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陆明主任医师 北京肿瘤医院 消化肿瘤内科 神经内分泌癌是恶性度比较高的肿瘤，包括大细胞癌、小细胞癌以及混有腺癌/鳞癌的混合类型，确诊时往往已经有远处转移，不适合手术，即使手术，相当一部分病人也将出现复发转移，这种情况下，药物治疗是最主要的治疗手段，但由于该类肿瘤发病率比较低，既往缺少大规模的临床试验，导致药物治疗方案大部分缺少高水平的证据支持，尽管有NCCN、ESMO以及国内的CSCO指南规范指导，目前临床治疗方案依然五花八门，缺少规范性，那么参考国际国内的神经内分泌癌临床诊治指南，将可用于临床治疗的药物治疗方案列举如下：一线治疗：EP（VP16100mg/m2d1-3，CDDP60-75mg/m2d1，q21d；）或mEP(vp16100mgd1-3，CDDP40-50mg/m2d1,q14d）用于体弱者；IP（IRI60mg/m2d1,8,15，CDDP60mg/m2d1,q28d；）或(IRI60mg/m2d1,8，CDDP60mg/m2d1,q21d；)二线治疗：FOLFIRI（IRI180mg/m2d1，5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1,q14d）或mFOLFIRI(IRI90mg/m2d1,8；5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1q14d)；SOX（替吉奥标准剂量bidd1-14；奥沙利铂130mg/m2d1,q21d）或mSOX（替吉奥标准剂量bidd1-7；奥沙利铂85mg/m2d1,q14d）FOLFOX（OXA85mg/m2d1，5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1,q14d）三线治疗：白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗（北肿研究方案）（白蛋白紫杉醇150mg/m2d1,贝伐珠单抗5mg/kgd1,q14d)双免疫方案（国外指南）：纳武利尤单抗240mgd1,q2w或360mgd1,q3w，伊匹木单抗1mg/kgd1,q6w；北肿在研临床项目：一线治疗：LBL-024+EP；二线治疗：特瑞普利单抗联合索凡替尼对照FOFLIRI二线及以上治疗：双免疫联合索凡替尼二线及以上：白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗三线及以上：新一代ADC/免疫、CART等上述方案为目前非肺来源神经内分泌癌推荐方案，根据患者身体情况、原发部位、病理类型可以适当调整，但不建议盲目组合，打乱治疗节奏，2023年美国数据库统计分析显示神经内分泌癌一线治疗80%选择EP方案，能够接受二线治疗的比例只有44%，有效率17%，三线治疗比例17%，有效率只有3%，所以建议能够规范治疗，争取更多线治疗机会才有可能最大程度延长生存时间。01月06日
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梁磊副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 大肠外科 近期连续遇到两例直肠神经内分泌肿瘤合并侧方淋巴结转移患者，现将病例分享如下： 病例1：女性，55岁，10月前外院体检，肛门指诊提示距离肛门3cm处可及结节10.5cm，质地偏硬。肠镜：距肛缘2cm可见一大小约1.5cm2.0cm粘膜隆起，表面光滑。行ESD术，术后病理：直肠ESD分化好的神经内分泌肿瘤，G2,核分裂象约2个/10,肿瘤大小约1.2x1.2x1cm,肿瘤位于粘膜肌层至深肌层间，神经束见肿瘤累及。局部基底部固有肌层切缘见肿瘤组织累及。免疫组化：CgA(80%+)，Ki-67(8%阳性)，SSTR2(100%+++)，SSTR5(-)，SYN(100%++)。2023.05.PET双扫：直肠NETESD术后，综合分析本院18F-FDG及68Ga-DOTATATEPET/MR图像：直肠术区局部肿瘤残留可能；左侧盆壁淋巴结转移，SSTR表达阳性，FDG代谢增高。2023.06.开始善龙30mg治疗至2023.09.，出现腹泻，2023.10盆腔MRI：直肠下段壁略增厚伴强化，请结合内镜，左侧盆壁淋巴结较2023.08稍增大。2023.11:直肠下段壁稍厚。左侧髂内淋巴结肿大。术前肠镜：直肠左前壁距离肛缘3cm见术后瘢痕。2023年12月在全麻下行腹腔镜下直肠低位前切除+左侧侧方淋巴结清扫术。术中探查见淋巴结位于髂内血管远端，大小约32cm，包膜完整。病例2：患者女，50岁，2023.9体检外院肠镜示直肠下段近肛缘见2.0大小肿物，质硬。MR示直肠下段占位；盆腔左侧肿大淋巴结可能。2023.10行直肠肿瘤经肛门切除术，术后病理：直肠上皮源性肿瘤，考虑神经内分泌肿瘤，肿瘤大小1.71.50.8cm，主要位于黏膜及黏膜下层，小灶累及浅肌层，标本侧切缘及基底切缘均未见肯定肿瘤累及。Ki-675%,SSTR2+++，SSTR5++，Syn+，AE1/AE3+。2023.11.13我院petCT：肠NET经肛切除术后，直肠系膜及左侧髂血管旁多发肿大淋巴结，最大者直径约4.2cm，部分内见钙化灶，放射性摄取均异常增高.1.直肠NET经肛切除术后，直肠系膜及左侧髂血管旁多发淋巴结转移，生长抑素受体高表达。2023年12月行腹腔镜下miles术+左侧侧方淋巴结清扫，术中见淋巴结大小约55cm，位于左侧髂内血管近端内侧，和髂内静脉关系紧密，有包膜，膨胀性生长。神经内分泌肿瘤（NEN）是一组起源于神经内分泌细胞及肽能神经元的异质性肿瘤，可发生于全身多个器官和组织，其中胃肠及胰腺是最常见的发病部位，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3。美国癌症研究SEER数据库发病率为3.56/10万，。在我国神经内分泌肿瘤好发部位分别是胰腺（35.1%）、直肠（29.6%）和胃（15.4%）。近年来，直肠NEN逐年增加，是所有胃肠道NET病例中最常见的部位。发生率是1.25-1.8/10万，占所有直肠肿瘤的1-2％，所有NEN的18％和胃肠道NEN的27％。2019年WHO消化系统肿瘤将NEN分为分化好的神经内分泌瘤（NET）、分化差的神经内分泌癌（NEC）。NEN依据增殖活性，进一步分级为G1、G2和G3。 神经内分泌肿瘤是一组异质性肿瘤群体。预后存在明显差异，NETG1/G2级患者预后明显优于NETG3患者。研究显示无转移、局部转移及远处转移的直肠NEN的10年生存率分别为80%、47%及3%。直肠NET大部分为分化好的NET，超过85%的直肠NET在诊断时为G1级且T分期为T1期，大多数无转移且预后好。肿瘤直径<1cm的直肠NET的淋巴转移率为1％-4％，而肿瘤直径>2cm的直肠NET的淋巴转移率明显升高。1-2cm的肿瘤有30％的淋巴结转移风险。直肠NET患者临床表现为出血或排便习惯等症状，但将近一半的患者无症状，在结肠镜检查中偶然发现并诊断。对于小肿瘤（<1cm），转移性疾病的风险非常低，2021中国胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治指南及2021年美国NCCN指南均推荐，小于1cm直肠NET可选择内镜下或者经肛门局部切除,然而研究证明在小于1cm的直肠NET病灶中，手术切除的病例中有3%的淋巴结转移。因此评估切除病灶之前应进行磁共振分期评估以排除淋巴结转移。对于1-2cm，无淋巴结转移或固有层浸润的直肠NET，也可进行内镜或经肛切除。而对于直径大于2cm的直肠NET，建议对进行根治性切除并淋巴结清扫。无法切除的晚期直肠NEN的治疗选择包括生长抑素类似物，靶向药物治疗，化疗（卡培他滨和替莫唑胺），PRRT，免疫疗法和转移的局部治疗。直肠NEC是侵袭性肿瘤，早期可通过手术进行切除，但这部分肿瘤通常在晚期被诊断出来并需要多学科综合治疗。 本文所列举患者均为直肠神经内分泌肿瘤合并侧方淋巴转移患者，该类患者临床非常少见，两例患者petCT无盆腔以外转移，肿瘤局限，故行根治性手术。值得注意的是，术中所见神经内分泌肿瘤淋巴结转移为膨胀性生长，肿瘤虽大但是均有包膜，和周围血管脏器界限较清，易于剥离，这个明显有别于直肠癌合并侧方淋巴结转移的侵润性生长的特性，所以该类患者可结合术前影像结果及术中情况行侧方清扫或淋巴结的剥离手术。2023年12月10日242
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陆明主任医师 北京肿瘤医院 消化肿瘤内科 神经内分泌癌属于少见肿瘤，目前已经列入国家罕见病目录，该类疾病治疗药物选择少，免疫治疗在该类疾病疗效始终不尽如人意，新一代免疫药物LBL-024经过改进，给了免疫治疗在该类疾病的疗效带来一线希望，经历前期的早期探索，该药物在神经内分泌癌取得一定疗效，本研究目的为探索免疫治疗联合标准EP化疗在神经内分泌癌的疗效和安全性。适应人群：1、各部位来源（肺外和肺内）的神经内分泌癌，包括小细胞癌、大细胞癌；2、既往未接受过药物治疗或辅助治疗结束半年以上复发；治疗方案：LBL-024+EP（依托泊苷联合顺铂）有无对照组：单臂研究，无对照组；咨询方式：好大夫平台咨询陆明大夫2023年12月08日1024
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蔡亮副主任医师 西南医科大学附属医院 核医学科 一提到放射性，大家都会想到辐射，都会不禁想问，这个检查辐射大不大，对于人有没有影响，检查尚且如此，放射性治疗岂不是让人更担心。谈到核医学，更多人想到是核辐射，核医学的检查与治疗真的让人如此担心？ 核医学科是利用放射性核素诊断和治疗疾病的学科，简单的说就是核医学科医生用不同的核素合成的各种药物，对于疾病进行可视性的诊断和治疗，为人们的健康保驾护航。医生正是利用了核医学药物独有的靶向性，根据精确计算的药物量，将放射性药物引入人体，精确到达病灶，利用射线的电离作用，对肿瘤组织进行内照射同时对周围正常器官伤害小的功能进行治疗，同时通过显像判断药物分布以至于疗效评估。所以核医学的诊疗手段是高端的，精确地，安全的。2023年09月18日253
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陈跃主任医师 西南医科大学附属医院 核医学科 将靶向分子成像与核素治疗相结合，先“精确诊断”，后“靶向治疗”。药物靶向不同靶点，最大限度地杀死肿瘤，同时最大限度地减少副作用，在治疗各种癌症方面具有巨大的潜力。已经成为神经内分泌肿瘤、前列腺癌、骨转移等的常规治疗方法。在全球呈指数级增长。西南医科大学附属医院开展国际领先的诊疗一体化(镥177-PSMA、镥177-DOTATATE、镥177-FAP2286、镥177-TBM)PRRT:肽受体放射性核素治疗(Peptidereceptorradionuclidetherapy,PRRT)是神经内分泌肿瘤(NETs)患者有效且耐受性良好的治疗选择，可延长无进展生存期(PFS)。RLT：177Lu-PSMA放射配体治疗(Radioligandtherapy,RLT)在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中显示出非常令人鼓舞的结果，不良事件可接受。可延长晚期PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者的影像学无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。2023年09月09日165
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 随着近期新冠疫情的快速扩散，越来越多的患者及家属开始询问与新冠相关的各种问题，在此就询问频率最高的几个热点问题给大家进行统一回答：1. 神经内分泌肿瘤患者能够接种新冠疫苗吗？对于新冠疫苗种类是否有要求？疫苗接种是目前预防新冠病毒感染及重症的主要有效手段。研究显示肿瘤患者接种新冠疫苗常见不良反应的类型和程度与非肿瘤人群相似。因此，神经内分泌肿瘤患者可以通过接种新冠疫苗来预防感染及重症。建议没有疫苗接种禁忌症（例如严重过敏体质、处于发热期间、患有未控制的癫痫或严重神经系统疾病者）的患者足量、足疗程、按照推荐剂量和剂次完成新冠疫苗接种。目前国内接种的疫苗种类包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗以及重组蛋白疫苗，由于恶性肿瘤患者大部分属于免疫功能受损人群，因此建议接种灭活疫苗或重组蛋白疫苗。2. 神经内分泌肿瘤患者该什么时候接种新冠疫苗？神经内分泌肿瘤治疗药物是否影响新冠疫苗接种？采用不同治疗手段的神经内分泌肿瘤患者接种新冠疫苗的时间有所区别。对于拟进行手术治疗的患者，建议手术1周前或术后恢复至少一个月后接种新冠疫苗。短程放疗的患者可待疗程结束后再行接种疫苗，考虑到新冠病毒感染的风险并结合患者的接种意愿，也可在放疗的任何阶段进行疫苗接种。药物治疗则视不同的药物进行相应的接种时间安排。采用生长抑素类似物（长效奥曲肽、兰瑞肽水凝胶）、靶向治疗（依维莫司、舒尼替尼、索凡替尼）以及免疫检查点抑制剂（各种PD-1/PD-L1抗体）治疗的患者任何时期均可接种新冠疫苗，需注意的是靶向药物依维莫司本身具有免疫抑制作用，应避免接种腺病毒载体疫苗。如果由于化疗后会出现不同程度的免疫功能受损，导致新冠疫苗接种后机体可能难以正常免疫应答而产生足够的保护性抗体，因此建议化疗患者在化疗前2周或化疗结束后1-2周进行疫苗接种。对于功能性神经内分泌肿瘤患者，抗激素分泌药物或者针对特定激素相关综合征治疗药物如生长抑素类似物、质子泵抑制剂、二氮嗪、美替拉酮及米托坦等，原则上不影响疫苗接种。3. 神经内分泌肿瘤患者药物治疗期间如果感染新冠病毒该怎麽办？ASCO和NCCN均已发布了合并新冠肿瘤患者的总体处理方法推荐，建议确诊新冠后暂停抗肿瘤治疗，从出现症状之日或首次核酸检测阳性之日起，至少延迟抗肿瘤治疗10天，在症状完全缓解，新冠病毒核酸检测连续两次（间隔24小时）检测阴性后可考虑重启抗肿瘤治疗。临床上需要根据病人的轻重缓急、新冠变异株的毒性、患者的身体状况权衡抗肿瘤治疗的利弊并确定治疗时机。目前流行的Omicron变异株毒性相对低，轻症或无症状的患者居多，对该类患者的抗肿瘤治疗可适当放宽。生长抑素类似物：在使用生长抑素类似物治疗期间，患者若感染新冠病毒，无需停药，可继续治疗。依维莫司：鉴于依维莫司免疫抑制及间质性肺炎的不良反应可能会加重新冠感染的症状，建议在新冠感染期间停止依维莫司治疗。由于肿瘤患者通常存在免疫功能受损，尽管新冠感染症状消失，患者仍需要较长时间完全清除病毒，且存在一定比例病毒检测复阳情况。因此，对于感染新冠的依维莫司治疗患者，即使两次核酸阴性以后，再次采用依维莫司治疗仍需慎重。抗血管生成靶向药物（舒尼替尼及索凡替尼）:在抗血管靶向药物治疗期间若感染新冠，无症状或轻症患者若可耐受，无需停药，可考虑减量治疗。但白细胞减少是该类药物的不良反应之一，治疗期间需密切监测患者的血常规，必要时需停止治疗。化疗：对感染新冠的恶性肿瘤患者，接受化疗可增加药物不良反应和死亡率。因此，原则上分化好生长缓慢的神经内分泌瘤可暂时延缓化疗，症状重或发展快的神经内分泌癌，可在充分知情的情况下，谨慎给予化疗。免疫治疗：免疫检查点抑制剂目前未被证明是新冠重症的危险因素。与化疗联合免疫治疗相比，单纯免疫治疗似乎并不会显著增加不良反应的风险。因此在具有明确适应症、有明确临床获益的情况下，不应终止或长时间推迟免疫治疗。4. 神经内分泌肿瘤患者围手术期如果感染新冠病毒该怎么办？神经内分泌肿瘤患者若术前感染新冠，根据患者的具体疾病情况，可采取随访观察或抗肿瘤药物桥接治疗。待相关症状完全缓解、新冠病毒核酸检测阴性（连续2次，间隔24h），再考虑手术治疗。对于拟行根治性手术切除的高级别神经内分泌瘤或神经内分泌癌患者，建议在核酸转阴后尽早手术治疗。2022年12月18日5494
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金佳斌副主任医师 上海瑞金医院 普外科 （姜毓，金佳斌，瑞金pNETMDT团队）患者青年男性，2022年5月20日当地医院CT提示胰头部肿大，局部可见团块低密度灶，大小约6551mm，病灶局部包绕、推移邻近腹腔干、脾动脉及肝总动脉，脾动脉局部稍毛糙变窄。穿刺病理报告提示胰腺神经内分泌肿瘤G2（ki6715%）。生长抑素受体显像提示胰腺头颈部团块，生长抑素受体表达不均匀增高。2022年6月至我院胰腺神经内分泌肿瘤专病门诊就诊，诊断无功能胰腺神经内分泌肿瘤（NF-pNET），分级G2（ki6715%），双显像提示NETPET评分P2可能，分期T4N0M0-III期。这是一例典型的局部进展期pNET（可参考我之前写的《局部进展期胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗——瑞金经验》，临床上并不少见，根治性手术切除是最重要的治疗手段。对于这类患者一般有两种处理方式：直接手术or转化治疗后再手术。孰优孰劣并无定论。本例患者如选择直接手术，技术上可行，但因为肿瘤侵犯范围较大，腹腔干、肝动脉、肝十二指肠韧带侵犯，肿瘤浸润胰腺范围也很大，很有可能需行全胰腺切除，手术创伤巨大，对患者生活质量及后续可能需要的治疗（如TAE等介入治疗）影响较大，因此经过MDT讨论后决定先行新辅助治疗后再手术。胰腺神经内分泌肿瘤新辅助治疗目前也有很多探索，比较常用的方案包括抗血管生成靶向药、化疗、PRRT等。综合本例患者的病理、影像等资料，MDT讨论后决定行卡培他滨+替莫唑胺（CapTem）的经典口服化疗方案。经过4个疗程的新辅助化疗，患者的肿瘤显著缩小，达到预期效果，MDT决定手术。2022年10月入院评估，CT提示胰腺肿瘤较前显著缩小（65cm缩小至3.53.5cm）。虽然肿瘤仍然侵犯腹腔干、肝动脉等大血管，但惊喜的是胰腺颈部似乎是正常的，原定的全胰切除方案修正为胰体尾联合脾脏切除+肝动脉及腹腔干外鞘剥离。为何一定要保留腹腔干？如果联合腹腔干切除，其实手术技术上更容易，风险也相对更可控。但切除腹腔干会对患者后续可能需要的治疗（如肝脏局部介入治疗）产生影响，因此在技术可行的前提下我们会尽最大努力保留腹腔干动脉。由于保留了胰头和消化道的连续性，患者术后的生活质量会好非常多！2022年10月20日患者成功进行了胰体尾联合脾脏切除+胆囊切除。术中通过鞘内解剖完整剥离了肝动脉及腹腔干外鞘，因肿瘤侵犯严重，通过部分腹腔干重建成功保留了腹腔干-肝总动脉，为了保护血管，术中我们重建了肝动脉及腹腔干外鞘。术后病理神经内分泌瘤（NET）:G2，肿瘤大小:4.0×3.5×3.0cm；SSTR2A（+），Ki67（约3%+），无淋巴结转移，腹腔干外鞘及肝总动脉外鞘见肿瘤累及（幸好做了剥离）。术后患者恢复顺利，无胰瘘等并发症，术后10天拔除引流管出院。因为本例患者属于局部晚期，可以看到我们的治疗策略和局部晚期的胰腺癌类似，但因为动脉外鞘有肿瘤累及，因此随访策略还是采取比较积极的方案，术后第一年每三个月随访一次。辅助治疗尽管目前仍有争议，我们还是推荐患者进行为期12个月的SSA辅助治疗方案。2022年11月05日2202
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