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张春银主任医师 西南医科大学附属医院 核医学科 177Lu-DOTATATE治疗神经内分泌肿瘤问题与解答第一部分 病种介绍1、什么是神经内分泌肿瘤？神经内分泌肿瘤（NEN）是起源于分布全身的神经内分泌细胞的少见肿瘤；起源于干细胞,具有神经内分泌标志物的、产生生物活性胺和(或)多肽激素的肿瘤。其发病率不断升高，人体的各器官和组织都可能出现神经内分泌肿瘤，内分泌器官如胸腺、垂体、肾上腺等，非内分泌器官如肺、胃肠道和胰腺。其中以胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）最常见，约占所有NEN的2/3。中国人GEP-NEN的好发部位依次为胰腺、直肠和胃，小肠非常少见。2、神经内分泌肿瘤的病因？大部分神经内分泌肿瘤为散发，其确切病因目前尚不清楚。但有一小部分神经内分泌肿瘤的发生与遗传因素有关，涉及一些基因的缺失与突变，例如多发性内分泌腺瘤（MEN）、林道综合征。3、神经内分泌肿瘤的分类有哪些?按照肿瘤的增殖活性将GEP-NEN分级为：G1（低级别，核分裂象数1/10高倍视野（Highpowerfield，HPF）或Ki～67指数≤2%）、G2（中级别，核分裂象数2～20/10HPF或Ki-67指数3%～20%）、G3（高级别，核分裂象数>20/10HPF或Ki-67指数>20%）在上述基础上，GEP-NEN病理分类如下：神经内分泌瘤（NET）是高分化神经内分泌肿瘤，分级为G1和G2。高增殖活性的NET，G3级NET：Ki-67指数通常在20%到55%之间。神经内分泌癌（NEC）是低分化高度恶性肿瘤，分级为G3。Ki-67指数通常在大于55%。混合性腺神经内分泌癌（mixedadenoendocrinecarcinoma，MANEC）是一种特殊类型的神经内分泌癌，形态学上包括腺癌和神经内分泌癌两种成分，两种成分的任何一种至少占30%。肺和胸腺类癌病理分类如下：高分化的肺和胸腺神经内分泌肿瘤可分为典型（低级别，核分裂象＜2/10HPF，无坏死）和非典型（核分裂象2-10/10HPF，伴或不伴局灶坏死）两种。低分化神经内分泌癌从细胞学上可分为小细胞或大细胞型，其核分裂象＞10/10HPF。临床症状分类：神经内分泌肿瘤根据临床表现有无分泌激素引起相应的症状，而分为：功能性神经内分泌肿瘤无功能性神经内分泌肿瘤临床上功能性神经内分泌肿瘤患者因为激素分泌引起症状而身体不适，往往更容易被早发现早治疗。4、神经内分泌肿瘤临床表现有哪些？非功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位症状，如进行性吞咽困难、腹痛、腹胀、腹泻、腹部包块、黄疸或黑便等；功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要表现为肿瘤分泌有生物学活性的激素引起的相关临床症状，如皮肤潮红、出汗、哮喘、腹泻、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等。功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要以胰腺神经内分泌肿瘤居多，包括胰岛素瘤、生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等。第二部分 诊疗方法5、神经内分泌肿瘤肿瘤标志物有哪些？神经内分泌肿瘤有一种非常重要的肿瘤标志物，叫做嗜铬素A（CgA），它是目前最有价值的神经内分泌肿瘤的通用标志物（无论是功能性还是非功能性神经内分泌肿瘤）。通过检测血清或血浆嗜铬素A水平可以提示患者是否罹患神经内分泌肿瘤，或者跟踪患者的治疗反应，甚至评估患者的预后。血清或血浆嗜铬素A检测的诊断敏感性和特异性在60%～90%之间。除了嗜铬素A这种通用肿瘤标志物，功能性神经内分泌肿瘤还可以通过检测其分泌的特殊激素来提示诊断，例如胃泌素瘤可以检测血清胃泌素水平，胰岛素瘤可以检测血清胰岛素水平。6、什么是PET/CT？PET/CT正电子发射计算机断层扫描是当今最完美的医学影像技术，是近20年来在肿瘤诊断领域中最重要的发明。该技术将PET(功能代谢显像)、CT(解剖结构显像)两个融合，使PET的功能显像与螺旋CT的精细结构显像两种显像技术的优点合而为一。利用这种技术进行扫描的仪器就如开头的图片所示，不管是普通PET/CT，还是68GaPET/CT都使用同一款仪器进行扫描。当然还有很多不同的正电子放射性核素用于其他各种各样的疾病检测。7、常常听说的普通PET/CT是什么？PET的各种功能显像主要依靠放射性显影剂来实行，基本上各大医院所使用的普通PET/CT，它的正电子放射性核素是18F-FDGPET/CT。这是目前临床上肿瘤诊断中最常用的放射性显影剂。恶性肿瘤糖代谢明显高于正常细胞，基于这个特性，一般情况下，如果FDGPET显示局部病灶摄取异常，则提示恶性肿瘤的存在，并且SUV这个摄取值越高，提示恶性程度越高。8、什么是检测神经内分泌肿瘤的68GaPET/CT？68Ga-dotatate（或dotanoc、dotatoc），是另一种正电子放射性核素。Dotatate（DOTA-octreotate）中的octreotate（奥曲肽）就是生长抑素类似物，它能与神经内分泌肿瘤表面的生长抑素受体结合。同时Dota是镓的容器，它携带的是起到“灯泡”显像作用的68-Gallium，一种镓的同位素。这种作用原理与奥曲肽扫描类似，然而它结合了先进的PET/CT技术，它的特异性和敏感性分别达到了100%和96%，相比CT和奥曲肽扫描，对神经内分泌肿瘤的诊断，分期以及治疗后再分期方面有极大的优势。68GaPET/CT还能检测嗜铬细胞瘤，副神经节瘤，神经母细胞瘤。一般情况下，FDGPET的摄取值高而68GaPET的摄取值低的患者做PRRT预测效果不佳，使用化疗更适合。9、68GaPET/CT阳性肿瘤病灶是指什么？阳性病灶被定义为超出正常肝脏的疾病部位的显像剂摄取强度，这个阈值最初是由111in-penttreotide平面闪烁显像定义的。10、68GaPET/CT阴性和阳性哪个好？和正常人相比，68GaPET/CT阳性当然不好，因为阳性代表着有病灶，有一定的摄取，相反阴性代表着无病灶或者不摄取。肿瘤虽然发展缓慢，但毕竟是有肿瘤的存在。而在神经内分泌肿瘤领域里，对比其他情况，68GaPET/CT阳性反而能获得更多的治疗方案。如果只是68GaPET/CT阳性的患者，可以仅靠善龙控制很长时间；而有很大一部分患者68GaPET/CT和FDGPET/CT都显示阳性，且影像上显示两种性质的肿瘤重叠，则可能利用PRRT。11、做68GaPET/CT前需要禁食吗？不需要。由于这个扫描不是检测肿瘤的糖代谢功能扫描，摄入的饮食不会影响肿瘤的功能显像，所以无需禁食。糖代谢功能扫描FDGPET/CT需要禁食。12、做68GaPET/CT前能打善龙（兰瑞肽）吗？不能。在人工生长抑素发挥作用结束前不能做68GaPET/CT扫描。比如注射善龙后28天内不能做68GaPET/CT扫描。如果两者计划在同一天进行，则可以先做扫描，再行注射，顺序不能颠倒。13、做68GaPET/CT安全吗？相对安全，该扫描使人体受辐射的风险小于X光和CT。68Ga的半衰期甚至比奥曲肽扫描所使用的111In半衰期还短。建议检查后大量喝水。14、做了68GaPET/CT还需要做奥曲肽扫描吗？或者做了后者需要再做前者吗？如果已经做了68GaPET/CT，那么不必再浪费钱做奥曲肽扫描，因为前者更先进。如果做了奥曲肽扫描已经达到了医生的目的，那么也不必再做68GaPET/CT，只要医生肯定即可。但确实有一定数量的神经内分泌肿瘤患者因为做了更先进的68GaPET/CT而改变了治疗方案。如果经济条件允许，建议直接做68GaPET/CT扫描。15、神经内分泌肿瘤的治疗手段有哪些？神经内分泌肿瘤的治疗手段包括内镜手术和外科手术治疗、放射介入治疗、放射性核素治疗、化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗等，选择何种治疗手段，取决于肿瘤的分级、分期、发生部位以及是否具有分泌激素的功能。16、什么是PRRT疗法？PRRT疗法是肽受体放射性核素疗法（PeptideReceptorRadionuclideTherapy）的缩写，这是一种基于生长抑素受体的治疗方法。PRRT便是利用生长抑素类似物对生长抑素受体的特异性结合，将标记的放射性同位素导向生长抑素受体高表达的肿瘤，然后生长抑素类似物和放射性同位素被转运到肿瘤细胞内，在肿瘤病灶发挥生物治疗和肿瘤内照射的双重作用，进而达到杀伤肿瘤的效果。第三部分 177Lu-DOTATATEPRRT的注意事项17、PRRT的适应症？PRRT适用于sstr2阳性表达，转移性或不能手术的患者的治疗。使用放射性标记的生长抑素类似物进行PRRT的候选患者主要是胃肠胰NET和支气管肺类癌中表达sstr2-NET的患者，也包括嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、神经母细胞瘤或甲状腺髓样癌的患者。PRRT的理想候选人是那些根据世卫组织2010年最新分类定义为G1级或G2级的高分化和中分化神经内分泌瘤。18、PRRT的禁忌症？绝对禁忌症：怀孕。严重的急性伴随疾病。严重的难以控制的精神病。相对禁忌症：母乳喂养（如果不间断的话）。肾功能严重受损：对于肾功能受损的患者仍可考虑使用 177Lu标记的肽治疗。对于177Lu标记的肽，可耐受轻度至中度的肾功能不全（例如肌酐≤1.7mg/dl）。肾小球滤过率（GFR）和肾小管抽出率（TER）至少应为平均年龄校正后正常值的60％。严重的骨髓抑制：在PRRT之前应具备良好血液储备能力。建议参考值为：WBC<3,000/μl，绝对中性粒细胞计数<1,000/μl，PLT<75,000/μl，红细胞<3,000,000/μl。肝衰患者行PRTT应谨慎考虑。19、哪些NET患者可以接受PRRT治疗？在考虑患者接受PRRT时，患者必须具备以下条件的：（1）NET已通过组织病理学（免疫组织化学）证实。（2）通68Ga-DOTATATEPET/CT全身成像或免疫组化确定了sstr高表达。在决定是否执行PRRNT时，应考虑以下标准：（1）KPS评分大于60或ECOG性能状态低于2。（2）肿瘤分化良好，最好是1/2级。（3）肿瘤增殖率，优选Ki-67/有丝分裂指数≤20％。20、PRRT的治疗准备工作有哪些？PRRT治疗前一个月不能注射善龙、兰瑞肽，或24小时内不能注射短效的奥曲肽；PRRT治疗24小时过后可以恢复注射善龙等生长抑素类似物；其他每日服用的药物需与医生协商决定。治疗当天早餐饮食清淡即可。21、PRRT的治疗大致过程是什么？左右手臂均有留置针为静脉注射做准备，其中一只手给氨基酸溶液，另一只手给核素针；服用防止恶心和过敏药片；大约30分钟后，一只手臂开始注射氨基酸溶液，大约需要4小时开始注射氨基酸溶液的30分钟后，另一只手开始注射核素针，大约需要20分钟后结束；第3步的氨基酸溶液还有大概3小时，结束后，PRRT治疗就算全部结束；在PRRT治疗当天及随后几天内都需要进行几次后续的跟踪扫描，来检查核素药水是否在体内运转正常；一些国家需要住院两天，一些国家当天做完就可回家，只要注意少与人接触即可。22、PRRT的治疗反应持续时间有多长？一旦接收PRRT治疗后，肿瘤细胞死亡的进程会持续很长一段时间，在超过两年的时间里，PRRT的效果会持续造成肿瘤细胞的衰退和死亡。23、PRRT的副作用是什么？治疗期间以及治疗后短期内的副作用：疲劳；电解质紊乱；恶心（大约25%发生率）；呕吐（大约10%发生率，轻度）；胃不适（大约10%发生率）；掉发（大约65%发生率）；激素紊乱（大约1%发生率），产生大量激素的功能性患者会暂时出现更严重的症状，但治疗结束后会迅速恢复；短暂的血细胞数量轻微下降，约5%的患者会出现血细胞（多数是血小板）程度较大的下降，从而需要推迟其他新的治疗。长期副作用：严重的肾功能衰竭（小于1%的患者）；严重的骨髓抑制/白血病（小于2%的患者）一般情况下，患者在计划做PRRT治疗前，都会接受严格的筛选，包括肾脏扫描，血液检测，肝功检测等，确保患者有足够身体的功能应付PRRT带来的副作用。如果检测不合格，患者会被拒绝或推迟做PRRT治疗。24、PRRT治疗后的辐射安全指导？在PRRT后的两天内，必须注意患者尿液中高水平的放射活性。建议患者注意观察严格的卫生习惯，以免污染使用同一厕所设施的人员。排尿后建议进行大量的马桶冲洗，排尿后患者应洗手，如果被尿液污染，患者应使用大量冷水洗手而不要擦洗。出院后，应提醒患者在PRRT后1周内避免弄脏内衣或马桶周围区域。受污染的衣服应单独清洗。失禁患者应在PRRT之前插入导管，此后2天应保留导管以备不时之需，尿液应经常排空。照顾有导管的患者的工作人员（或提供任何涉及紧密接触的护理）应穿戴手套和防护服。有生育能力的妇女在接受治疗后应采取有效的避孕措施，至少应避免怀孕此后6个月。男性患者应在治疗前考虑精子保存。25、每个神经内分泌肿瘤患者都适合PRRT疗法吗？医生如何筛选合格的患者？这是全身性的治疗，核素药水通过静脉注射进入身体，流遍全身，只要神经内分泌肿瘤细胞表达有生长抑素受体（阳性），就会吸收核素，未吸收的核素会通过尿液排出，骨转移，淋巴转移等都可以做。理论上生长抑素受体显像阳性表达越高，吸收核素越多，做PRRT前一定会先通过68GaPET/CT来筛选，一般情况下SUV值越大，PRRT效果预测越好，另外还要结合病人当时的身体情况，比如肾功能和其他血象功能是否适合等，具体一定要请专业医生判断。26、PRRT疗法是我的最佳选择吗？能否治愈？不一定。PRRT疗法虽然是神经内分泌肿瘤特有的治疗手段，但也不能保证一定会消灭所有的神经内分泌肿瘤。PRRT疗法如其他的治疗方法一样，能起一定的缓解作用，能争取合适的手术机会。如果68GaPET/CT扫描显示强阳性，则优先选择PRRT治疗，将会极大提升生活质量，且同时不耽误治疗疾病。27、疗程间随访的时间间隔？随访项目？每2-4周应进行一次血常规检查。如有临床需要可以增加检查频率。在确认随后的周期之前，应进行肾和肝功能检查。经过仔细的临床评估，血液学指标低于第一个PRRT周期指示值的患者应减小剂量和/或延长下一个PRRT周期的间隔。在严重的情况下，可以考虑中断PRRT。28、中长期随访的时间间隔？随访项目？在最初的12个月中，应每8-12周进行一次血常规以及肾和肝功能检查，此后，每年两次。对治疗反应的评估应考虑包括临床，生化，形态学和PET/SPECT功能状态以及患者的健康状况。根据疾病的持续时间和肿瘤生物学的不同，这些检查每3-6个月重复一次，但是对于长期应答的患者，在长期随访中可能会延长至每12个月一次。功能成像是评估疾病进程的有价值的工具，并且已被证明能够预测病灶形态学治疗反应。在许多情况下，结合功能和形态学成像可能会更好地反映PRRT后肿瘤的真实行为。此类成像例如68Ga-DOTATATEPET/CT。2022年10月26日
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