精神分裂症

鲁拉西酮(lurasidone)为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局（FDA）批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症。2018年又将其适应症扩大可用于青少年（10-17岁）以及双相I型重性抑郁发作的治疗，2019年获批进入我国。口服后迅速吸收,约1～3h达峰浓度,在20～100mg(健康志愿者)和120～160mg(精神分裂症患者)的范围内,血药浓度随剂量增加而升高。单次口服本品后，约有9%～19%被吸收，食物可使本品的Cmax升高3倍，AUC【药时曲线下面积(AUC)，血药浓度曲线对时间轴所包围的面积。该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性】增加2.2倍，但不影响达峰时间。其主要经肝脏CYP3A4代谢，经粪便排泄。【作用机理】鲁拉西酮为非典型抗精神病药物，其治疗精神分裂症的确切机制像其他非典型抗精神病药一样仍未十分清楚，可能与多巴胺D2、5-HT2A、5-HT7、5-HT1A和α2C肾上腺素受体均有较高的亲和力。与其他非典型抗精神病药相比，鲁拉西酮较少引起体质量增加、糖脂代谢异常、催乳素升高及QTc间期延长；在改善精神病性症状、双相障碍I型抑郁发作以及减少不良反应方面具有明显的优势。此外，在改善精神分裂症患者和双相障碍患者的认知功能、抑郁情绪、生活质量等方面具有独特的优势，为精神分裂症患者和双相障碍患者提供了多一种选择。【用法与用量】目前适应症为精神分裂症和双相抑郁发作的治疗，可用于青少年患者（10-17岁）。鲁拉西酮一般常见的规格是40mg的片剂，多数时候起始剂量为40mg/天，需要随餐服用。对于肝功能损害的患者，需要减半起始剂量，以20mg/天作为起始剂量，且中度肝损害患者每天使用的最大剂量不超过80mg/天，重度肝损害患者不能超过40mg/天。对于肾功能损害患者，也需要减半起始剂量至20mg/天，最大使用剂量不超过80mg/天。表1.非典型抗精神病药治疗双相障碍临床相推荐剂量鲁拉西酮应与食物同时服用。在随餐服用的情况下，鲁拉西酮的血药浓度峰值为不随餐服的三倍。服药前，可先喝一口水湿润咽喉部，避免药物粘到口腔或食管壁上。取坐位或站立，用200ml温水送服，服药后不宜立即躺卧。鲁拉西酮强烈不建议空腹时服用，建议服药时进食至少350千卡，建议餐后30分钟内服用，推荐晚餐后服用，更严格的建议是第一口饭后30分钟内服用。鲁拉西酮仅需每晚一次服药，有助于增加患者的依从性。忘记服药怎么办？如果接近上次服药时间，应立即补服。如果接近下次服药时间，应按正常时间进行下次服药，不需补服。若不知道如何处理，请咨询医生或药师。误服误用怎么办?药物应放在儿童无法触及处，一旦误服可按以下方法处理：若少量误服且无明显不适，可注意观察呼吸、心率及血压等情况，暂不需要紧急就医。若大量误服或出现过敏、癫痫发作等严重身体不适症状，应立即就医。如果出现药物使用过量，应立即提供支持性措施，采取适当的措施治疗低血压和循环性虚脱。服药前哪些情况需要告诉医生？如果您已怀孕、计划怀孕或正在哺乳，应告知医生，由医生评估是否使用本品。如果您年满65岁，请谨慎使用本品。如果您正在服用阿瓦西米贝、卡马西平、克拉霉素、酮康唑、米贝拉地尔、苯妥英钠、利福平、利托那韦、圣约翰草或伏立康唑，请咨询医生。如果您正在服用镇静药或催眠药，请咨询医生。是否对本药、其他药物、食物或物质存在过敏的情况。正在服用的所有药物（处方或非处方药、天然产品、维生素）和健康问题。【不良反应】常见：嗜睡、静坐不能、锥体外系症状、高血压、皮疹、瘙痒、肌酸磷酸激酶升高、食欲下降和恶心。偶见：贫血、做梦异常、惊恐发作、睡眠障碍、排尿困难、闭经、痛经。罕见：猝死、横纹肌溶解、肾衰、乳房增大、乳房疼痛、乳溢、勃起功能障碍、管性水肿。超敏反应：荨麻疹、咽喉肿胀、肿舌、呼吸困难和皮疹。代谢及营养类疾病：低钠血症。【注意事项】服药过程中需要注意什么?建议患者在使用本品治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。用药期间避免饮酒。为避免头晕或昏倒，长时间坐卧后请缓慢起身，上下楼梯要小心。天气炎热时需要多饮水，避免脱水。本品可能会增加跌倒的风险，跌倒可能导致头部受伤和骨折。鲁拉西酮可能导致神经阻滞剂恶性综合征，表现为高热、肌肉强直、精神状态改变以及自主神经不稳定现象。如出现疑似症状，应马上停用鲁拉西酮并就医。鲁拉西酮可能引起嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这些可能导致跌倒，进而导致骨折或其他损伤，应警惕。治疗期间应密切监测是否有自杀倾向与自杀行为，如有相关症状，应及时就医。使用本品时，应遵医嘱从最小用药剂量开始，并配合良好的患者管理，以降低用药过量的风险。服药后需要注意什么?请定期进行血象检查。鲁拉西酮本品可能使老年痴呆症患者中风的风险增加，注意警惕。鲁拉西酮可能导致高血糖、糖尿病、高胆固醇和体重增加，可能会增加患心脏和脑血管疾病的风险。用药期间避免食用葡萄柚和葡萄柚汁，因为可能改变药效。葡萄柚，又名西柚，是芸香科柑橘属植物，其味酸、微苦。要使得葡萄柚与药物的相互作用产生临床意义，还需满足以下条件：①药物本身口服生物利用度极低，生物利用度非常低的药物最有可能与葡萄柚发生相互作用，从而显著改变其药代动力学。鲁拉西酮的说明书提到，该药的吸收和分布：被吸收后大约在1-3小时后血浆浓度达到峰值。预计给药量的9-19%被吸收。按数据来讲，鲁拉西酮的口服生物利用度确实较低。②药物由CYP3A4代谢。因为鲁拉西酮主要经肝脏CYP3A4代谢，当葡萄柚中呋喃香豆素对CYP3A4产生影响时，推测对药物的体内浓度影响会较大。由于葡萄柚和葡萄柚汁可能会抑制CYP3A4而改变鲁拉西酮的浓度，服用鲁拉西酮的患者应避免食用葡萄柚和葡萄柚汁。简而言之，就是CYP3A4这个酶代谢的通路被堵住了，导致需要它代谢的药物无法代谢掉，所以相对而言进入到身体血液循环中的药物含量就大大增加了！表2.CYP3A4抑制剂、诱导剂作用哪些人不宜服用？【妊娠期女性】禁用。【哺乳期女性】慎用，避免哺乳时使用。【儿童】18岁以下不推荐使用。【老人】遵医嘱服用。【禁用人群】对本品或任何本品辅料过敏的患者禁用。遗传性半乳糖不耐受问题、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁用。正在服用CYP3A4强效抑制剂（如酮康唑、克拉霉素、利托那韦、伏立康唑、米贝拉地尔等）和强效诱导剂（如利福平、阿伐麦布、圣约翰草、苯妥英、卡马西平等）的患者禁用本品。【慎用人群】有药物滥用史的患者慎用。老年痴呆症患者慎用。【药物相互作用】氨磺必利（口服）：抗精神病药恶性综合征的风险可能会增加。氮卓斯汀（鼻用）：可增强鲁拉西酮的中枢神经系统抑制作用，引起中枢过度抑制的风险。溴必利：可能会增强鲁拉西酮的不良/毒性作用。溴哌醇：可增强鲁拉西酮的中枢神经系统抑制作用。夫西地酸（全身性）：可能会增加鲁拉西酮的血清浓度。甲氧氯普胺：可能增强鲁拉西酮的不良/毒性作用。匹莫齐特：本品可能会增加匹莫齐特的血清浓度。吡贝地尔：本品可能会降低吡贝地尔的治疗效果。吡贝地尔可能会降低本品的治疗效果。舒必利：本品可能会增强舒必利的不良/毒性作用。沙利度胺：本品可增强沙利度胺的中枢神经系统抑制作用。若您在服用本品期间需要用其他药物（包括处方药或非处方药、天然产品、维生素），一定要先咨询医生。葡萄柚，又名西柚，是芸香科柑橘属植物，其味酸、微苦。主产于美国、古巴、阿根廷、以色列和南非等地，我国引进葡萄柚已有近80年的历史。近年来发展迅速，在我国福建、浙江、两广、湖南、云南等省均有栽培。通过体外、动物、人体志愿者试验已证明具有抗氧化能力、抑菌、延缓衰老的作用。1989年，美国科学家Bailey首次发现了葡萄柚汁能增加非洛地平等药物的生物利用率，即随后被称为“西柚汁效应”（葡萄柚汁效应）。随着研究的进一步深入，葡萄柚与其他药物合用的不良反应也被发现了。葡萄柚与心血管类药物胺碘酮合用，有产生尖端扭转型室速的报道；葡萄柚与降脂药阿托伐他汀合用，有导致横纹肌溶解症的报道；葡萄柚与口服避孕药炔雌醇合用，有引起深静脉血栓的报道；目前已知或预计有超过85种药物会与葡萄柚产生相互作用！由于葡萄柚和葡萄柚汁可能会抑制CYP3A4而改变鲁拉西酮的浓度，服用鲁拉西酮的患者应避免食用葡萄柚和葡萄柚汁。药物的作用通过多种生物机制终止。最重要的是药物代谢，涉及细胞色素P450超家族酶的氧化。细胞色素P4503A4尤其重要，因为它参与了约50%药物的生物灭活。口服药物代谢要经过胃肠道还有肝脏，才最终进入我们身体循环的血液中，细胞色素P4503A4酶刚好就位于这两个地方。葡萄柚中参与这种相互作用的化学物质是呋喃香豆素[3]，这种成分能与酶的活性位点共价结合，导致不可逆的失活。因此，小肠中的CYP3A4活性会受到损害，直到从头合成使酶恢复到之前的水平。简而言之，就是这个酶代谢的通路被堵住了，导致需要它代谢的药物无法代谢掉，所以相对而言进入到身体血液循环中的药物含量就大大增加了！参考文献：1.心理科普|一位精神心理科医生整理的心理科常用药的优缺点及副作用处理陈伟信洁心理驿站2023-11-1217:48发表于浙江2.师建国主编.实用临床精神病学.张晓红.第四章躯体治疗.北京:科学出版社,2009,111-2453.抗抑郁药，究竟是致性功能障碍，还是治性功能障碍？2017-11-2122:19:34来源:医学界精神病学频道4.BaldwinDS,MansonC,NowakM.ImpactofAntidepressantDrugsonSexualFunctionandSatisfaction[J].CNSdrugs,2015:1-9.5.王聪，赵雯迪，钟朝晖.氟西汀治疗早泄有效性和安全性的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2016，22（13）：1510-1515.6.基础：精神科受体效应/临床必备.原创JN医脉通精神科2017-07-297.StahlSM.Stahl‘sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.20138.StahlSM.Prescriber‘sGuide:Stahl‘sEssentialPsychopharmacology.5ed.NewYork:CambridgeUniversityPress;2014.9.GoffDC.brexpiprazole:ANewAntipsychoticFollowingintheFootstepsofAripiprazole.AmJPsychiatry.2015Sep1;172(9):820-1.10.ExpertOpinDrugSaf.2018Feb;17(2):197-205.11.CurrMedResOpin.2017May;33(5):813-820.12.中华医学会精神病学分会精神分裂症防治指南（第二版）13.司天梅,黄继忠,于欣.Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第3版）[M].北京:北京大学医学出版社,2011.303.14.JNeurochem.2017;141(5):647-661.

喹硫平是抗精神病及躁狂药物，同时具有较好的镇静催眠作用、抗抑郁、抗焦虑作用和情绪稳定作用，适用于双相障碍的治疗（对抑郁、躁狂都有效）或边缘型人格障碍的辅助治疗。治疗器质性精神病和帕金森病性精神障碍。【

利培酮于1984年由比利时杨森公司研制生产，由于它对精神分裂症的阳性症状及阴性症状均有良好的控制作用，锥体外系副反应明显少于经典抗精神病药物；骨髓造血系副反应尚未发现，优于氯氮平。尤其是阴性症状一周后明显改善，优于氟哌啶醇。由于这些优点，利培酮很快在世界范围内得到应用，1994年通过美国FDA批准在全美上市。目前已有44个国家约100万精神分裂症和其它精神疾病患者使用过利培酮。大量临床资料表明，利培酮安全、有效，已逐步成为许多国家的首选抗精神病药物。因此，受到临床医生的青睐。利培酮片为苯并异恶唑衍生物，其活性成分利培酮是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂。利培酮经口服后很快被完全吸收，1～2小时内达到血药浓度峰值。其活性代谢产物9-羟基-利培酮，有与利培酮相似的药理作用，二者共同构成抗精神病的活性成分。药物的消除半衰期为24个小时左右，9-羟基-利培酮消除半衰期为72个小时。血浆蛋白结合度为77%，生物利用度为70%。用药一周后，70%的药物经尿液排泄，14%经粪便排泄，经尿排泄部分中35%～45%为利培酮和9-羟基-利培酮，其余为非活性代谢物。【药理作用】本药是5-HT2A和D2受体拮抗剂，对受体的拮抗作用与典型药物氟哌啶醇相似，此外还表现出对α1和α2受体的高亲和性，对β受体和M受体的亲和性较低。【适应证】用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如幻觉、幻想、思维紊乱、敌视、怀疑 )和明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)，还可以显著改善病人的认知功能和选择性注意能力和警觉性，而且副作用少，安全性高，病人耐受性好，可提高病人治疗的依从性，降低复发的危险性，减少再住院的次数，提高生活质量。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，可继续发挥其临床疗效。【不良反应】常见：失眠、焦虑、头痛、头晕、口干。较少见：嗜睡、疲劳、注意力下降、便秘、消化不良、恶心、呕吐、腹痛、视物模糊、阴茎异常勃起、勃起困难、射精无力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其它过敏反应。可能引起锥体外系症状，如：肌紧张 、震颤 、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能、急性肌张力障碍。通过降低剂量或给予抗帕金森氏综合征的药物可消除。偶尔会出现(体位性)低血压、(反射性)心动过速或高血压的症状。会出现体重增加、水肿和肝酶水平升高的现象。偶尔会由于病人烦渴或抗利尿激素分泌失调(SIADH)引发水中毒。会引起血浆中催乳素浓度的增加，其相关症状为：溢乳、男子女性型乳房、月经失调、闭经。偶见迟发性运动障碍、恶性症状群、体温失调以及癫痫发作。有轻度中性粒细胞和/或血小板计数下降的个例报道。利培酮属于“酮”类药物（-done），是药理特性分布最简单的非典型抗精神病药之一，主要拮抗D2及5-HT2A受体。利培酮在较高剂量下呈现出第一代抗精神病药的某些特点：尽管拮抗5-HT2A受体可在一定程度上减轻相关副作用，但锥体外系副反应（EPS）及高催乳素血症仍很常见。利培酮的优势在于，相比于“平（氯氮平、奥氮平、喹硫平）”类药物，其导致体重增加、血糖/血脂异常、镇静及抗胆碱能副作用的效应相对较轻，极少引发威胁生命的代谢紊乱。作为利培酮的活性代谢产物，帕利哌酮的副作用谱系与利培酮相仿，但程度更轻。 总体而言，奥氮平与利培酮的副作用呈现“互补”的模式，避免了特定副作用的协同效应。例如：● 抗精神病药引发EPS的强度由强到弱依次为：氟哌啶醇＞氯丙嗪＞利培酮＞齐拉西酮＞阿立哌唑＞奥氮平＞喹硫平=氯氮平。 ● 非典型抗精神病药阻断M1受体的效应由强到弱依次为：氯氮平=奥氮平＞喹硫平＞齐拉西酮＞阿立哌唑=利培酮。 然而，同为第二代抗精神病药，上述两种药物联用理论上仍会带来更高的代谢副作用负担；此外，两种药物均可阻断α1受体，联用时发生直立性低血压及下肢水肿的风险升高，临床需加以注意。【用法用量】治疗精神分裂症起始剂量：一般情况下，从小剂量开始，每次1mg，一日1～2次，三天内达到所需剂量。在1周内可逐渐将剂量增加至一日2～4mg，2周可逐渐增加至一日4～6mg。最适剂量：一日2～6mg。最大剂量：不超过一日10mg。治疗双相情感障碍的躁狂发作起始剂量：一日1次，一次1～2mg，增加剂量的幅度为一日1～2mg。最适剂量：一日2～6mg。剂量再加大，并不比低剂量更为有效，且易引起锥体外系症状。当病人从低效能的抗精神病药，诸如氯丙嗪、甲硫哒嗪和氯氮平转换成高效药如利培酮时，撤药反应是较难处理的问题。为了避免胆碱能性反跳，如恶心和其他胃肠不适，在逐渐减少第一个药的用量的同时逐渐增加另一个新药利培酮的用量。就氯氮平而言，转换可能需要一个月或更长些时间，从一种高效药转换成利培酮则通常可在数天内完成。【注意事项】患有心血管疾病(如心衰、心肌梗塞、传导异常、脱水、失血)及脑血管病变、帕金森氏综合征、癫痫的患者应慎用本药。服用本药的患者应避免进食过多，以免发胖。本药与其它作用于中枢的药物同时服用时应慎重。用药剂量应个体化，从小剂量开始，并尽量维持较小的剂量。用药初期或增加剂量过快时，如发生直立性低血压应减量。出现迟发性运动障碍应停药。停用本药时应逐渐减量。服药期间应避免驾驶或操纵机器。儿童过敏的体质者不能用。对老年及肾病、肝病患者，要适当低量和慎用。动物实验表明利培酮对生殖系无直接毒性，无致畸作用，药物会经乳汁排出，因此孕妇及哺乳期用药应加注意。【药物相互作用】三环抗抑郁药和一些β肾上腺素受体阻断药会增加本药的血药浓度。本药可加重三环类抗抑郁药的不良反应。与中枢神经系统抑制药合用，可增强中枢抑制作用，导致过度嗜睡。两者合用应谨慎。本药可加重单胺氧化酶抑制药的不良反应。与卡马西平等肝酶诱导药合用，本药的血药浓度可下降。两者合用后停用肝酶诱导药，应重新确定本药的剂量，必要时可减量。与双丙戊酸盐合用，可能引起水肿伴体重增加。与锂盐合用，可能会引起一系列脑病、锥体外系症状和运动障碍。与帕罗西汀合用，可出现5－羟色胺综合征。与佐替平合用，可能会增加癫痫发作的危险。利培酮主要（80%）经CYP2D6酶代谢，次要（20%）经3A4酶代谢。一方面，利培酮可升高丙戊酸钠及卡马西平的血药浓度；另一方面，氟西汀、帕罗西汀及丙戊酸钠可升高利培酮血药浓度，而卡马西平、苯妥英钠及苯巴比妥可降低利培酮血药浓度。目前，抗精神病药单一用药仍是精神分裂症治疗的主流。基于现有证据，包含氯氮平和阿立哌唑的抗精神病药联用方案拥有相对较好的证据；其中，氯氮平针对精神分裂症尤其是难治性患者的疗效有目共睹，联用该药的主要目的在于进一步提高疗效，如利培酮+氯氮平；阿立哌唑的代谢副作用相对较轻，甚至可能降低血催乳素水平，联用该药的主要目的在于改善其他抗精神病药的相关副作用，如奥氮平+阿立哌唑。表1. 主流指南针对抗精神病药联用的意见（JacksonEA,etal.2016） 表2.血清催乳素（PRL）异常值判断：不同的实验室使用的催乳素单位可能不同，1ng·mL-1=21.2mIU·L-1表3.常见的精神科药物副反应应对策略参考文献：1.HorowitzMA,JauharS,NatesanS,MurrayRM,TaylorD.AMethodforTaperingAntipsychoticTreatmentThatMayMinimizetheRiskofRelapse.SchizophrBull.2021Mar23:sbab017.doi:10.1093/schbul/sbab017.Epubaheadofprint.PMID:33754644.2.如何基于D2受体占有率减停抗精神病药？2021-03-29来源：医脉通3.喻东山，顾镭，高伟博主编.精神科合理用药手册（第4版）.南京:江苏凤凰科学技术出版社,2020：062-076.4.江开达教授讲座：从五个症状维度探讨抗精神病药受体作用机制 |e信使 5.师建国主编.实用临床精神病学.张晓红.第四章躯体治疗.北京:科学出版社,2009,111-2456.赵靖平等,中国精神分裂症防治指南（第二版）.中华医学电子音像出版社.20157.JacksonEA,etal.Whenandwhytoinitiateantipsychoticpolypharmacy,andwithwhichagents.CurrentPsychiatry.2016April;15(4):50-558.StahlSM.Stahl'sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.20139.精神药物不良事件的临床判断建议|指南共识医脉通精神科 2024-02-0220:01 发表于北京

【药理作用】奥氮平为多受体作用药物，特异性地阻断5－HT2A、D2以及D1和D4受体。另外还阻断M1、H1、5－HT2c、5－HT3、α1受体。它的5－HT阻断大约是多巴胺阻断作用的8倍。【适应证】1

【药理作用】氯氮平具有多受体阻断作用。早期的研究（1995年）认为氯氮平阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、α1和H1等9种受体有关；随后研究（2000年）显示氯氮平阻滞至少14种受体，除上述9种受体外，还有D3、5-HT1A、5-HT6、5-HT7、α2。新的研究显示氯氮平还对M4、D5受体具有阻滞作用。氯氮平对脑内5-羟色胺（5-HT2A）受体和多巴胺（D1）受体的阻滞作用较强，对多巴胺（D4）受体的也有阻滞作用，对多巴胺（D2）受体的阻滞作用较弱。氯氮平阻断D2受体和D4受体的作用，改善阳性症状。不典型抗精神病药治疗精神分裂症阳性症状的疗效由强到弱依次为氯氮平（特强）＞奥氮平（强）＞氨磺必利=帕利哌酮＞利培酮（中）=布南色林＞喹硫平（弱）=齐拉西酮=阿立哌唑=哌罗匹隆=鲁拉西酮。阻断多巴胺D2受体（弱）导致比较轻的EPS、泌乳素升高、继发阴性/认知症状。D2受体：除减轻阳性症状，还可以改善其他行为问题。氯氮平阻断D1受体和D3受体的作用，可能与改善认知症状有关。氯氮平阻断D5受体，相关作用尚未明确。氯氮平阻断5-HT2A受体的作用，可以具有抗精神病（阳性症状、阴性症状），改善EPS、高催乳素血症等D2拮抗导致的不良反应。氯氮平阻断5-HT1a受体的作用，调节激素水平、认知、焦虑和抑郁。氯氮平与多种5-羟色胺(5-HT)受体亚型有高度的亲和力，尤其与5-HT2受体的亲和力比其与D2受体的亲和力高10倍。氯氮平阻断5-HT2a受体的作用，增加谷氨酸的释放，抑制多巴胺的释放、在睡眠和幻觉方面均有调节作用。氯氮平阻断5-HT2c受体的作用，调节多巴胺和去甲肾上腺素的释放、在增加体重、情绪和认知方面具有一定调节作用。氯氮平阻断5-HT3受体的作用，调节呕吐。氯氮平阻断5-HT6受体的作用，可能参与调节神经营养因子的释放，并调节长期记忆的形成。氯氮平阻断5-HT7受体的作用，与心律、睡眠和心境有关。抗组胺H1受体效应，氯氮平抗组胺H1效应，可导致体重增加、胰腺炎、肝损害、镇静、癫痫发作、治疗迟发性运动障碍。阻断H1受体引起多吃、多睡，导致体重增加，阻断H1受体由强到弱依次为氯氮平（高度）=奥氮平=哌罗匹隆＞喹硫平（中度）＞利培酮（低度）=阿立哌唑=帕利哌酮＞齐拉西酮（无）=鲁拉西酮=布南色林=氟哌啶醇=舒必利＞氨磺必利（激动H1受体）。迟发性运动障碍：已有氯氮平治疗迟发性运动障碍有效的报告，估计是氯氮平的抗H1受体效应所致，因为异丙嗪抗H1受体，治疗迟发性运动障碍有效。阻断胆碱能M1受体，导致镇静、视物模糊、便秘、口干、尿潴留。阻滞肾上腺素能α1受体导致头晕、镇静、低血压。氯氮平通过拟M4受体和抗α2受体，均抑制吞咽反射，导致唾液不能及时下咽，引起流涎，流涎率高达31%～54%。通过抗M4受体可增强吞咽反射，治疗流涎，例如苯海索和阿托品，也可通过激动α2受体增强吞咽反射，如可乐宁（可乐定）。 表1.   拮抗该受体所导致的行为效应表2.氯氮平对中枢神经递质的作用表3.氯氮平与其他非典型抗精神病药物对不同受体亲和力比较(Ki):nmol/L【适应证】氯氮平不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症，对幻觉妄想、行为紊乱效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的难治性精神分裂症病人，改用本药可能有效。本药也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。【用法用量】起始剂量：一次25mg，一日2～3次，逐渐缓慢增加剂量。治疗剂量：一日200mg～400mg。维持剂量：一日100mg～200mg。一些患者可能需要更高的剂量，但不应超过900mg/日。给药方法：由于氯氮平有镇静作用，故早晨和中午可服用小剂量，而晚上服用全天的大部分剂量，某些患者可一次服用全天的剂量。氯氮平的足量足疗程治疗，足量指的是血清氯氮平浓度至少达到350ng/ml。而对于足疗程，有人建议3个月，有人提出8周。此外，治疗药物监测（TDM）有助于评估氯氮平门诊患者的依从性，这可能预示着再次住院。也有人认为，氯氮平起效滞后，治疗1.5个月时有效率为30%，3个月时又有20%的有效，6个月时又有10%~20%的有效，故氯氮平是否有效，应服用6个月以后才能确定。【孕妇及哺乳期妇女用药】在孕妇中尚无足够的临床研究。孕妇禁用。哺乳期妇女使用氯氮平期间应停止哺乳。【儿童用药】儿童使用氯氮平的安全性和有效性尚不明确。12岁以下儿童不宜使用。【老年用药】氯氮平的临床研究中没有入选足够数量的65岁的老年患者，不能明确得出老年患者与年轻患者的反应是否不同。【不良反应】因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，常见有头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干、便秘、体位性低血压、心动过速。常见食欲增加和体重增加。可引起心电图异常改变。可引起脑电图改变或癫痫发作。也可引起血糖增高。严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。【注意事项】出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。中枢神经抑制状态者、尿潴留患者慎用。使用氯氮平治疗的患者，必须在开始治疗前进行白细胞计数（WBC）和中性粒细胞绝对值（ANC）的基线检查，并在治疗期间定期进行复查，用药后的首个6个月内，每周复查一次；若正常，之后6个月可降至每2周复查一次，若复查结果仍正常，之后的复查频率可降至每4周一次；停药后的至少4周内，每周复查一次。用药期间，建议患者立即报告符合严重中性粒细胞减少或感染（例如发热、虚弱、嗜睡或咽喉痛）的症状。氯氮平可致癫痫发作，风险与剂量有关，剂量越高越易发生。使用本品应从小剂量开始服用，逐渐增加剂量，并分次使用。有癫痫发作史或其他易感因素（如中枢神经系统疾病、使用其他诱发癫痫的药物、酗酒）的患者应慎用氯氮平。使用氯氮平等非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。定期检查肝功能与心电图。定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。【药物相互作用】合用其他精神治疗药物可能影响氯氮平的血药浓度，导致氯氮平血药浓度的波动，为避免发生不良反应和影响临床疗效，应对氯氮平剂量进行调整。虽然氯氮平引起粒细胞缺乏症的确切机制尚不明确，但是，各种诱发因素可能与氯氮平发挥协同作用，增加骨髓抑制的风险。因此，禁止氯氮平与已知对骨髓有抑制作用的药物（如地高辛、肝素、苯妥英、华法令）合用。因氯氮平具有中枢神经系统作用，应慎与其他有中枢神经系统活性的药物或酒精合用。服用氯氮平患者的体位性低血压极少（发生率大约为1/3,000）伴有深度虚脱、呼吸骤停和/或心脏骤停。某些服用苯二氮䓬类药物的患者在开始服用氯氮平治疗时发生虚脱、呼吸停止、心脏骤停。服用其他抗精神病药或单独使用氯氮平时，也曾发生类似情况。氯氮平与苯二氮䓬类药物或其他抗精神病药的相互作用尚不明确，但是，服用苯二氮䓬类药物或其他抗精神病药的患者，在开始氯氮平治疗时应特别注意。氯氮平可增强降压药物的降压作用和阿托品类药物的抗胆碱能作用。因氯氮平可能有逆转肾上腺素能的作用，在治疗氯氮平诱导的低血压时应避免使用肾上腺素。氯氮平是多种细胞色素P450同工酶（特别是CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4）的代谢底物，因此，对一种同工酶作用的影响导致代谢相互作用的危险性极小。然而，当氯氮平与对这些酶有诱导作用的药物（如苯妥英、烟碱、酰胺咪嗪和利福平）合用时，可使氯氮平的血药浓度降低；与对这些酶有抑制作用的药物（如西咪替丁、咖啡因、西酞普兰、环丙沙星、氟伏沙明和红霉素）合用，可增加不良反应。应特别注意。氯氮平与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平。应特别谨慎。氯氮平与其他通过P450CYP2D6代谢的药物合用时，需降低剂量。与通过这种酶系统同功酶代谢的其他药物如抗抑郁药、吩噻嗪类、酰胺咪嗪类和典型1C抗心律失常药（如普罗帕酮、氟卡尼和恩卡胺）或抑制这种酶的药物（如奎尼丁）合用时应谨慎。氯氮平与碳酸锂合用，有增加惊厥、神经阻滞剂恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。氯氮平与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高，并有报道诱发癫痫发作。【禁忌】严重心、肝、肾疾患、低血压、青光眼患者禁用；对氯氮平或氯氮平其他组份过敏的患者禁用；骨髓增生障碍的患者禁用；未得到有效控制的癫痫患者禁用；麻痹性肠梗阻患者禁用；曾因氯氮平导致粒细胞缺乏症或严重粒细胞减少的患者禁用；与典型抗精神病药类似，对有严重中枢神经系统抑制或处于各种原因所致昏迷状态的患者禁用。禁与其他能引起粒细胞缺乏症或有骨髓抑制作用的药物合用。【药物过量】氯氮平药物过量的症状和体征一般为：意识状态的改变，包括嗜睡、谵妄、昏迷；心动过速；低血压；呼吸抑制或衰竭；流涎。吸入性肺炎和心律失常也有报道。癫痫发作很少发生。也有过量致死的报道，剂量一般在2500mg以上。当然，也有服用剂量超过4g而恢复的患者的报道。药物过量处理：建立并维持气道通畅；保证足够的氧气和通风。对于药物过量的处理，活性炭和山梨醇的合用比催吐或灌洗更有效。心脏和重要器官及一般症状的检查要与支持性治疗同步进行。另外，应在后续的几天中继续监测，以防延迟效应。治疗低血压时应避免使用肾上腺素及其衍生物，治疗心律失常时应避免使用奎尼丁和普鲁烟酰胺。氯氮平没有特定的解毒药。强制利尿、渗析血液灌洗和输血也无效。对过量中毒的处理，医师建议要多种药物联合使用。总之，2019年，《柳叶刀》发表了一项meta分析，评估和比较了32种口服抗精神病药用于多次发作非难治性精神分裂症成年患者急性期治疗的表现。全部32种药物中，氯氮平针对总体症状及继发阴性症状的疗效高居第一，针对抑郁症状的疗效排名第二，静坐不能发生率最低，患者联用抗胆碱能药物最少。1972年，氯氮平正式进入精神科临床，因其卓越的疗效被视为难治性精神分裂症治疗的金标准。一些患者在使用氯氮平后出现了阳性症状显著改善，同时认知、人际、职业功能也恢复至近乎正常的水平。此外，氯氮平还是唯一一种被证实可降低精神分裂症患者自杀风险的抗精神病药，在降低患者攻击性方面也具有独特优势。然而，氯氮平又被称为是“脏药”，不良反应最多、最复杂的抗精神病药之一，曾因致命不良反应而被撤市。时至今日，该药的一系列副作用风险，尤其是中性粒细胞缺乏、癫痫、心肌损害等，以及伴随而来的各种繁琐的监测，对该药的临床合理应用构成了限制。国家药监局也在2019年颁布了《关于修订氯氮平片说明书的公告》（2019年第64号），这是我们合理使用氯氮平最重要的指导文件。 参考文献：1.心理科普|一位精神心理科医生整理的心理科常用药的优缺点及副作用处理陈伟信洁心理驿站2023-11-1217:48发表于浙江2.师建国主编.实用临床精神病学.张晓红.第四章躯体治疗.北京:科学出版社,2009,111-2453.JoYT,JooSW,AhnS,ChoiY,LeeJ.Useofolanzapinecomparedwithclozapinefortreatment-resistantschizophreniainareal-worldsetting:nationwideregister-basedstudy.BJPsychOpen.2021Aug3;7(5):e142.doi:10.1192/bjo.2021.964.PMID:34342261.4.KimDD,BarrAM,HonerWG,ProcyshynRM.ReversalofDopamineSupersensitivityasaMechanismofActionofClozapine.PsychotherPsychosom.2018Jul19:1-2.doi:10.1159/000491700.[Epubaheadofprint]5.AmJTher.2018Mar/Apr;25(2):e218-e223.ClozapineRechallengeAfterMajorAdverseEffects:ClinicalGuidelinesBasedon259Cases.6.RubioJM,KaneJM.Howandwhentouseclozapine.ActaPsychiatrScand.2019Oct11.doi:10.1111/acps.13111.[Epubaheadofprint]7.喻东山，顾镭，高伟博主编.精神科合理用药手册（第4版）.南京:江苏凤凰科学技术出版社,2020：062-076.8.江开达教授讲座：从五个症状维度探讨抗精神病药受体作用机制|e信使 9.国家药监局关于修订氯氮平片说明书的公告（2019年第64号） 

什么是经颅磁（TranscranialMagneticStimulationTMS），什么是重复经颅磁（RepetitiveTranscranialMagneticStimulation，rTMS），

第一种，完全治愈，完全恢复正常，可以正常的工作生活，结婚生子，这部分人概率不到20%。第二种、症状基本消失，终身最小剂量的用药在家属监督下可以正常的生活，概率50%~60%左右。第三种，症状没有完全消失，只是比治疗前轻了些，需要家属监督日常，以免发生意外，概率10%左右。第四种、症状没有减轻，一点都没控制住，这需要送精神病院长期住院，概率10%左右。再次提醒患者家属应积极面对精神分裂，正规科学的治疗，把疾病控制在最小症状范围内，恢复患者的社会功能。

​抗精神病药长效针剂（long-actinginjections,LAI）作为一种给药方式，可改善药物依从性，特别是对于不依从服药的患者。长效抗精神病药指的是一次给药可以维持很长时间疗效的。主要适用对象有藏药、拒药、缺乏监护以及需要长期治疗的患者，在临床当中长效抗精神病药有几种。口服药，像匹莫齐特、五氟利多等等。肌注用药类型，主要是微粒结晶水悬液或者油剂酯化药物，如哌泊噻嗪棕榈脂、氟奋乃静癸酸酯、氟奋乃静庚酸酯、奋乃静庚酸酯、氟哌丁醇癸酸酯、利培酮微球等等。所以目前长效制剂仍在不断的研发治疗当中，目前应用比较多的像氟哌丁醇癸酸酯或者哌泊噻嗪棕榈脂等等应用比较多。现在对于有一些患者应应用利培酮微球效果也是不错，每月一次，治疗长期服用药物或者是长期需要治疗的患者，效果还是不错的。目前比较常用的长效抗精神病药物，有利培酮长效注射剂、棕榈酸帕利哌酮注射剂、奥氮平注射剂、阿立哌唑长效注射剂，这个属于第二代抗精神病药物，药物安全性较好。另外就是第一代抗精神病药物（first-generationantipsychotic,FGA），比如氟哌啶醇长效针剂。另外还有口服长效药物，比如五氟利多，就是属于一周用一次的药物。但是不管是哪种，都是需要医生指导下使用的。与新的第二代抗精神病药物（second-generationantipsychotic,SGA）长效针剂的功效和耐受性，长效针剂相比，第一代抗精神病药长效针剂显然在价格上更具优势，但同时还要考虑患者体征变化，如代谢（体重增加、糖尿病），锥体外系（静坐不能、肌张力障碍、运动障碍），心血管（延长QT间隔）和激素（高泌乳素血症）等的益处和可能副作用，所以即使精神分裂患者选择长效针剂，也不能盲目自我选择，要遵循医嘱，医生会根据患者自身病情，选择适合的长效针剂。抗精神病药片剂和长效针剂有什么地方不相同呢？抗精神病药片剂的优势是价格相对便宜，患者经济负担压力较小；抗精神病药片剂的劣势是口服密集，长期坚持每天口服药物相当不易，很多时候（如逢年过节、外出旅游、应激事件等）很容易出现服药中断。抗精神病药的长效针剂的优势是有效预防症状复发，减少入院；可以预防服药中断。使用长效针剂期间，即便没有每天服药，治疗也在时刻进行中，有助于增强患者的信心。抗精神病药的长效针剂的劣势是不能保证患者100%依从，只要患者拒绝口服药，那么其拒绝注射长效针剂也是完全可能的；价格昂贵，患者经济负担压力较大，导致用药不易坚持。长效抗精神病药在精神疾病患者的长期维持治疗中对预防复发起着肯定性的效果。它们对长期服药不能耐受的患者或治疗不合作的患者十分有效。它们的优点是因为药理作用时间长，可减少给药次数和频率，比如，“派普噻嗪棕榈酸酯”，每隔4周肌注给药一次，一年才12次给药；有些患者在康复期使用“派普噻嗪棕榈酸酯”来作维持治疗，经过几个月至一年左右的每月肌注1次后，病情以相当稳定，体内对药物的需求浓度不需太高，可适当减少用量或延长给药间隔，最长有的患者可做到每2个月肌注1次，而达到长期病情稳定不复发的目的。这样一来，如果患者依从性又好，又没有什么不适或副反应，平时患者不用服药，从某些意义上讲，可以减轻患者对长期服药的心理压力，有利于患者回归社会的信心增强。有很多的患者接受长效制剂来作维持治疗的用药后反应很好；还有一个优点就是长效制剂价格也不贵，有利于家庭经济差的患者进行维持治疗，减轻家庭的经济负担，同时，减少了复发，那么给家庭、社会的经济支出相应减少，也降低了家属的精神压力。国家卫生健康委员会于2018年印发了《严重精神障碍管理治疗工作规范（2018年版）》，在「居家患者药物治疗原则」中写到：「对于治疗依从性差、家庭监护能力弱或无监护的、具有肇事肇祸风险的患者，推荐采用长效针剂治疗」，并列举了常用抗精神病药物，其中包括注射用利培酮微球和棕榈酸帕利哌酮注射液。不过，需要注意长效制剂发生迟发性运动障碍可能性较大。表1.常用抗精神病药物长效制剂有位患者这样说：“医生，我现在每个月就打一个屁股针，平时不吃药，去工作时方便了很多。而且感觉到我的精神病也好了似的，不是精神病人了，有些使用长效针剂的患者感慨地说：以前每天要吃2~3次药，工作时服药很不方便，害怕同事知道我患过精神病而瞧不起我不与我来往，有时担心被领导知道怕丢了工作，所以当时真的不想服药，有时是忘记了，没有吃药，所以服药不规律，病情复发好几次。长效抗精神病药在副作用方面与母药基本相同，但有个优点是镇静作用却不强，这样就不影响病人的活动，出现睡眠过多的情况等，常见的副反应为锥体外系反应，有的患者需要在注射后1~15日内给予抗震颤麻痹药来缓解锥体外系反应；有的患者在减少用药的剂量后或延长给药的间期也可以不出现锥体外系反应。值得注意的是要注意长效抗精神病药的用量和间隔的时间，每个患者的有效量不同，需要在专业人员的指导下进行。一般用药原则是，以最小的有效剂量来维持用药，但每个患者的有效量不尽相同，还拿，“派普噻嗪棕榈酸酯”来说，有的患者维持用药量只要12.5mg(1/4支）/月就可以长期维持，而病情稳定、有的却要用到100mg/月来维持；“以最小的有效剂量来维持用药”的优点是既能控制病情又不出现明显的副反应，病人依从性好，便于患者长期坚持。再则不易出现蓄积中毒的情况发生。长效精神病药是指患者一次性给药就可以维持较长时间，临床上主要有口服药和注射液两种。口服药目前最常用的就是五氟利多，一般患者一个星期服用一次药物就行，属于传统抗精神病药物。注射抗精神病药物，目前常用的有典型抗精神病药和新型抗精神病药两种，典型抗精神病药有氟哌啶醇癸酸酯、哌泊噻嗪棕榈酸酯注射液这几种，价格低廉，但副作用相对较多，目前使用较少；新型抗精神病药物药，有注射用利培酮微球，药物副作用相对较少，但价格相对昂贵，临床使用较多。抗精神病药LAIs可以改善依从性，特别是无意识的不依从患者。因此，可降低患者的复发率，增加治愈率。表2.第一代、第二代LAIs给药方案及价格比较表3.第一代抗精神病药长效针剂（FGALAIs）的给药剂量、给药间隔、注射部位表4.第二代抗精神病药长效针剂（SGALAIs）I的初始给药方案及优缺点参考文献1.AllisonWhyte,CarolineParker.Areviewoftheefficacyandtolerabilityofantipsychoticlong-actinginjections.ProgressinNeurologyandPsychiatry,20162.收藏：第一、二代抗精神病药长效针剂的起始方案及优缺点原创大话精神2016-10-2520:31

在带来显著治疗获益的同时，抗精神病药、心境稳定剂及抗抑郁药等常用精神药物也存在各种各样的副作用。用药期间的监测有助于降低这些副作用的风险，是精神科临床实践的必备要素。然而，使用精神药物时应着重监测哪些指标，现有指南推荐并不一致。对于临床而言，监测不到位固然是问题，而监测指标过多或频率过高同样会对患者造成医源性损害。大部分指南推荐基线、用药3个月及12个月监测空腹血脂及空腹血糖，此后每年监测一次。空腹血糖更直观，可反映早期糖代谢改变，还可诊断糖尿病，得到了大部分指南的推荐。糖化血红蛋白（HbA1c）反映一段时间内的糖代谢状况，临床应用也很广泛。临床医师应了解空腹血糖与HbA1c的差异，并确保获得这些数据，尤其是治疗早期。大部分指南建议在同样的时间点监测体重及生命体征，还有一些指南推荐监测腰围。值得注意的是，NICE指南建议，使用第一代抗精神病药的患者也应接受类似监测。针对抗精神病药对心脏传导功能的影响，目前尚无明确指导意见。某些抗精神病药延长QTc间期的效应相对较强，如硫利达嗪及齐拉西酮，使用这些药物时建议以更高的频率监测心电图。除药物因素外，指南建议考虑患者自身的高危因素，如心脏疾病史，以及联用药物（如美沙酮、喹诺酮等）的情况。然而，哪些患者应监测心电图，何时监测，总体上具有较强的主观性。抗精神病药常导致异常不自主运动，需使用异常不自主运动量表（AIMS）进行监测。然而，大部分指南并未直接建议这一点。氯氮平用药监测的特异性较高，常被纳入特定的管理体系（如风险评估和减轻策略[REMS]）。1、心境稳定剂针对锂盐，基线时应监测血钙、肌酐及甲状腺功能，此后每6个月复查一次。针对血锂的监测，现有指南不完全一致；总体而言，指南建议每3-6个月监测血锂，同时监测电解质、尿素氮、肌酐。针对双丙戊酸盐，指南建议监测肝功能，但具体监测指标不尽相同。指南不建议监测肝的合成功能（如INR）。针对代谢副作用，目前无共识性建议；CANMAT、ISBD、NICE指南建议监测体重（以及体重指数、腰围），而医生可能会基于患者的体重变化进一步监测代谢指标，如血脂。针对卡马西平，建议总体上与丙戊酸盐类似；上述两种抗癫痫药的毒性高度重叠。2、抗抑郁药针对抗抑郁药的监测建议远少于上述两类药物。三环类抗抑郁药（TCA）及西酞普兰对心脏节律的影响值得注意。目前认为，针对存在已知心脏高危因素（如心脏疾病个人及家族史）的50岁以上患者使用TCA时，监测心电图可能有用。使用抗抑郁药时，低钠血症及体重增加也需要考虑。使用SSRI及SNRI时，低钠血症的风险尤高。近期有共识建议，使用抗抑郁药前应监测血钠（及其他电解质），治疗过程中应每3-5周复查一次。米氮平及TCA导致体重增加的风险最高；鉴于肥胖患者在基线时可能已经存在心血管高危因素，故不建议肥胖患者使用TCA。3、结语研究者指出，使用精神药物期间的监测往往并非教学重点，但对于临床实践及患者宣教其实相当重要。不仅是精神科，其他科医生也应对精神药物的用药监测有所了解，以实现合理用药，为患者带来最理想的收益风险比。——《走出绝望：心理医生教你摆脱抑郁的折磨》

许多被列为精神病问题的行为，包括思维偏执、强迫性行为、惊恐发作甚至那些最自我毁灭的行为，一开始都是自我保护性策略。这些对创伤的适应性行为严重影响日常生活的各种功能，以至于医护人员和患者自己都认为，完全康复是不可能的。这一视角将这些症状看做永久性残疾，使得治疗局限于药物维持上。这会直接导致创伤幸存者对药物的终身依赖，就好像肾病患者一辈子都离不开透析治疗一样。——《和心理医生看电影.理解篇》