它蛋白抗原的污染。因此,当两种检测方法出现结果相反或不一致时,宁可相信前者。从你告知的数值来看,推测是酶联免疫法检测的,因此建议你到某些医院改用放射免疫法检测抗双链DNA抗体。另外,你可能符合血清学活动而临床稳定类型的狼疮(即6个月到2年无临床病情活动,但有抗dsDNA抗体度升高和/或低补体血症所提示的持续血清学活动。这类患者不多,仅占所有患者的6.1%~9%。长期随访研究发现,这类患者在3年后59%的患者复发,30.3%的患者继续处于血清学活动而临床稳定状态,仅有10.7%的患者临床和血清学均稳定。当然,如果患者之后怀孕,则狼疮复发和活动的可能性增高。检测抗ds-DNA抗体的具体类型有助于判断其与狼疮病情活动性的关系,如果是IgG型或IgA型,则与病情活动度的关系密切,而如果是IgM型,则与狼疮病情活动和狼疮肾炎呈负相关,因IgM型抗ds-DNA抗体与ds-DNA抗原结合,形成比较大的免疫复合物,一方面,激活补体,促进患者清除机制的恢复,下调自身反应性B细胞,导致IgG型抗ds-DNA抗体产生减少,另一方面,更易被巨噬细胞清除,从而减少在肾脏的沉积。遗憾的是,目前临床上,没有检测抗ds-DNA抗体的具体类型。如果你的病情长期稳定,仅有抗ds-DNA抗体增高,也许属于IgM型。当单纯采用抗ds-DNA抗体和补体难以判断狼疮是否病情活动时,可检测与病情活动相关的其他自身抗体,包括抗C1q抗体和抗核小体抗体。不管如何,你的病程长达10多年以上,在平时不注意保健和保养情况下,仅有血液系统的血小板减少一个脏器的受累,而无肾脏和神经等其他脏器受损,算是比较幸运的,未来怀孕生育的机会还是比较大的。血小板低下的原因很多,尤其要排除影响生育的抗磷脂综合征,孕前需要进行相关的检查,防止复发流产和死胎。在整个妊娠过程中,羟氯喹不能停药,而马替麦考芬酯需要停用,换用环孢素A、他克莫司或硫唑嘌呤,你服用硫唑嘌呤不能耐受,可使用另外的两种药物之一,并定期复诊。祝你早日康复!刘湘源(liu-xiangyuan@263.net) 2015-5-152015年05月17日 9637 0 0
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闵伟琪主任医师 菏泽市立医院(总院) 风湿免疫科 患者女性,35岁。患系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎(LN)、高血压8年,外院曾予大剂量泼尼松联合环磷酰胺治疗病情好转,近1年余长期服用泼尼松(15mg/d)。既往流产3次,分别为孕4周余、孕34周余和孕19周余,外院行胎盘病理检查示胎盘灶性梗死。 本次妊娠,于孕15周+1天在我院首次就诊,自述尿中泡沫多,余无不适。血压140/100mmHg。查尿蛋白(++),24小时尿蛋白定量1.61g;血常规、肝肾功能、补体、抗双链DNA(dsDNA)抗体正常;抗核抗体(ANA)1:320阳性(斑点型),抗SSA抗体阳性,抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体阳性。诊为“SLE、LN、抗磷脂抗体综合征”。鉴于患者病情控制较差,继续妊娠风险大,建议中止妊娠,积极治疗。充分交代病情后,患者及家属仍坚持要求继续妊娠。遂调整治疗方案为:泼尼松40mg/d共4周后缓慢减量、羟氯喹400mg/d、人免疫球蛋白每月1次静脉注射20g、阿司匹林联合低分子量肝素,以及积极降压治疗。每月随诊1次,定期评估病情活动性,并同时进行定期产科随诊。患者病情稳定,监测尿蛋白(+)~(++),胎儿发育稍迟缓。 孕28周+4天时,患者出现尿蛋白(+++),24小时尿蛋白定量>3g,无浮肿等不适症状;补体水平下降,余化验检查大致正常。考虑LN病情活动,继续妊娠风险极大。与产科、儿科等协商后,于29周+1天行剖腹产,活产1男婴送入新生儿重症监护室(ICU)。 产后,患者继续阿司匹林联合低分子量肝素治疗2周,然后长期服用阿司匹林。采用人工哺乳,加大泼尼松用量至60mg/d共4周后逐渐减量,联合环磷酰胺静脉注射治疗。 产后半年随访,患者无明显不适症状,24小时尿蛋白定量降至0.53g。其子在新生儿ICU住院7周,生长发育良好。 由上述病例可以看出,狼疮患者妊娠过程中常面临疾病活动、流产或早产等各种风险,而为控制各种异常所需药物的甄选亦应十分谨慎。为助广大医师看护此类患者顺利完成妊娠与分娩,本报特邀北京协和医院风湿免疫科及妇产科专家联合,从避孕到分娩阐述狼疮患者妊娠的5个常见问题。 问题一 处于疾病活动期的狼疮女性患者如何避孕? 避孕套最安全避孕套是狼疮患者首选避孕工具,无论男用还是女用避孕套都是安全有效的避孕方法。 慎重使用口服避孕药有文献报告,口服避孕药可增加狼疮患病风险并可导致狼疮患者疾病(尤其是LN)活动的发生。此外,狼疮患者(尤其是抗磷脂抗体阳性者,约50%的狼疮患者该抗体阳性)血栓栓塞性疾病发生率较高,而含雌激素的口服避孕药可使血栓栓塞性疾病的发生率升高。故狼疮患者应谨慎使用口服避孕药。 狼疮多发生于青春期和育龄期女性,故推测性激素可能在狼疮发病过程中起重要作用。美国一项全国性研究(SELENA)评估了雌激素在狼疮患者中的安全性。183例病情稳定的绝经前狼疮患者(抗心磷脂抗体阳性或狼疮抗凝物滴度中度升高者除外)被随机分为口服含低剂量雌激素的口服避孕药组与安慰剂组,共计1年。结果显示,口服避孕药组患者的狼疮活动或严重狼疮活动并未增加,而安慰剂组却有更多的LN活动。但SELENA的试验结果并不意味着所有狼疮女性均可使用口服避孕药。对于病情不稳定、处于抗磷脂抗体所致高凝状态、伴肾病综合征或既往有血栓形成史的女性,应禁用口服避孕药。 单一孕激素避孕应预防骨质疏松在禁用口服避孕药的几十年中,妇产科和风湿免疫科医师对此类患者尝试应用了单一孕激素避孕的方法并积累了一定经验。鼠模型研究显示,孕激素对狼疮活动无不良影响。但由于有突破性出血的问题,女性对口服黄体酮的接受程度较差。 Depo-progesterone是一种长效孕酮,使用简便(每3个月注射1次),但长期使用具有增加骨质疏松的风险,美国食品与药物管理局(FDA)建议使用该药不应超过2年。当狼疮患者使用depo-progesterone超过2年后,则每年应进行骨密度检查以监测是否有骨量减少,并应补充维生素D和钙剂。 宫内节育器的应用经验较少由于老一代宫内节育器(IUD)可增加感染风险,故狼疮患者使用IUD的经验有限。 对于仅有一个性伴侣且除小剂量泼尼松外没有使用其他免疫抑制剂的狼疮女性,可使用新一代IUD。但有报告显示,在放置IUD后,患者可出现严重狼疮活动,且在取出IUD前疾病持续活动不缓解。 问题二 何时是狼疮患者的最佳妊娠时机? 问题三 狼疮患者妊娠期间及哺乳期可使用哪些药物? 多数狼疮患者需要长期服用激素甚至免疫抑制剂以维持病情缓解,妊娠期间常有病情活动,并且停用药物可能加重病情活动。 部分药物有明确致畸作用,禁用于妊娠;部分药物有潜在致畸作用,须权衡母体和胎儿的风险和获益;许多药物没有明确致畸作用,可在妊娠期使用。因此,妊娠期间,狼疮患者应使用相对安全的药物,以免造成胎儿畸形。 非类固醇类抗炎药动物试验表明,非类固醇类抗炎药可导致膈疝、室间隔缺损等胎儿发育异常发生率升高。一项临床研究提示,妊娠头3个月应用阿司匹林和其他水杨酸类药物可增加膈裂发生率,但更大规模的临床研究未得出相同结论。美国与欧洲等国进行的数项、总计10万例研究对象的试验表明,妊娠早期应用阿司匹林(剂量非特异性)和非选择性环氧合酶(COX)抑制剂不增加胎儿先天畸形发生率。因此,在妊娠早、中期可继续使用非选择性COX抑制剂。 临床研究表明(研究对象超过1万例),在妊娠中后期服用60~80mg/d阿司匹林对胎儿肾功能、凝血功能、肺动脉、动脉导管均无任何影响。但选择性COX抑制剂的安全性则缺乏有力的数据支持,妊娠期间应尽量避免使用。 糖皮质激素在各种剂型的激素中,泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙在胎盘内可被转化为无活性物质,仅有不到10%的活性药物进入胎儿血循环,理论上不足以产生不良反应;倍他米松和地塞米松不易被胎盘代谢,可能干扰胎儿生长和脑发育。临床研究表明,妊娠早期使用氢化可的松或泼尼松者子代唇裂发生率增加(自0.1%升至0.3%~0.4%),但总发病率很低。总体认为,糖皮质激素并不具有致畸作用。 当激素用量超过泼尼松10mg/d时,可能增加先兆子痫、妊高症、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破发生率。激素对胎儿宫内发育的影响仍存争议,大剂量激素可能导致新生儿白内障和肾上腺抑制,因此妊娠期间应尽可能维持最小剂量。长期使用激素的患者分娩时推荐使用应激剂量氢化可的松。 氯喹和羟氯喹动物试验显示,大剂量(250~1500mg/kg)氯喹对胎儿有毒性。临床研究(共计数百例研究对象)表明,妊娠早期每日应用250mg氯喹或200~400mg羟氯喹治疗并不增加先天畸形发生率,但更高剂量则存在致畸的可能性。有研究表明,妊娠期间使用羟氯喹可降低狼疮病情活动风险。 环磷酰胺妊娠期间使用各种剂量的环磷酰胺对人和各种试验动物均有明显致畸作用(Ⅲ级),因此妊娠期禁用该药。妊娠早期用药会导致脑、颜面结构、肢体、内脏器官的广泛畸形,中晚期用药则可引起胎儿生长受限、造血抑制和神经系统发育受损。妊娠前用药不增加胎儿畸形和流产发生率,停药3个月后可妊娠。 甲氨蝶呤和来氟米特两者干扰叶酸代谢,影响中枢神经系统和骨骼发育,禁用于妊娠期。甲氨蝶呤停药3个月以上可妊娠;因存在肠肝循环,来氟米特的排泄期长达2年,服用考来烯胺可缩短至6个月。 硫唑嘌呤动物试验表明,4~13倍治疗量的硫唑嘌呤可导致胎儿骨骼缺陷和多种畸形;但临床研究显示,硫唑嘌呤并不会引起胎儿先天畸形增加和儿童期免疫功能异常。 研究示,当硫唑嘌呤使用剂量超过2mg/(kg·d)时,胎儿可出现一过性无症状染色体异常、一过性淋巴细胞减少及严重免疫和骨髓抑制。因此,在妊娠期可应用硫唑嘌呤,但不应超过上述剂量(Ⅱ级)。 吗替麦考酚酯非对照的临床分析发现,应用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者流产率达26.3%,活产胎儿中先天畸形率高达47.6%,故禁用于妊娠女性(Ⅲ级)。妊娠前应停药至少6周(Ⅳ级)。 环孢素动物试验表明,环孢素10mg/(kg·d)的剂量对胎儿无影响,而25~100mg/(kg·d)则可能出现胚胎毒性。 在临床试验中,环孢素治疗组胎儿先天畸形、早产和低体重发生率与普通人群无差异;但在出生后1~12年,16%的儿童会出现早熟和智力发育迟缓。因此,推荐在妊娠期间维持使用环孢素A的最低有效剂量(Ⅰ级)。 生物制剂动物试验未发现生物制剂具有胚胎毒性或致畸性,但目前有关抗肿瘤坏死因子拮抗剂和抗CD20抗体等生物制剂在妊娠期使用安全性的数据仍缺乏,因此推荐妊娠前停用此类药物。 哺乳期用药激素在乳汁中分泌量极少,哺乳期间使用中等量激素是安全的(Ⅱ级)。如果用量大于40mg/d,则推荐服药4小时后再哺乳。目前尚缺乏地塞米松和倍他米松相关研究数据。 多数非类固醇类抗炎药、氯喹和羟氯喹在乳汁内的含量很少,哺乳期用药未发现明确不良反应。环磷酰胺可经乳汁分泌,有报告提示其可抑制婴儿造血功能,因此不推荐哺乳期使用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢素在哺乳期的安全性未达成共识。来氟米特、吗替麦考酚酯及新型生物制剂在哺乳期用药的影响尚不明确。 问题四 狼疮患者妊娠期间常见并发症有哪些? 妊娠期间,患者容易出现狼疮复发,且难以与妊高症,溶血、肝酶升高及血小板减少(HELLP)综合征相鉴别,需要临床医师认真对待。 控制妊娠期高血压因妊娠停用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)及妊娠水钠潴留的缘故,妊娠后期易出现高血压。鉴于胎盘供血问题,妊娠患者的血压控制目标可放宽至140/90mmHg以下。 襻利尿剂可以降低血管灌注而影响胎盘供血,应避免使用,但可以应用噻嗪类利尿剂。考虑到妊娠安全性,常选择非内科常规降压药物作为妊娠期降压用药,如拉贝洛尔、肼苯哒嗪和甲基多巴等。 监测妊娠期狼疮肾炎LN可以和先兆子痫并存,先兆子痫的终极处理为中止妊娠,重症LN患者的最佳处理亦为中止妊娠,延迟手术可能会造成严重的后果。 妊娠期LN复发可表现为活动性尿沉渣(肾源性红细胞和管型)和尿蛋白阳性,尤其需要特别重视妊娠早中期出现的尿检异常,妊高症的尿检异常多在妊娠中后期出现。LN复发常伴补体C3和C4降低,但作为炎性反应物,在正常妊娠和先兆子痫时,C3和C4是升高的。 狼疮合并APS伴有APS的狼疮患者妊娠时,应在妊娠早期应用小剂量阿司匹林。如果患者具有不良妊娠史,如流产、先兆子痫或有证据显示胎盘供血不足,则需要应用低分子量肝素(20~30单位,每日两次)和小剂量阿司匹林。在分娩前将低分子量肝素转换为普通肝素,在分娩时或剖腹产前8小时停用肝素,避免出血。普通肝素通过阻断补体激活而具有一定的抗炎作用。 静脉应用丙种球蛋白可能具有一定疗效,可反复应用,但两次应用间隔须在1个月以上。 此类患者产后处于高凝状态,因此在产后6周内建议进行预防性肝素治疗。 许多狼疮患者在妊娠期间发病或病情加重,但有关妊娠期间狼疮活动是否更加常见的研究结果并不一致。新观点认为,妊娠期间狼疮活动可能与妊娠前停止所有治疗有关。 LN活动是妊娠禁忌证SLE可累及全身各重要器官,最常见的是LN。LN活动对母婴均有不良影响,是妊娠禁忌证,因此通常推荐在LN缓解超过6个月后开始妊娠,以避免肾炎恶化及流产或死产风险。妊娠期间应密切监测LN是否活动。 抗Ro、La抗体可致新生儿狼疮综合征狼疮患者的抗Ro和(或)抗La抗体常阳性,在妊娠16周后可通过胎盘传递给胎儿,出现母婴传播。胎儿出生后可发生新生儿狼疮综合征,表现为一过性狼疮样皮疹、完全性房室传导阻滞、血细胞减少、肝功异常等。严重并发症为先天性心脏传导阻滞(CHB),死亡率高达20%,存活者多需要置入永久性心脏起搏器。胎儿出生后6个月内母体来源的自身抗体完全降解,病情随之缓解,然而3度房室传导阻滞不可逆转。 狼疮患者产科并发症发生率高狼疮患者妊娠时高血压发生率高达25%,常导致先兆子痫、宫内发育迟滞(IUGR)等产科并发症发生率增高。部分狼疮患者合并抗磷脂抗体综合征(APS),表现为血栓、习惯性流产、宫内发育迟缓和早产。 因此,狼疮患者计划妊娠前须慎重考虑,最佳条件为:无重要脏器受累、病情稳定至少半年以上、泼尼松用量小于10mg/d、停用各种妊娠期间禁用的免疫抑制剂半年以上、肾功能正常、尿蛋白阴性(24h尿蛋白小于0.5g)、抗磷脂抗体转阴3个月以上。 狼疮患者计划妊娠前需要与风湿科医师充分沟通,在妊娠前,应完善体格检查、血压测定,以及血常规、肝肾功能、尿常规、尿沉渣、24小时尿蛋白定量、补体水平、抗核抗体[包括抗dsDNA抗体和抗可提取性核抗原(ENA)抗体]、抗磷脂抗体等实验室检查。 问题五 狼疮患者妊娠丢失或早产的风险如何,分娩方式及分娩过程有无特殊要求? 妊娠早期狼疮活动致妊娠丢失增加妊娠丢失包括流产、胎死宫内和死产。总体而言,约有20%的狼疮妊娠会发生流产和死产。流产是指妊娠28周前妊娠物的丢失,而妊娠28周后胎儿宫内死亡称为胎死宫内。有研究报告,狼疮患者在妊娠20周后的流产风险增加。妊娠丢失的两个最重要的因素是狼疮活动度增加和APS。 希腊一项研究显示,8例严重狼疮活动患者中有6例(75%)发生了胎儿丢失,而无狼疮活动者丢失率为14%,非狼疮妊娠者丢失率仅为5%。美国约翰斯·霍普金斯(JohnsHopkins)狼疮研究中心报告,狼疮活动度增加并不影响流产率,但可使死产率升高3倍。狼疮活动发生的时间影响妊娠丢失率,其中妊娠早期的狼疮活动所致危险最大。妊娠早期蛋白尿、低血小板血症和高血压分别是妊娠丢失的独立危险因素,具上述任何一种危险因素者的妊娠丢失率达30%~40%。 早产是狼疮患者妊娠期最多见并发症早产是指妊娠37周前分娩。狼疮妊娠患者早产发生率约为33%。引起早产的原因包括子痫前期、胎盘功能减退和早产胎膜早破,其中早产胎膜早破是导致狼疮患者早产的主要原因,如出现上述情况须密切监护。尽管多数早产都是自然发生,但也有部分是为了保护母亲或胎儿健康的医源性早产。 早产发生的危险因素包括妊娠前和妊娠期狼疮活动、使用大剂量泼尼松和高血压。疾病临床活动程度较高和血清学活动度较高是预测早产的两个主要因素。血清学活动是指抗dsDNA水平升高、C3或C4水平降低。约翰斯·霍普金斯狼疮研究中心报告,妊娠期狼疮活动者66%发生早产,而无狼疮活动者早产率为32%。17%的狼疮活动患者在妊娠24~28周分娩,而无狼疮活动者该发生率仅为6%。 分娩方式根据病情而定在妊娠满37周后,若患者病情稳定或轻度活动且无阴道分娩禁忌时,可阴道分娩。 当妊娠37周前出现狼疮活动时,应全面评估疾病活动程度和胎儿情况,根据病情可增加糖皮质激素用量以控制病情,如病情能获得有效控制,则可在密切监测下尽量延长孕周以增加胎儿存活可能性及减少早产儿并发症;当大剂量糖皮质激素治疗仍难以控制病情或需要加用免疫抑制剂时,可考虑终止妊娠,分娩方式宜选择剖宫产。当发生狼疮重度活动而妊娠周数尚早且胎儿存活可能性很小时,应以治疗母体疾病为主(如放弃胎儿),可考虑在病情稳定后引产经阴道分娩。2011年08月16日 7554 2 2
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