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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 导语：神经内分泌肿瘤的发病率在过去40年间持续升高，目前已达到6.98/10万。其病情具有高度异质性和复杂性，是临床诊疗中的难点。在六月初举办的GIGIS/CSNET学组年会上专门就消化系统神经内分泌肿瘤的诊疗进行了广泛而深入的探讨。消化界有幸采访到中山大学附属第一医院消化内科副主任、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长陈洁教授，接下来就大家广为关注的上述会议亮点以及如何优化治疗方案做到神经内分泌肿瘤患者获益最大化等一系列问题，请陈教授为大家解读。GIGIS/CSNET学组年会消化系统神经内分泌肿瘤相关亮点解读广州国际消化高峰论坛（GIGIS）期间，专门开设了为期2天的神经内分泌肿瘤专场，鉴于不少消化科医生对于神经内分泌肿瘤还是比较陌生，第一天特别针对性地安排了消化系统神经内分泌肿瘤诊治培训班。中山大学附属第一医院消化内科作为国内最好的神经内分泌肿瘤诊治中心之一，已经连续6年成功举办了神经内分泌肿瘤诊治培训班，为国内培养了大批神经内分泌肿瘤专业人才，今年是第六届。同时，作为国内著名的神经内分泌肿瘤诊治培训基地，我们的培训班从医院走向今年的高峰论坛会场，见证了神经内分泌肿瘤这类疾病的快速发展。此次培训班学员来自国内众多三甲大医院，包括了内科、外科、肿瘤科和消化科医生，学员们未来将大大促进当地神经内分泌肿瘤诊疗发展和技术水平的提升。高峰论坛第二天，在神经内分泌肿瘤专场召开了CSNET学组年会，学组年会上众多专家学者就各自领域内最新进展与动态为大家做了分享与讲解，同时针对遴选自国内顶级神经内分泌肿瘤诊疗中心的疑难病例进行了多学科病例讨论，2天的会议，使所有参会人员皆收获颇丰。此次会议期间我带给大家的讲题是"欧洲神经内分泌肿瘤年会精萃"，作为国内乃至亚洲唯一位进入国际最著名的神经内分泌肿瘤学术组织-欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会的消化科医生，也是ENETS顾问委员会53位专家里面唯一的亚洲面孔，有责任和义务每年把ENETS年会上的新进展及时地传递给国内同行。今年的ENETS年会于2017年3月在巴塞罗那召开，作为一名消化内科医生，我关注到神经内分泌肿瘤新药研发的相关进展。我国拥有自主知识产权的靶向药物索凡替尼临床Ib/II期研究结果提示其在胰腺和非胰腺分化较好的神经内分泌肿瘤取得良好效果，此成果在ENETS年会获得发言机会。此外在治疗策略上也有一些新进展，比如作为神经内分泌肿瘤治疗重要基础药物的生长抑素类似物采取增量治疗策略问题；可否使用打一打停一停的策略来使用靶向药物；对于一些神经内分泌肿瘤化疗患者，如何平衡患者获益与毒性；外科治疗上如何选择合适的病人，避免治疗过度或不足等一系列临床医生非常关注的问题都是此次ENETS年会神经内分泌肿瘤治疗上的焦点。如何优化治疗方案做到神经内分泌肿瘤患者获益最大化？神经内分泌肿瘤是一类非常复杂的肿瘤，主要发病部位在胃肠胰，理论上消化科医生接触到神经内分泌肿瘤的概率很高。但是，该类肿瘤治疗复杂之处在于其治疗方式多样性，即有药物治疗（药物里面还细分很多种类），也有手术治疗（手术又分内镜、外科、微创），当然还有介入及核素治疗，临床如何选择科学合理的治疗方案让患者获益最大化？这是对神经内分泌肿瘤诊治领域的医生很高的要求。要做到患者获益最大化，最核心的是要有一个强大的多学科合作诊疗团队（MDT），大家协同合作，从而做到患者获益最大化，这也体现了神经内分泌肿瘤诊疗过程中最重要的一点：需要多学科诊疗，重视MDT的作用。CSNET奋发有为正当时CSNET成立于2015年9月，隶属于中国抗癌协会胰腺癌专业委员会。中国抗癌协会作为与中华医学会并列的学术组织，成员主要以外科医生为主，而我作为一名消化内科医生，跨界担任CSNET学组组长，恰恰体现了神经内分泌肿瘤学科交叉的特点。学组成立以来，不断吸纳消化内外科、肿瘤内外科、病理科、内分泌科、影像科、介入科、核医学等相关专业对神经内分泌肿瘤感兴趣且有一定造诣的专家教授，逐渐打造成为在神经内分泌肿瘤领域有相当学术影响力的专业组织，有力地推动了神经内分泌肿瘤的临床规范诊治和有中国特色的研究，也让世界听到神经内分泌肿瘤诊治的中国之声。近2年以来，我们已经发表了多篇由CSNET学组内多家单位合作的临床研究，其中发表于美国《临床肿瘤学杂志》上的关于胰腺神经内分泌肿瘤分期改良的国际多中心研究，由包括复旦大学肿瘤医院、中山大学附属第一医院、中山大学附属肿瘤医院、北京大学肿瘤医院等在内的8家国内优秀的神经内分泌肿瘤诊疗中心贡献的病例联合了美国约翰·霍普金斯医院、Moffitt癌症中心病例和美国SEER数据库病例共约3600余例完成，是中国神经内分泌肿瘤研究领域迄今为止最为重量级的文章。针对神经内分泌肿瘤，国内不同的专业领域皆推出了中国版专家共识，病理学方面分别在2011和2013年度发布了病理诊治共识；中华医学会外科学分会胰腺外科学组也发表了胰腺神经内分泌肿瘤诊治指南，中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会也有相关的诊治共识。CSNET学组成立以后，我们基于胰腺NET外科治疗领域噬待解决的两个热点问题撰写了CSNET学组专家共识，并且直接发表于国际期刊上，再次让国际同行也能听到中国之声。2017年08月14日8760
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 苹果又要出新机了，医学界对“乔布斯癌”的诊疗也有新进展 原创 2017-05-10 任珊珊 健康有约 有约君说 苹果又要上市新款手机了。每当苹果公司有新动态时，“果粉”们和吃瓜群众们，就会联想起一个如雷贯耳的名字——乔布斯。 作为备受“果粉”敬仰的苹果公司创始人，乔布斯离世近六年，带走他的是一种罕见而又容易被误诊的肿瘤。 持续经常面部潮红、频繁腹泻腹痛、反复出现低血糖甚至哮喘……这些看似风马牛不相及的症状，都是该肿瘤的表现；从豆蔻少年到垂垂老者，从男性到女性，都有可能中招。它虽然多发生在胃肠胰等消化系统，却有着一个奇怪的名字“神经内分泌肿瘤”。 神经内分泌肿瘤被发现已经110年了，但对于国内患者及很多消化内科医生来说，神经内分泌肿瘤还是一个漏诊误诊率奇高的陌生疾病。 有约君最近从国内最大的神经内分泌肿瘤诊治中心之一、中山大学附属第一医院消化内科获悉，乔布斯之死，引发世人对这种“小众”肿瘤的高度关注。尤其是夺走乔布斯生命的胰腺神经内分泌肿瘤，在民间有了“乔布斯癌”的俗称。 近年来，医学界对神经内分泌肿瘤的诊断和治疗都有了新的进展。这个消息，或可告慰英灵已逝的“苹果之父”。 反复消化道出血 数次切胃竟因Ta “我们每年收到的病人来源五花八门。有因反复低血糖等症状去内分泌科治疗的，有因反复皮肤潮红、拉肚子到消化科治疗的。” 中山大学附属第一医院消化内科副主任陈洁主任医师指出，神经内分泌肿瘤的症状复杂多变，治疗不能靠专科医生单打独斗，而应走“多学科诊疗”之路。为了让患者获得更好诊治效果，该医院建立起神经分泌肿瘤多学科诊治模式，并开设专病门诊，每周三下午由陈洁教授出诊。 一位奄奄一息的汕头阿叔近日辗转找到了中山一院。5年来，他多次发生不明原因的消化道溃疡出血，做了几次胃局部切除手术，但一直找不到病因。“我们用68镓同位素标记的生长抑素作为示踪剂，给他做了PET-CT扫描，终于在十二指肠的隐蔽位置，找到了一个大小约0.5厘米的胃泌素瘤。”中山一院核医学科主任张祥松教授介绍，这一丁点大小的胃泌素瘤切除后，阿叔很快痊愈。 患者就诊 平均延误5-7年 神经内分泌肿瘤分布部位广泛，涉及临床专科特别多，尽管目前检查技术和影像学技术有了较快发展，但部分患者从发病到诊断时间仍平均延迟约5-7年。以乔布斯为例，他的病情也曾被误诊。幸好，随着新技术的运用，医学界对神经内分泌肿瘤的诊断有了“底气”。 “有的肿瘤很小，又无明显症状，常规影像难以发现其踪影。”陈洁表示，为了提高诊断率，应该进行血清学检测特殊肿瘤标记物，同时通过多种影像学检查如内镜、超声、CT、核磁（MRI）、和PET-CT等进行肿瘤定位检查。其中，镓68-生长抑素标记的PET-CT扫描是神经内分泌肿瘤的诊断神器之一。 有约君听说，用镓68同位素标记的生长抑素打到体内，标记好表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤，然后进行PET-CT全身扫描，不仅能很快找到肿瘤，还能查清肿瘤的全身分布情况，以及生长抑素受体的表达情况，为后续治疗提供重要参考。”她说，目前国内拥有这项检查手段的医院只有五家左右，中山一院是华南地区唯一的一家。 “80%左右的神经内分泌肿瘤表面会表达生长抑素受体，同位素标记的生长抑素与肿瘤表面受体结合后，进行PET-CT扫描，可以非常敏感地检测到肿瘤的分布，同时可以明确肿瘤生长抑素受体表达的情况。”张祥松介绍，还有一种PET-CT扫描是使用常规的18F同位素标记的葡萄糖作为示踪剂，“可以显示肿瘤的糖代谢是否活跃，糖代谢越活跃，一般而言意味着肿瘤生长越快，恶性度越高。” 这种肿瘤超过三分之二 出现在消化系统 陈洁指出，神经内分泌肿瘤可发生于全身许多器官和组织，以胃肠胰神经内分泌肿瘤最为常见，约占所有这类肿瘤的三分之二。 神经内分泌肿瘤分为不分泌激素的无功能性神经内分泌肿瘤和分泌激素的功能性神经内分泌肿瘤，症状可以称得上“千人千面”。 以功能性神经内分泌肿瘤为例，病人会因肿瘤分泌的激素不同，而引发相应的症状。例如，胰岛素瘤可分泌过量胰岛素，令患者反复发作低血糖；胃泌素瘤，因可分泌胃泌素，导致胃酸分泌过多，让病人频发消化道溃疡。类癌则可因分泌血管活性物质5-羟色胺，令患者反复发作头面部和躯干部皮肤潮红、腹痛腹泻，甚至诱发哮喘。也有很大一部分神经内分泌肿瘤完全没有临床症状，只是在体检做CT、B超和胃肠镜时被偶然发现。 在所有的神经内分泌肿瘤患者中，约有5%的人具有遗传背景，携带有致病的缺陷基因，而绝大多数病人与遗传无关。 “乔布斯癌”疗效好于胰腺癌 病人们常常认为生长速度慢的肿瘤不是恶性肿瘤。“神经内分泌肿瘤是否属于恶性、预后好坏，与肿瘤生长速度快慢及是否分泌激素无关。”陈洁说，生长速度不快的神经内分泌肿瘤一样可以到处转移。 评价这类肿瘤恶性程度的一个重要指标叫做Ki-67指数，这个指数反映了肿瘤生长增殖的速度。依据这个指数的不同范围，胃肠胰神经内分泌肿瘤分为三级。一级二级神经内分泌肿瘤的生存期绝大部分超过五年，而三级神经内分泌癌患者的平均生存时间只有十个月。 以“乔布斯癌”为例，由于生长位置相同，加上同为恶性肿瘤，胰腺神经内分泌肿瘤常被人们误当成“夺命恶魔”胰腺癌，其实二者是起源于不同细胞的完全不同的两种肿瘤。总的来说，胰腺神经内分泌肿瘤的治疗效果比胰腺癌好很多。但是，一旦它发生远处转移，病人的中位生存期也仅有三年左右。而乔布斯经过了八年的抗肿瘤历程，最终仍不幸过世。 陈洁强调，早期准确诊断、及时恰当的治疗对于神经内分泌肿瘤患者非常重要。神经内分泌肿瘤的治疗方法有多种，早期没有转移和仅有局部转移的患者可以通过手术彻底根治，实现临床治愈。 对于晚期不可手术根治性切除的神经内分泌肿瘤，还可选择放射介入治疗、核素治疗、化疗、生物治疗和分子靶向治疗等手段来改善病情，延长病人的生存时间。 小贴士： 出现下列症状要小心 陈洁提醒说，下列这些症状可能是神经内分泌肿瘤的信号，要当心： 1.皮肤潮红：突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒精、剧烈活动、精神压力或因进食巧克力、香蕉等诱发； 2.腹泻、腹痛：有些病人会有腹泻症状，或伴有腹痛； 3.低血糖症：清晨或运动后易发，有些病人会出现视物模糊、精神异常等表现。 4.反复发作、常规治疗效果不佳的胃十二指肠溃疡，患者多伴有腹泻。 医学指导/欧洲神经内分泌肿瘤学会唯一亚洲籍顾问委员会委员、中山大学附属第一医院消化内科副主任陈洁主任医师，中山大学附属第一医院核医学科主任张祥松教授 文/广州日报全媒体记者任珊珊 通讯员彭福祥 编辑/李津2017年05月10日7412
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 肿瘤部位：神经内分泌肿瘤起源于身体的神经内分泌细胞，人体内有数十种不同类型的神经内分泌细胞分布于全身各处，因此神经内分泌肿瘤理论上全身各部位都可能发生，但最常见的部位在消化系统的胃、肠、胰腺。功能性和非功能性肿瘤：功能性肿瘤是指能够分泌激素，并引起激素相关症状的神经内分泌肿瘤，临床症状取决于肿瘤分泌哪种激素，例如分泌胰岛素会导致低血糖，分泌胃泌素会导致消化道溃疡，分泌血管相关激素会导致腹泻、皮肤潮红等类癌综合征的表现。非功能性肿留则因为不分泌激素、或者分泌的激素缺乏活性而临床不表现激素相关症状。肿瘤的分化：这是一个病理学概念，分化通常包括高分化，中分化和低分化，通俗一点理解就是神经内分泌肿瘤细胞和它所起源的正常神经内分泌细胞之间的差异，分化越低，差异越大，肿瘤恶性度越高。肿瘤的分级：目前神经内分泌肿瘤从病理学上分为三级（G1，G2，G3）。分级通俗一点可以理解为肿瘤生长速度的快慢，分级越高，肿瘤生长越快，恶性度也越高。肿瘤的分型：在所有部位的神经内分泌肿瘤中，唯有胃神经内分泌肿瘤涉及到分型。目前胃神经内分泌肿瘤分为三型，也有学者主张分为四型。胃神经内分泌肿瘤的分型最重要的依据是患者是否存在高胃泌素血症，以及导致高胃泌素血症的原因是什麽，这是患者后续治疗的重要参考。具体可参看本人的另外一篇科普文章“千奇百怪的胃神经内分泌肿瘤”。肿瘤的分期：神经内分泌肿瘤分为四期。分期反映了肿瘤的侵犯和转移范围，分期越高，侵犯和转移的范围越广。临床上，所有上述的参数一起构成神经内分泌肿瘤的完整诊断，也是肿瘤治疗决策的重要参考信息。2016年10月10日9160
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 门诊经常遇到患者拿着因为急性阑尾炎做了阑尾切除术后的病理报告前来就诊，询问得了阑尾神经内分泌肿瘤是否需要更大范围的手术，甚至有患者已经因此经历了右半结肠切除术。那么，阑尾神经内分泌肿瘤究竟是什么病？什么情况下需要切除右半结肠呢？切除后要多久复查一次？1.阑尾神经内分泌肿瘤是什么？阑尾神经内分泌肿瘤，既往又称阑尾类癌，是阑尾最常见的肿瘤，约占阑尾所有肿瘤的30%-80%，多在阑尾炎手术后偶然发现，在每1000例阑尾切除术中，大概有3-5例患者被发现存在阑尾神经内分泌肿瘤。大部分情况下，这种肿瘤的恶性度相对较低，对于早期的患者，几乎所有的患者都能生存超过5年。2.什么情况下需要切除右半结肠？临床上有两种情况需要行右半结肠切除术。第一、对于肿瘤大小超过2厘米的患者，应行右半结肠切除术；第二、对于肿瘤直径在1-2厘米时，但手术切缘阳性或切缘情况不清楚、肿瘤侵犯阑尾系膜超过3毫米、肿瘤分级在2级以上或伴有淋巴血管侵犯的患者，也应行右半结肠切除术。但对于分化良好的，肿瘤小于2厘米的患者，简单的阑尾切除术就足够了，不需要扩大切除右半结肠。3．多久复查一次？对于肿瘤小于1厘米，病理分化良好的患者，在完整切除阑尾后可以不需要复查。对于肿瘤大小在1-2厘米之间，病理分化良好，没有危险因素（危险因素是指手术切缘阳性或切缘情况不清楚、肿瘤侵犯阑尾系膜超过3毫米、肿瘤分级在2级以上或伴有淋巴血管侵犯）的患者，在完整切除肿瘤后也可以不用复查。但对于肿瘤大于2厘米，有危险因素或有远处转移的患者，在术后6个月和12个月的时候应该复查一次，以后每年复查一次。本文系陈洁医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年08月11日24326
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 现状及未来编者按：对于国内患者及很多消化内科医生来讲，神经内分泌肿瘤还是一个陌生的名词，但是这个疾病在过去的三十年里发病率已经不知不觉上升了5倍。临床医生碰到这类病人的几率越来越高，因此认识以及掌握神经内分泌肿瘤的诊疗也将变得越来越重要。值此广州国际消化高峰论坛召开之际，消化界有幸采访到了神经内分泌肿瘤领域的著名专家陈洁教授，陈教授是欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）唯一来自亚洲的顾问委员会委员（Advisory Board member），中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组组长，胃肠胰神经内分泌肿瘤领域著名的专家。陈教授在胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊疗领域有着独到的见解及较深的造诣，以下是陈教授关于神经内分泌肿瘤在国内的现状和未来的专访，感谢阅读！专家简介：陈洁 教授主任医师，医学博士，中山大学附属第一医院消化内科副主任，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长，胃肠胰神经内分泌肿瘤领域著名的专家。1994年毕业于华西医科大学临床医学院； 2002年于中山大学附属第一医院消化内科获医学博士学位； 在读研究生期间曾两次赴香港中文大学威尔斯亲王医院内科及药物治疗系做访问学者；2002-2004年在德国马格德堡Otto-von-Guericke大学医学院胃肠，肝病及感染病系从事博士后研究，主要研究方向为消化道肿瘤的发病机制； 2011年赴英国牛津大学Churchil lhospital及伦敦大学Royal free hospital、King‘s College Hospital学习胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治。一、为何消化内科医生需要关注神经内分泌肿瘤？神经内分泌肿瘤1907年首次被德国病理学家Oberndorfer所报道。据欧美流行病学调查显示，最近三十年其发病率上升了5倍。神经内分泌肿瘤可以长在全身各处，病人是高度分散的群体，任何一个科室的医生理论上讲都有可能碰到神经内分泌肿瘤患者。但因为近三分之二的神经内分泌肿瘤发生在消化系统，消化内外科医生（包括综合医院及肿瘤专科医院）碰到这类肿瘤的机会相对而言较其他专科更高。国内医生大概自2010年才开始关注这类肿瘤， 但一直以肿瘤界和外科界对其关注度更高，而大部分消化内科医生对其关注度反而不够。反观欧洲学界，创立于2004年的欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）的九位创始人里，有四位都是消化内科医生。我本人也是自2010年开始在导师陈旻湖教授的启发下，进入当时在国内关注度非常低的这个领域。二、多学科诊治的必要性及国内神经内分泌肿瘤专业学会/学组的建立神经内分泌肿瘤临床表现极为复杂多变, 其诊断较复杂并且专业性强。神经内分泌肿瘤的确诊需要结合血清学、影像学、内镜、核医学以及病理学等结果。神经内分泌肿瘤的治疗手段包括手术（内镜手术或开放性手术）、介入治疗、核素治疗、化疗、生物治疗及分子靶向治疗等。与其它肿瘤相比，神经内分泌肿瘤的治疗更加需要多学科综合治疗。因此自2011年起，国内部分较早开展神经内分泌肿瘤综合诊治的医院（包括综合医院和肿瘤专科医院）开始陆续成立神经内分泌肿瘤多学科诊治团队 (MDT)。与此同时，与神经内分泌肿瘤相关的各专业学会/学组（包括病理、胰腺外科、肿瘤内科及消化内科）陆续推出了相关诊治指南及共识。随后，神经内分泌肿瘤专业学会/学组也陆续成立。目前国内已经成立了三个神经内分泌肿瘤专业学会/学组，包括中国临床肿瘤学会神经内分泌癌专家委员会（2012年6月成立）、中国医促会神经内分泌肿瘤分会（2015年10月成立）以及由我本人担任组长的中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）（2015年9月成立）。这些专业学会/学组的成立在不同程度上推动了国内医学界对神经内分泌肿瘤这一临床相对少见肿瘤的认识，提高了对这类肿瘤的诊治水平。三、关于中欧神经内分泌肿瘤联合论坛 （ENETS-CSNET joint symposium）在神经内分泌肿瘤领域，ENETS是最早成立，目前影响力也最大的国际学术组织。由九十年代初欧洲不同国家几位对这类肿瘤感兴趣的不同领域专家的定期聚会，到2004年正式创立ENETS，目前已经发展为会员超过1200人的专业学会。随着国内医学界对神经内分泌肿瘤的关注，中国医生参加每年ENETS年会的人数逐渐增多，向ENETS年会投出的研究摘要也逐年增多，今年则达到了创纪录的40篇，其中8篇多中心回顾性研究均来自CSNET学组成员单位间的合作。我本人2015年在时任ENETS主席的Martyn Caplin教授推荐下，成为了新一届ENETS顾问委员会49名委员里唯一的亚洲委员。中欧神经内分泌肿瘤联合论坛 （ENETS-CSNET joint symposium）也是在Caplin教授倡议下举办，并获得了本届广州国际消化高峰论坛（GIGIS）主席陈旻湖教授的大力支持，将ENETS-CSNET joint symposium作为GIGIS的一个独立分会场，为ENETS与CSNET专家的学术交流提供了极好的平台。此次ENETS-CSNET joint symposium ENETS前后三任主席Martyn Caplin教授、Philippe Ruszniewski 教授、Massimo Falconi 教授将悉数到会，并准备了精彩的报告，为中国同道带来神经内分泌肿瘤诊治内外科领域的最新进展；而CSNET的中国专家们也将在会议上通过共识报告、病例讨论、优秀MDT展示等形式传达神经内分泌肿瘤领域的中国之声。四、未来展望陈教授指出，中国医学界开始关注神经内分泌肿瘤不过短短数年时间，在一批志同道合的各个领域的专家推动下，已经取得了不小的进步， 在未来，随着国内神经内分泌肿瘤优秀中心/团队之间合作的进一步深入，以及国内外交流的不断拓展，中国医学界对于神经内分泌肿瘤的诊治与研究一定能更上一层楼。而我本人作为一名消化内科医生，也希望借由GIGIS这个汇集了上千名消化内科医生参会的高端学术平台，让消化界的同行们能够更多地了解及关注这类在他们未来工作里可能会越来越多地遇见的特殊肿瘤。消化界再次感谢陈洁教授接受我们的采访！2016年06月23日3370
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 医声医事|编者按：对于国内患者及很多消化内科医生来讲，神经内分泌肿瘤还是一个陌生的名词，但是这个疾病在过去的三十年里发病率已经不知不觉上升了5倍。临床医生碰到这类病人的几率越来越高，因此认识以及掌握神经内分泌肿瘤的诊疗也将变得越来越重要。值此广州国际消化高峰论坛召开之际，消化界有幸采访到了神经内分泌肿瘤领域的著名专家陈洁教授，陈教授是欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）唯一来自亚洲的顾问委员会委员（Advisory Board member），中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组组长，胃肠胰神经内分泌肿瘤领域著名的专家。陈教授在胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊疗领域有着独到的见解及较深的造诣，以下是陈教授关于神经内分泌肿瘤在国内的现状和未来的专访，感谢阅读！陈洁 教授主任医师，医学博士，中山大学附属第一医院消化内科副主任，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长，胃肠胰神经内分泌肿瘤领域著名的专家。1994年毕业于华西医科大学临床医学院； 2002年于中山大学附属第一医院消化内科获医学博士学位； 在读研究生期间曾两次赴香港中文大学威尔斯亲王医院内科及药物治疗系做访问学者；2002-2004年在德国马格德堡Otto-von-Guericke大学医学院胃肠，肝病及感染病系从事博士后研究，主要研究方向为消化道肿瘤的发病机制； 2011年赴英国牛津大学Churchil lhospital及伦敦大学Royal free hospital、King‘s College Hospital学习胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治。一、为何消化内科医生需要关注神经内分泌肿瘤？神经内分泌肿瘤1907年首次被德国病理学家Oberndorfer所报道。据欧美流行病学调查显示，最近三十年其发病率上升了5倍。神经内分泌肿瘤可以长在全身各处，病人是高度分散的群体，任何一个科室的医生理论上讲都有可能碰到神经内分泌肿瘤患者。但因为近三分之二的神经内分泌肿瘤发生在消化系统，消化内外科医生（包括综合医院及肿瘤专科医院）碰到这类肿瘤的机会相对而言较其他专科更高。国内医生大概自2010年才开始关注这类肿瘤， 但一直以肿瘤界和外科界对其关注度更高，而大部分消化内科医生对其关注度反而不够。反观欧洲学界，创立于2004年的欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）的九位创始人里，有四位都是消化内科医生。我本人也是自2010年开始在导师陈旻湖教授的启发下，进入当时在国内关注度非常低的这个领域。多学科诊治的必要性及国内神经内分泌肿瘤专业学会/学组的建立神经内分泌肿瘤临床表现极为复杂多变, 其诊断较复杂并且专业性强。神经内分泌肿瘤的确诊需要结合血清学、影像学、内镜、核医学以及病理学等结果。神经内分泌肿瘤的治疗手段包括手术（内镜手术或开放性手术）、介入治疗、核素治疗、化疗、生物治疗及分子靶向治疗等。与其它肿瘤相比，神经内分泌肿瘤的治疗更加需要多学科综合治疗。因此自2011年起，国内部分较早开展神经内分泌肿瘤综合诊治的医院（包括综合医院和肿瘤专科医院）开始陆续成立神经内分泌肿瘤多学科诊治团队 (MDT)。与此同时，与神经内分泌肿瘤相关的各专业学会/学组（包括病理、胰腺外科、肿瘤内科及消化内科）陆续推出了相关诊治指南及共识。随后，神经内分泌肿瘤专业学会/学组也陆续成立。目前国内已经成立了三个神经内分泌肿瘤专业学会/学组，包括中国临床肿瘤学会神经内分泌癌专家委员会（2012年6月成立）、中国医促会神经内分泌肿瘤分会（2015年10月成立）以及由我本人担任组长的中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）（2015年9月成立）。这些专业学会/学组的成立在不同程度上推动了国内医学界对神经内分泌肿瘤这一临床相对少见肿瘤的认识，提高了对这类肿瘤的诊治水平。三、关于中欧神经内分泌肿瘤联合论坛 （ENETS-CSNET joint symposium）在神经内分泌肿瘤领域，ENETS是最早成立，目前影响力也最大的国际学术组织。由九十年代初欧洲不同国家几位对这类肿瘤感兴趣的不同领域专家的定期聚会，到2004年正式创立ENETS，目前已经发展为会员超过1200人的专业学会。随着国内医学界对神经内分泌肿瘤的关注，中国医生参加每年ENETS年会的人数逐渐增多，向ENETS年会投出的研究摘要也逐年增多，今年则达到了创纪录的40篇，其中8篇多中心回顾性研究均来自CSNET学组成员单位间的合作。我本人2015年在时任ENETS主席的Martyn Caplin教授推荐下，成为了新一届ENETS顾问委员会49名委员里唯一的亚洲委员。中欧神经内分泌肿瘤联合论坛 （ENETS-CSNET joint symposium）也是在Caplin教授倡议下举办，并获得了本届广州国际消化高峰论坛（GIGIS）主席陈旻湖教授的大力支持，将ENETS-CSNET joint symposium作为GIGIS的一个独立分会场，为ENETS与CSNET专家的学术交流提供了极好的平台。此次ENETS-CSNET joint symposium ENETS前后三任主席Martyn Caplin教授、Philippe Ruszniewski 教授、Massimo Falconi 教授将悉数到会，并准备了精彩的报告，为中国同道带来神经内分泌肿瘤诊治内外科领域的最新进展；而CSNET的中国专家们也将在会议上通过共识报告、病例讨论、优秀MDT展示等形式传达神经内分泌肿瘤领域的中国之声。四、未来展望陈教授指出，中国医学界开始关注神经内分泌肿瘤不过短短数年时间，在一批志同道合的各个领域的专家推动下，已经取得了不小的进步， 在未来，随着国内神经内分泌肿瘤优秀中心/团队之间合作的进一步深入，以及国内外交流的不断拓展，中国医学界对于神经内分泌肿瘤的诊治与研究一定能更上一层楼。而我本人作为一名消化内科医生，也希望借由GIGIS这个汇集了上千名消化内科医生参会的高端学术平台，让消化界的同行们能够更多地了解及关注这类在他们未来工作里可能会越来越多地遇见的特殊肿瘤。消化界再次感谢陈洁教授接受我们的采访！2016年06月20日4921
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 中山大学附属第一医院消化内科临床上时常有患者拿着一份病理报告单来询问 “G3级的神经内分泌肿瘤都是癌吗？”对于这个问题，答案比较复杂。G3级的神经内分泌肿瘤并不全都是癌，其中有一类被称为“高增殖活性神经内分泌瘤”的肿瘤。什么是G3级神经内分泌肿瘤？在病理学上，神经内分泌肿瘤分为3级，分别为G1级、G2级和G3级，其恶性度排序为G3>G2>G1。有两个指标是神经内分泌肿瘤分级的主要依据，即Ki67指数和肿瘤细胞核分裂像，这两个指标代表肿瘤的增殖水平，简言之， Ki67指数和肿瘤细胞核分裂像越高，表示肿瘤长得越快。G3级神经内分泌肿瘤按照目前的国际标准是指Ki67指数>20%或者核分裂像每10个高倍视野>20的肿瘤。G3级神经内分泌肿瘤里面大部分是分化程度差、Ki67指数一般>60%、恶性度非常高的神经内分泌癌。但是，有很少一部分G3级神经内分泌肿瘤，病理上却表现为分化良好，Ki67指数小于60%，恶性程度相对于分化差的G3级神经内分泌癌明显要低，并且这些病人的治疗和预后与分化差的G3级神经内分泌癌有较明显的区别，这部分G3级神经内分泌肿瘤被病理上特别命名为“高增殖活性的神经内分泌瘤”。可见，并不是所有的G3级神经内分泌肿瘤都是癌。临床上高增殖活性的神经内分泌瘤多见于胰腺。高增殖活性神经内分泌瘤如何治疗？预后如何？高增殖活性的神经内分泌瘤Ki67指数或者核分裂像虽已经达到G3级，但是肿瘤分化较好，生物学行为偏向G2级神经内分泌瘤，对G3级神经内分泌癌最常用的化疗EP方案的治疗反应较差。在治疗方案的选择上，可以采取与G2级神经内分泌肿瘤类似的方案。与G3级神经内分泌癌相比，高增殖活性神经内分泌瘤的存活时间相对会更长。本文系陈洁医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年12月31日41322
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 出教授门诊，经常有患者拿着一份胃镜报告单，如临大敌地来看病，因为报告单上写着“胃神经内分泌肿瘤”的诊断。那麽，胃神经内分泌肿瘤该如何处理？可以说，在消化系统所有部位的神经内分泌肿瘤里面，胃神经内分泌肿瘤是最复杂，最难懂的一类。胃肠胰神经内分泌肿瘤是一类相对罕见，但发病率却在不断上升的肿瘤。其中，发生在胃的神经内分泌肿瘤有着与其他部位不同的特点，称得上是千奇百怪。胃肠胰神经内分泌肿瘤在病理上根据其分化和肿瘤细胞增殖程度的不同，可分为分化好的3级，即G1、G2和G3级神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC）；而分化好的胃神经内分泌肿瘤，除了分为G1、G2和G3级外，还要根据其背景疾病及发病机制的不同分为3型，即I型、II型和III型胃神经内分泌瘤。这3型胃神经内分泌肿瘤在发病机制、临床表现、诊断、治疗和预后方面又各具特点。复杂的分型正常胃粘膜里分布着三大类调节胃酸分泌的神经内分泌细胞，包括G细胞、ECL细胞和D细胞。其中G细胞可以分泌胃泌素，作用于ECL细胞，刺激ECL细胞分泌组胺，从而刺激胃酸分泌，同时持续升高的胃泌素也会刺激ECL细胞增生；D细胞则分泌生长抑素，抑制G细胞分泌胃泌素，从而抑制胃酸分泌。I型胃神经内分泌肿瘤是胃神经内分泌肿瘤中最常见的类型，约占70~80%，其发病机制为：各种原因（最常见的原因是自身免疫性）导致的慢性萎缩性胃炎基础上出现胃酸缺乏，反馈性引起胃窦部位的G细胞分泌过多的胃泌素，血中持续升高的胃泌素可促使分布于胃体或胃底的ECL细胞增生，进而瘤变，从而产生I型胃神经内分泌肿瘤。I型胃泌素瘤实质上是慢性萎缩性胃炎特别是自身免疫性萎缩性胃炎的继发性病变。（请参考我的文章：I型胃神经内分泌肿瘤如何发生的？临床特点是什么？）II型胃神经内分泌肿瘤较罕见，其发病也与血中胃泌素水平过高有关，但这种升高的胃泌素是来自于胃泌素瘤，胃泌素瘤是另一类神经内分泌肿瘤，好发于十二指肠和胰腺，这种肿瘤可以不受任何调控地分泌过多的胃泌素，这些异位产生的胃泌素一方面刺激胃酸过多分泌，造成胃壁肥厚，甚至多发溃疡，另一方面也能促使胃ECL细胞增生瘤变，这样基础上产生的胃神经内分泌肿瘤称为II型胃神经内分泌肿瘤，因此II型胃神经内分泌肿瘤实质上是在胃泌素瘤基础上继发的第二神经内分泌肿瘤。胃泌素瘤本身既可以是散发的，也可以是多发性内分泌腺瘤1型（简称MEN-1，一种由MEN-1基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病）的一个组成部分。临床上导致II型胃神经内分泌肿瘤的胃泌素瘤绝大多数是MEN-1相关的胃泌素瘤。（请参考我的另一篇科普文章：什么是胃泌素瘤？什么是卓-艾综合征？）III型胃神经内分泌肿瘤与I型和II型的发病机制不同，与高胃泌素血症或其它胃基础疾病无关。临床特点各有千秋I型胃神经内分泌肿瘤往往是胃镜检查偶然发现的，表现为息肉样病变或者粘膜下肿物，直径多小于1厘米，病理分级多为G1 NET，好发于胃体或胃底，常合并自身免疫性萎缩性胃炎（这种胃炎的确诊需要检测血清壁细胞抗体和内因子抗体两个自身抗体）以及自身免疫性甲状腺疾病，并存在胃酸缺乏和高胃泌素血症。II型胃神经内分泌肿瘤胃镜下表现为胃底胃体黏膜的肥厚，水肿，甚至溃疡，以及在此基础上胃底体的多发大量息肉样或者粘膜下病变，病理分级多为G1和G2 NET。这类患者胃酸和胃泌素水平均明显升高。如果临床发现II型胃神经内分泌肿瘤，一定要进一步去寻找导致高胃泌素水平的胃泌素瘤在哪里（十二指肠或者胰腺），以及做垂体、甲状旁腺和肾上腺相关激素和影像检查，了解是否存在MEN-1。III型胃神经内分泌肿瘤与前面两型不同，III型无高胃泌素血症，胃镜下肿瘤常为单发，全胃皆可分布，直径多大于1厘米，呈息肉样、黏膜下肿物或溃疡型病变，病理分级可以为G1、G2、G3 NET。治疗和预后的天差地别I型胃神经内分泌肿瘤根据肿瘤大小、数量以及侵犯深度不同，主要通过胃镜下切除。由于自身免疫性萎缩性胃炎的不可逆，这种肿瘤会反复发生，因此需要长期内镜下随访，发现新病灶即再次切除，我常常用“收割麦子”来比喻这个过程。预后方面，I型胃神经内分泌肿瘤生物学行为非常惰性，转移率在1-3%之间，预后较好。I型胃神经内分泌肿瘤临床上最容易被过度治疗，包括全胃切除或者使用生长抑素类似物等等，这些治疗对于绝大部分病人是不需要的。II型胃神经内分泌肿瘤治疗的关键在于寻找到罪魁祸首胃泌素瘤，并予以手术切除。对于胃神经内分泌瘤本身，可以根据病变范围选择内镜下或者外科手术切除。如果未能寻找到胃泌素瘤或者胃神经内分泌瘤本身已经发生转移，则需要使用质子泵抑制剂和生长抑素类似物控制胃酸过多症状及抑制肿瘤生长。合并MEN-1的患者，则需要兼顾处理垂体、甲状旁腺、肾上腺等其他部位的肿瘤。预后方面，II型胃神经内分泌肿瘤发生转移的概率较I型高，约在10-30%左右。III型胃神经内分泌肿瘤除极少部分小于1厘米/G1级，仅仅侵犯粘膜下层者可采用内镜下切除，其余应该采取积极手术治疗，包括原发肿瘤切除以及淋巴结清扫。预后方面，III型胃神经内分泌肿瘤侵袭性相对前两种高，多侵犯胃壁深肌层，淋巴结转移以及肝转移均常见，因此，预后较前两者差。胃神经内分泌癌分化差，恶性度非常高，发现时多为进展期，患者生存期较短。治疗以手术和化疗为主。下图是我为2020版胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识（广州）所做的胃神经内分泌肿瘤诊断流程图，供大家参考。本文系陈洁医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年12月31日47387
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 提起神经内分泌肿瘤，大部分人都会觉得很陌生。而对于苹果公司创始人乔布斯，这位发明了iphone并改变了世界的人，相信大家都耳熟能详。2011年，就在新一代iphone发布后的第二天，这位伟大的人物却黯然离世。对于夺走他生命的病魔，曾有不少人认为是胰腺癌，但其实却是一种少见的肿瘤----神经内分泌肿瘤。通过以下的专家对谈，相信大家能更深刻地了解这个疾病，及早发现疾病以及诊治疾病。好大夫在线：神经内分泌肿瘤这一疾病的命名很特别，请问这是什么样的一类疾病？陈洁教授：顾名思义，神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，这类细胞遍布全身各处，并且可以产生多种激素。因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见于胃、肠、胰腺等消化系统器官，约占2/3左右。这一疾病的发病率在过去30年内增加了5倍，因此逐渐获得大家的关注。好大夫在线：神经内分泌肿瘤的病因是什么？哪些人容易患病？陈洁教授: 对于神经内分泌肿瘤的确切病因，目前尚不清楚。这类肿瘤大部分是散发的，发病没有性别上的差异，病人年龄跨度很大，有七十多岁发病的老人，也有十多岁的少年。但有一小部分神经内分泌肿瘤与遗传因素有关，例如多发性内分泌腺瘤。好大夫在线：那神经内分泌肿瘤表现为什么症状？出现什么症状的时候提示患有这种疾病？陈洁教授：神经内分泌瘤可分为无功能性（约占80%）和功能性（约占20%）两大类。所谓功能性就是指肿瘤细胞能否分泌相应的激素，并引起激素相关的临床症状。例如分泌五羟色胺这种激素的肿瘤可以出现皮肤潮红、哮喘、腹泻等症状；分泌胰岛素的肿瘤可以导致低血糖症状；分泌胃泌素的肿瘤可以引起难治性消化道溃疡和腹泻；分泌胰高血糖素的肿瘤可以引起糖尿病等。由于人体内存在超过40种分泌不同激素的神经内分泌细胞，因此功能性神经内分泌肿瘤的症状相当复杂多样。无功能性神经内分泌肿瘤不分泌激素，临床上主要表现为肿瘤占位引起的各种症状，如吞咽困难、腹痛、腹胀、腹部肿块、黄疸或黑便等。也有相当一部分无功能性神经内分泌肿瘤是体检时偶然发现的。好大夫在线：神经内分泌肿瘤容易被误诊成什么疾病？陈洁教授：由于大多数神经内分泌肿瘤的临床表现缺乏特征性，仅仅通过症状难以获得早期诊断。因此，误诊病例并不少见。比如说，胰岛素瘤低血糖的症状发作时就常被误诊为神经系统疾病；而胃泌素瘤则可能被诊断为普通的消化性溃疡。不仅如此，由于大部分临床医生对本病的认识不足，未能选择对患者最佳的治疗方案，因而可能使患者错过疾病治疗的最佳时机。本文系好大夫在线www.haodf.com原创作品，未经授权不得转载。2015年09月09日10652
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