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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 提起神经内分泌肿瘤，大部分人都会觉得很陌生。而对于苹果公司创始人乔布斯，这位发明了iphone并改变了世界的人，相信大家都耳熟能详。2011年，就在新一代iphone发布后的第二天，这位伟大的人物却黯然离世。对于夺走他生命的病魔，曾有不少人认为是胰腺癌，但其实却是一种少见的肿瘤----神经内分泌肿瘤。通过以下的专家对谈，相信大家能更深刻地了解这个疾病，及早发现疾病以及诊治疾病。好大夫在线：神经内分泌肿瘤这一疾病的命名很特别，请问这是什么样的一类疾病？陈洁教授：顾名思义，神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，这类细胞遍布全身各处，并且可以产生多种激素。因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见于胃、肠、胰腺等消化系统器官，约占2/3左右。这一疾病的发病率在过去30年内增加了5倍，因此逐渐获得大家的关注。好大夫在线：神经内分泌肿瘤的病因是什么？哪些人容易患病？陈洁教授: 对于神经内分泌肿瘤的确切病因，目前尚不清楚。这类肿瘤大部分是散发的，发病没有性别上的差异，病人年龄跨度很大，有七十多岁发病的老人，也有十多岁的少年。但有一小部分神经内分泌肿瘤与遗传因素有关，例如多发性内分泌腺瘤。好大夫在线：那神经内分泌肿瘤表现为什么症状？出现什么症状的时候提示患有这种疾病？陈洁教授：神经内分泌瘤可分为无功能性（约占80%）和功能性（约占20%）两大类。所谓功能性就是指肿瘤细胞能否分泌相应的激素，并引起激素相关的临床症状。例如分泌五羟色胺这种激素的肿瘤可以出现皮肤潮红、哮喘、腹泻等症状；分泌胰岛素的肿瘤可以导致低血糖症状；分泌胃泌素的肿瘤可以引起难治性消化道溃疡和腹泻；分泌胰高血糖素的肿瘤可以引起糖尿病等。由于人体内存在超过40种分泌不同激素的神经内分泌细胞，因此功能性神经内分泌肿瘤的症状相当复杂多样。无功能性神经内分泌肿瘤不分泌激素，临床上主要表现为肿瘤占位引起的各种症状，如吞咽困难、腹痛、腹胀、腹部肿块、黄疸或黑便等。也有相当一部分无功能性神经内分泌肿瘤是体检时偶然发现的。好大夫在线：神经内分泌肿瘤容易被误诊成什么疾病？陈洁教授：由于大多数神经内分泌肿瘤的临床表现缺乏特征性，仅仅通过症状难以获得早期诊断。因此，误诊病例并不少见。比如说，胰岛素瘤低血糖的症状发作时就常被误诊为神经系统疾病；而胃泌素瘤则可能被诊断为普通的消化性溃疡。不仅如此，由于大部分临床医生对本病的认识不足，未能选择对患者最佳的治疗方案，因而可能使患者错过疾病治疗的最佳时机。本文系好大夫在线www.haodf.com原创作品，未经授权不得转载。2015年09月09日
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 来源:广州日报 作者:任珊珊超过三分之二的神经内分泌肿瘤发生在胃肠道，症状复杂多变，医生单打独斗难“搞掂”医学指导/中山大学附属第一医院副院长、消化内科首席专家陈旻湖教授，消化内科专科副主任陈洁主任医师持续经常面部潮红、频繁腹泻腹痛、反复出现低血糖甚至哮喘……这些看似风马牛不相及的症状，其实可能指向同一种病：它曾带走万众“果粉”敬仰的苹果公司创始人乔布斯，也在摧残着从豆蔻少年到垂垂老者的男女病患。它虽然多发生在胃肠胰等消化系统，却有着一个奇怪的名字“神经内分泌肿瘤”。近日，首届南方地区胰腺神经内分泌肿瘤专家研讨会（以下简称为“南方会”）在中山大学附属第一医院召开，南方神经内分泌肿瘤诊治中心同时挂牌。记者获悉，作为国内最大的神经内分泌肿瘤诊治中心之一，中山一院每年收到的病人来源五花八门。有因反复低血糖等症状去内分泌科治疗的，有因反复皮肤潮红、拉肚子到消化科治疗的。专家指出，该病症状复杂多变，治疗不能靠专科医生单打独斗，而应走“多学科诊疗”之路。文/广州日报 记者任珊珊发病：超过三分之二出现在消化系统“神经内分泌肿瘤是一组具有高度异质性的肿瘤，并不是我们平时所认识的某个单一肿瘤，而是一大类肿瘤的总称。”中山大学附属第一医院副院长、消化内科首席专家陈旻湖教授指出，神经内分泌肿瘤可发生于全身许多器官和组织，以胃肠胰神经内分泌肿瘤最为常见，约占所有这类肿瘤的三分之二。一提起该病的临床表现，“复杂多样”成了最贴切的形容。神经内分泌肿瘤可分为不分泌激素的无功能性神经内分泌肿瘤和分泌激素的功能性神经内分泌肿瘤，临床表现可谓“千人千面”。以功能性神经内分泌肿瘤为例，病人会因肿瘤分泌的激素不同，而引发相应的症状。例如，胰岛素瘤可分泌过量胰岛素，令患者反复发作低血糖；胃泌素瘤，因可分泌胃泌素，导致胃酸分泌过多，让病人频发消化道溃疡。类癌则可因分泌血管活性物质5-羟色胺，令患者反复发作头面部和躯干部皮肤潮红、腹痛腹泻，甚至诱发哮喘。也有很大一部分神经内分泌肿瘤完全没有临床症状，只是在体检做CT、B超和胃肠镜时被偶然发现。分析：生长速度慢不等于良性肿瘤许多疾病都有发病人群的偏好，例如有些病青睐男性，有些则偏好女性，有些在老人中高发，有些则相中了少年郎。然而，这些规律放到神经内分泌瘤身上，全都失了灵。“发病没有性别上的差异，病人年龄跨度很大，有七十多岁发病的老人，也有十多岁的少年。”中山一院消化内科专科副主任陈洁主任医师指出，在所有的神经内分泌肿瘤患者中，约有10%的人具有遗传背景，携带有致病的缺陷基因，而绝大多数病人与遗传无关。病人们常常认为生长速度慢的肿瘤不是恶性肿瘤。“神经内分泌肿瘤是否属于恶性、预后好坏，与肿瘤生长速度快慢及是否分泌激素无关。”陈洁说，生长速度不快的神经内分泌肿瘤一样可以到处转移。评价这类肿瘤恶性程度的一个重要指标叫做Ki-67指数，这个指数反映了肿瘤生长增殖的速度。依据这个指数的不同范围，胃肠胰神经内分泌肿瘤分为三级。一级二级神经内分泌肿瘤的生存期绝大部分超过五年，而三级神经内分泌癌患者的平均生存时间只有十个月。治疗：“乔布斯癌”疗效好过胰腺癌在所有神经内分泌肿瘤中，名气最大的当属胰腺神经内分泌肿瘤。该病因苹果公司创始人乔布斯之死而闻名，被俗称为“乔布斯癌”。由于生长位置相同，加上同为恶性肿瘤，胰腺神经内分泌肿瘤常被人们误当成“夺命恶魔”胰腺癌，其实二者是起源于不同细胞的完全不同的两种肿瘤。胰腺神经内分泌肿瘤起源于胰腺的神经内分泌细胞，在组织学上具备特异的神经内分泌标志物，部分肿瘤具有分泌相关激素的功能。总的来说，胰腺神经内分泌肿瘤的治疗效果比胰腺癌好很多。但是，一旦它发生远处转移，病人的中位生存期也仅有三年左右。乔布斯当年经过了八年的抗肿瘤历程，最终不幸过世。陈洁强调，早期准确诊断、及时恰当的治疗对于神经内分泌肿瘤患者非常重要。神经内分泌肿瘤的治疗方法有多种，早期没有转移和仅有局部转移的患者可以通过手术彻底根治，实现临床治愈。陈旻湖指出，对于晚期不可手术根治性切除的神经内分泌肿瘤，还可选择放射介入治疗、核素治疗、化疗、生物治疗和分子靶向治疗等手段来改善病情，延长病人的生存时间。提醒：误诊漏诊率高早期诊断率低“神经内分泌肿瘤患者最常见的三大问题是治疗不足、延误治疗和过度治疗。”陈旻湖指出，由于神经内分泌肿瘤的发生部位、临床表现、病理学特征、恶性程度及治疗的差异非常大，目前临床上对神经内分泌肿瘤的认识尚不充分，因此容易出现误诊和漏诊。以腹痛、腹泻为例，这恰好是很多消化道疾病共有的症状，因而极易被误诊为一般的消化道疾病。由于早期诊断的比例偏低，超过一半的神经内分泌肿瘤诊断时已经到了中晚期。“我们每年收到的病人来源五花八门。有因反复低血糖等症状去内分泌科治疗的，有因皮肤潮红、反复拉肚子到消化科治疗的。”陈洁指出，实际上，每个科单打独斗都搞不掂胃肠胰神经内分泌肿瘤。由于涉及多个组织器官，临床表现有显著的个体差异，其诊治需要根据患者个体情况，采取多学科诊疗（MDT）模式，来减少该类疾病的误诊、误治。对患者来说，首次“南方会”传递出一个好消息，本次“南方会”促成了来自华南、西南地区多家医院的相关专科医生交流经验，有助于加强多学科、多医院协作，推动临床对神经内分泌肿瘤的认识及规范化诊疗。“对于神经内分泌肿瘤这种临床少见的肿瘤，在大型医疗机构建立病人集中的多学科诊治中心是目前比较好的诊疗模式。”陈旻湖指出，以该院为例，神经内分泌肿瘤的多学科诊疗中心集合了专病门诊、影像诊断、胃肠外科、消化内科、肝胆胰外科、内分泌科、病理科、肿瘤介入科、核医学科等相关科室的专家，能够让患者享受到一站式规范优质的医疗服务，从而获得良好的诊治效果。小贴士：出现下列症状要小心陈旻湖提醒说，下列这些症状可能是神经内分泌肿瘤的信号，要当心：1.皮肤潮红：突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒精、剧烈活动、精神压力或因进食巧克力、香蕉等诱发；2.腹泻、腹痛：有些病人会有腹泻症状，或伴有腹痛；3.低血糖症：清晨或运动后易发，有些病人会出现视物模糊、精神异常等表现。4.反复发作、常规治疗效果不佳的胃十二指肠溃疡，患者多伴有腹泻。2015年07月06日3353
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谭煌英主任医师 中日医院 中西医结合肿瘤内科 这是我在临床工作中患者及家属问得最多的问题。要回答这个问题，先要说说肿瘤分级与肿瘤分期，这是两个完全不同的概念。神经内分泌肿瘤，代号NET，跟其他恶性肿瘤一样，是要靠病理确诊的。（胃肠胰腺NET）病理报告上会告诉我们临床医生，这个NET肿瘤的部位、大小等信息，它往往还会注明肿瘤的分级，比如G1，G2或G3。懂英文的患者朋友，G是代表Grade。G1、G2、G3是肿瘤的分级，反映NET肿瘤的生物学行为，恶性程度从低到高，依次为G1＜G2＜G3。因此NET G1说的是这个肿瘤恶性程度较低，生长较缓慢，与转移不转移是两码事。G1不是1期的意思。所有神经内分泌肿瘤都有恶性潜能。是否转移，要看分期。分期是临床医生根据肿瘤的大小，有没有转移到淋巴结，有没有转移到肝、肺、骨等远处，分为1期2期3期4期。各种具体肿瘤分期标准不太一样，大体来说，1期2期属于早期，3期4期属于中晚期，比如转移到肝，就属于4期。因此，肿瘤分期说的是肿瘤患者确诊时有没有扩散转移，是医生根据CT、核磁、B超等检查评估后确定分期，跟G1、G2、G3是两个概念。偶尔看到某些不太规范的病理报告，写的G1期、G2期，令人哭笑不得，这都是错误的。G1就是G1，G2就是G2，跟“期”没有关系。弄清了分级与分期的不同，现在回到问题：为什么我们NET G1也转移了？也就不难理解了吧。NETG1说的是肿瘤分级，表明肿瘤恶性程度较低，生长较缓慢，早期不转移，晚期同样转移。所有当NETG1患者有了转移并不奇怪，临床上胰腺NETG1肝转移、直肠NETG1肝转移患者并不少见。那么问题又来了。现在不少NET患者或家属，通过互联网，到处收集信息，只可惜他们毕竟不懂医学，有时道听途说，有时一知半解，引起不必要的焦虑或恐慌。NETG1可以有转移，并不代表所有患者都会转移，关键还看发现得早晚。现在直肠NETG1焦虑患者很多，希望以后多普及相关知识。一般来说，直肠NETG1，肿瘤小于1cm，通过规范的内镜下治疗就可以达到治愈，没有必要担心；但对于肿瘤直径≥1cm应该密切随访，这里强调须规范化的随访复查。所以一个NET肿瘤患者在治疗前，医生要全面评估，包括肿瘤的分级和分期，不光看病理分级，更重要的看临床分期，早期NET患者治愈率很高，而晚期患者生存期相对也比较长。总之，每个NET患者的情况都不是一样的，医生会根据患者的不同情况，制定合理的诊治方案。本文系谭煌英医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2015年06月07日21911
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谭煌英主任医师 中日医院 中西医结合肿瘤内科 在胃神经内分泌肿瘤的咨询中，不少患者和家属往往把G1、G2、G3与1型2型3型混为一谈。现在就来谈谈，这些基本概念，分级和分型的区别和联系。根据肿瘤分化程度、血清胃泌素的水平以及胃酸分泌等情况，将胃神经内分泌肿瘤患者归为4种类型,即1型2型3型和4型。分型不同，其临床特点不同，治疗策略及预后也不一样。而G1、G2、G3指的是肿瘤的分级，分级越高，恶性程度越大。胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的病理分级可以分为G1 （1级）、G2（2级）和G3（3级）。这些G1G2或G3（肿瘤的分级）是病理科医生，在显微镜下，通过观察病理切片（HE染色和免疫组化Ki-67指数）综合判定的，肿瘤的分级会出现在病理报告中。而1型、2型、3型，或4型，是胃神经内分泌肿瘤的临床分型，是临床医生根据胃镜表现，结合血清胃泌素、胃酸分泌多少、临床症状、病理分级等对患者进行分型的。1型患者预后最好，化验胃泌素升高，胃内pH监测提示胃酸缺乏，病理多为NET G1，少数NET G2；2型患者预后较好，血清胃泌素明显升高，胃酸多，患者多有烧心反酸、胃痛，需长期服用抑酸药，病理可为NET G1，或NET G2；3型患者预后与分期早晚有关，化验血清胃泌素正常，胃酸分泌正常，病理可为NET G1，NETG2，或NET G3。低分化的胃神经内分泌癌NEC G3属于4型，预后最差。因此，在胃神经内分泌肿瘤，分级和分型既有区别又有联系，G1 不等于1型，G2也不等于2型，G3不是3型。不要把病理分级与临床分型搞混淆了。本文系谭煌英医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载2015年05月20日27945
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 【定义】类癌综合征（carcinoid syndrome）[1]是由于功能性神经内分泌肿瘤所分泌的多种肽类和胺类激素如组织胺、激肽、5-羟色胺、前列腺素等进入体循环，引起的以发作性腹痛、腹泻、皮肤潮红、心脏瓣膜病、毛细血管扩张、喘息、糙皮病等临床表现的综合征，严重时可以出现威胁生命的类癌危象（carcinoid crisis）。类癌综合征多发生于前肠和中肠的神经内分泌肿瘤，尤其在肿瘤出现肝转移后，所分泌的激素不能被肝脏灭活而大量进入体循环从而导致各种激素相关症状。【发病机理与临床症状】神经内分泌肿瘤细胞可产生多种生物活性物质，导致类癌综合征的最主要的是5-羟色胺、缓激肽、组胺及前列腺素等[1,2]。5-羟色胺来源于食物中的色氨酸。在正常情况下，色氨酸有99%被机体利用，形成烟酸或烟酰胺,只有1%被利用生成5-羟色胺。在发生神经内分泌肿瘤后，食物中的色氨酸有60%在神经内分泌肿瘤细胞中转变为5-羟色胺，因此在神经内分泌肿瘤患者血液中5-羟色胺明显增加。由色氨酸形成5-羟色胺的过程如下：色氨酸在5-羟化酶的作用下，形成5-羟色氨酸，再经芳香酸脱羧酶的作用，生成5-羟色胺；5-羟色胺在单胺氧化酶的作用下，转变为5-羟吲哚乙醛，在醛脱氢酶作用下，转变为5-羟吲哚乙酸（5-HIAA），此为无生物活性物质，自尿中排出。正常人血液中5-羟色胺为 0.1～0.2μg/ml， 24小时尿中5-羟吲哚乙酸为10mg以下。在类癌综合征患者中，血内5-羟色胺可达 0.8μg/ml, 24小时尿中5-羟吲哚乙酸可高达100～3000mg。5-羟色胺的主要作用是使血管扩张，支气管平滑肌痉挛,胃肠道蠕动增加。因而5－羟色胺增多可致皮肤潮红、喘息、腹痛、腹泻。此外5-羟色胺可刺激纤维母细胞增殖,引起心脏（主要是右心）内膜纤维化[1,2]。缓激肽是引起类癌综合征的另一种比较主要的生物活性物质。在神经内分泌肿瘤组织中有大量的血管舒缓素，这是一种蛋白水解酶，作用于激肽原，生成赖氨酸缓激肽（胰激肽）,在胺肽酶的作用下,赖氨酸缓激肽又转变为缓激肽。缓激肽的作用是使小动脉舒张、血压下降、心率增快、毛细血管舒张、皮肤潮红。与5-羟色胺所致潮红皮肤一般较温暖不同，缓激肽引起皮肤潮红，皮肤温度不高，为冷型。此外缓激肽还可以使血管通透性增加,血浆外渗,皮肤水肿（特别容易发生在眼睑及口唇），亦可使支气管痉挛而发生喘息[1]。 胃肠道的功能性神经内分泌肿瘤若无肝脏转移，很少出现类癌综合征。因肝脏有大量的单胺氧化酶，当5-羟色胺经门脉进入肝脏时，即被转变为5-羟吲哚乙酸，而使其失去活性。若已有肝脏转移，一方面因为产生的5-羟色胺过多超过了肝脏的灭活能力，另一方面5-羟色胺可以直接经肝静脉而进入体循环，因此类癌综合征常常发生于肿瘤肝转移后[1]。前肠（主要是胃和支气管）神经内分泌肿瘤由于缺乏芳香酸脱羧酶，无法将5-羟色氨酸转化为5-羟色胺，因此这些肿瘤主要产生5-羟色氨酸、组胺和一些多肽激素，临床上出现非典型类癌综合征。组胺也可使皮肤潮红及喘息，同时可使胃酸增加而发生消化性溃疡。中肠神经内分泌肿瘤常常产生大量5-羟色胺导致典型的类癌综合征，在所有类癌综合征中，由中肠神经内分泌肿瘤所导致的占了75%-90%。后肠神经内分泌肿瘤由于缺乏将色氨酸转化为5-羟色胺的酶，因此即使发生肝转移也很少出现类癌综合征[1]。下表总结了类癌综合征的各种临床症状和介导这些症状的相应激素[1]：器官症状发生率介导激素皮肤潮红85%缓激肽毛细血管扩张25%紫绀18%糙皮病7%色氨酸过度消耗致烟酸缺乏胃肠道腹泻75%5-羟色胺、速激肽、组胺、前列腺素等痉挛性腹痛85%心血管系统右心损害40%5-羟色胺代谢产物左心损害10%呼吸系统支气管痉挛19%速激肽和缓激肽类癌综合征严重时可以出现威胁生命的类癌危象（carcinoid crisis）[1]。类癌危象也主要发生于前肠和中肠神经内分泌肿瘤，临床表现为低血压、心动过速、支气管痉挛、潮红及中枢神经系统功能障碍。类癌危象可自发发生，也可在麻醉后或者化疗、放化疗导致肿瘤溶解释放大量胺类激素进入系统循环后发生。类癌综合征患者60-80%会发生类癌性心脏病（carcinoid heart disease）[1,3]。类癌性心脏病主要病理表现为心瓣膜和心内膜纤维性增厚，多发生在右侧心腔,临床上出现以三尖瓣关闭不全及狭窄、肺动脉瓣关闭不全及狭窄等为主要临床表现的心脏疾病。但有约10%的类癌性心脏病也累及左心。【诊断】类癌综合征的诊断包括如下方面：1.临床上有发作性皮肤潮红、腹痛、腹泻等症状；2.生物标记物的检测。类癌综合征患者特异性升高的生物标记物包括血中的5-羟色胺及尿中5-HIAA[2]。在前肠神经内分泌肿瘤，因缺乏芳香酸脱羧酶因此血中5-羟色胺浓度常常不高。类癌综合征患者24小时尿中5-HIAA大于30mg。24小时尿5-HIAA排出量波动很大，而且受食物的影响，如吃马铃薯、香蕉、菠萝后，尿中5-HIAA排出量增加，因此需反复多次验尿（至少2个24小时），且要禁食上述食物24小时后所得结果才较为可靠。此外，目前用于诊断神经内分泌肿瘤的通用生物标记物铬粒素A（Chromogranin A，CgA）也可以用于类癌综合征的辅助诊断。铬粒素A存在于大部分神经内分泌肿瘤细胞的大分泌颗粒基质中，与肽类或胺类激素共同释放，它还是血管生成抑制因子、胰抑素等几种功能肽的前体，是目前公认最有价值的神经内分泌肿瘤（无论是功能性还是非功能性）的“通用”肿瘤标记物。血清或血浆CgA升高对神经内分泌肿瘤诊断的敏感性和特异性在70%-100%之间[4]。3.对于导致类癌综合征的神经内分泌肿瘤的定位诊断。各种影像学检查包括内镜、超声内镜、超声、CT、MRI、生长抑素受体显像（Somatostatin receptor scinigraphy, SRS）、PET-CT等均可用于肿瘤的定位诊断[5]。内镜主要用于食道和胃肠道神经内分泌肿瘤的检查。超声、CT、MRI可以发现直径大于25px的病灶，检查阳性率在60%-90%之间。值得指出的是，超声内镜对于胰腺、十二指肠和胃的神经内分泌肿瘤定位具有独特的优势，甚至可以检出直径小于25px的病灶，其诊断敏感性达80％-90%。SRS是敏感性和特异性均较高的神经内分泌肿瘤定位诊断技术。由于55%-95%的神经内分泌肿瘤细胞表面表达生长抑素受体（Somatostatin receptor，SSTR），特别是SSTR2和SSTR5，可以与生长抑素（Somatostatin,SST）类似物如奥曲肽（Octreotide）特异性结合，SRS就是将适当的放射性核素标记的SST类似物引入体内，与肿瘤表面的受体特异性结合使肿瘤显像，从而进行肿瘤灶和转移灶定位诊断的技术，此外，SRS还可用于预测肿瘤对生长抑素类药物或核素治疗的敏感性。SRS对神经内分泌肿瘤的诊断敏感性在60%-100%之间。PET-CT是一种功能性显像技术，能反映肿瘤的代谢状况。常用的示踪剂18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）仅对低分化高增殖的神经内分泌肿瘤敏感；利用特殊的示踪剂，如11C-5-羟色胺（11C-5-hydroxytryptophan, 11C-5HTP），可大幅提高PET-CT对神经内分泌肿瘤诊断的特异度和灵敏度，特别是对直径小于25px的肿瘤。4.类癌性心脏病的诊断[1,3]。在类癌综合征基础上诊断类癌性心脏病的两个关键检查是血清生物标记物N 末端脑钠肽（NT-pro-BNP）和经胸超声心动图。类癌性心脏病患者的NT-pro-BNP水平高于非类癌性心脏病者。其对类癌性心脏病诊断的阴性预测值很高，可用作类癌性心脏病的筛选检查。超声心动图可以对心脏的瓣膜损害有较清楚的评估，典型的超声所见是三尖瓣叶、肺动脉瓣叶及相应的瓣下结构增厚, 瓣叶漂移减少, 最后瓣叶回缩、固定、不结合,导致瓣膜保持在半开位置，功能上可联合出现瓣膜反流和狭窄。三尖瓣与肺动脉瓣联合受损加重血流动力学紊乱。右房和右室通常扩大。右室容量超负荷, 室间隔呈现矛盾性运动，右心室功能到病程很晚才出现受损。10% 的类癌性心脏病可累及左心瓣膜。综上，典型的临床症状、血清5-羟色胺及尿5-HIAA升高、血清铬粒素A升高可诊断类癌综合征，在此基础上血清NT-pro-BNP升高、超声心动图典型的右心瓣膜损害可以确诊类癌性心脏病，最后通过影像学检查定位导致类癌综合征的神经内分泌肿瘤。【治疗】对类癌综合征的治疗首先是尽可能通过手术切除导致类癌综合征的神经内分泌肿瘤本身，如果不能根治性切除，必要的减瘤手术或者具有减瘤效应的介入手术也有助于减轻类癌综合征的症状。对于无法手术治疗的患者，可通过肽受体介导的放射性核素治疗（Peptide Radio Receptor Therapy,PRRT）或者药物治疗控制症状[6]。类癌综合征的主要治疗药物包括生长抑素类似物和干扰素[7]。生长抑素类似物通过与神经内分泌肿瘤表面的生长抑素受体结合，抑制肿瘤细胞的激素分泌，可以较好控制类癌综合征的潮红、腹泻等症状，并有一定的抗肿瘤生长作用[7]。生长抑素类似物也用于类癌危象和类癌心脏病的治疗。使用生长抑素类似物治疗后可以观察到尿5-HIAA水平显著下降。目前可用于类癌综合征治疗的生长抑素类似物包括奥曲肽（octreotide,商品名Sandostatin）和兰瑞肽(lanreotide,商品名 Somatuline)，二者均对SSTR2和SSTR5有较强亲和力，对SSTR1和SSTR4无亲和力，对SSTR3亲和力较弱。奥曲肽的长效制剂称为Sandostatin-LAR，兰瑞肽有两种长效制剂，一种称为Somatuline-PR，另一种称为Somatuline Autogel。上述生长抑素类似物治疗类癌综合征的剂量与用法分别如下：奥曲肽300-1500μg/日，皮下注射；Sandostatin-LAR 20-60mg, 每2-4周肌注一次；Somatuline-PR 30 mg, 每2周肌注一次；Somatuline Autogel 90-120mg, 每4周肌注一次。对于使用长效生长抑素类似物治疗的患者，如果治疗期间出现症状突破或者症状控制不满意，可以加用奥曲肽进行“挽救”治疗[7]。干扰素可以与神经内分泌肿瘤表面的干扰素受体结合，通过一系列信号通路的激活，抑制激素的合成或者导致激素降解。干扰素对大约40%的类癌综合征患者有效，其对潮红症状的缓解优于腹泻。但干扰素不能用于类癌危象和类癌性心脏病的治疗。因此干扰素在临床主要用于类癌综合征的二线治疗[7]。最新研发的用于类癌综合征治疗的药物包括：新型生长抑素类似物帕瑞肽（Pasireotide），帕瑞肽对SSTR1、2、3和SSTR5均有较强的亲和力，II期临床试验结果表明帕瑞肽对复发或者标准剂量奥曲肽耐药的小肠类癌综合征患者可以有效控制其腹泻和潮红症状[7]。新型药物telotristat etiprate是一种口服5-羟色胺合成抑制剂，II期临床试验结果表明对于复发或者长效奥曲肽耐药的类癌综合征患者telotristat etiprate可以较好地改善其腹泻症状并使尿5-HIAA水平显著下降[8]。对于类癌性心脏病，生长抑素类似物治疗可以减轻其临床症状，但是不能逆转5-羟色胺所导致的心脏瓣膜损害，必要时需要通过外科行瓣膜置换术来改善患者的心脏功能，延长其生存期[3]。外科手术可因手术本身或术前麻醉导致类癌危象。围手术期给予奥曲肽减少5-羟色胺释放,是手术时预防类癌危象最有效的方法。至少在术前 2 h 开始静脉奥曲肽( 50 ～100μg/h) 输注,持续到术后 48 h。之后患者可能需要皮下注射奥曲肽,剂量取决于以前的需要量和类癌综合征的控制情况。此外避免或尽量少用促进类癌综合征介质释放的药物,如阿片类药物、神经肌肉松弛剂、多巴胺和肾上腺素类药物,以减少触发类癌危象的风险[3]。（本文是作者为2014年CSCO年会的特约撰稿，转载请注明出处）【参考文献】1.Caplin M, Yao JC. Handbook of Gastroenteropancreatic and Thoracic Neuroendocrine Tumours. Chapter 5, Page 79-81. Published August 2011, by BioScientifica.2.O’Toole D, Grossman A, Gross D et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Biochemical Markers. Neuroendocrinology 2009;90:194–202.3.Patel C, Mathur M, Escarcega RO, et al. Carcinoid heart disease: Current understanding and future directions. Am Heart J. 2014;167:789-795.4.Singh S and Law C. Chromogranin A: a sensitive biomarker for the detection and post-treatment monitoring of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol.2012; 6: 313–334.5.陈旻湖，陈洁。胃肠胰腺神经内分泌肿瘤诊治新进展。中华消化杂志，2011；31（8）：505-508。6.Pavel M, Kidd M, Modlin I. Systemic therapeutic options for carcinoid. Semin Oncol. 2013 Feb; 40(1):84-99.7.Caplin M, Yao JC. Handbook of Gastroenteropancreatic and Thoracic Neuroendocrine Tumours. Chapter 7, Page 118-121. Published August 2011, by BioScientifica.8.Kulke M, O’Dorisio T, Phan A, et al. Efficacy of Telotristat Etiprate in Refractory Carcinoid Syndrome: Preliminary Results of a Randomized, Placebo-controlled, Multicenter Study. Presented at the European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Meeting – Copenhagen, Denmark – March 7-9, 2012.2014年08月06日12166
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龙江主任医师 上海市第一人民医院（北部） 胰腺外科 苹果教主蒂夫·乔布斯的去世，将胰腺神经内分泌肿瘤（简称pNET）带入了公众视野，而曾有一度在网络盛传的讣闻中，乔布斯的死因被归咎于胰腺癌。而胰腺癌，素来“享有”着癌中之王的恶名。而乔布斯居然坚持了整整8年，这简直就是一个奇迹。随后，从美国媒体公布的调查结果显示，乔布斯所患的是神经内分泌肿瘤（pNET），并非胰腺癌。这两种疾病虽源自同一屋檐下，但发病机理却是截然不同的。概述胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的发病源头就是胰岛内分泌细胞。根据临床症状表现不同，pNET可分为功能性和非功能性。功能性的pNET包括：胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等。值得一提的是，尽管pNET的预后好于胰腺癌， 但目前研究揭示：各种类型的胰腺神经内分泌肿瘤均有恶性潜能，且一旦肿瘤发生转移其恶性程度明显增高。一般认为，pNET 生长缓慢。近年来的研究发现，pNET易发生远处转移，局限于胰腺的仅占14％。发生局部转移占22%，远处转移更高达64%。诊断血清CgA：pNET的特异性标志物，敏感性约为70%。常规显像：超声、CT、MRI，常规影像学对于<25px诊断成功率低于50%。< span="">生长抑素受体扫描（SRS，该项检查比较特殊，仅有少数医院具有相关设备）；根据绝大多数的肿瘤表达生长抑素受体（SR）特点，SRS一次扫描可扫描pNET及全身的转移灶，具有经济快速且全身成像特点。超声内镜：将常规内镜与超声结合，目前解剖学定位胰腺肿瘤最准确方法。病理诊断：包括细胞病理与组织病理，是确诊pNET的金标准。按组织学和增殖活性，需要对pNET进行分级，完整的病理信息对判断肿瘤预后及制定治疗方案起重要作用。治疗手术治疗是首选对于早中期未发生转移肿瘤，完整的切除肿瘤及区域淋巴结是最主要的手段，其主要术式包括胰十二指肠切除术、胰体尾切除术、肿瘤局部切除术、区域淋巴结清除术、胰腺中段切除术等。术后根据患者病理分期和G分级采用随访或进一步治疗。对于能根治性手术切除的患者5年生存率可以达到80%-100%。可切除pNET与不可切除者的预后有显著差异,即使是肿瘤摘除也有较好的疗效。手术的基本目的有二:根治肿瘤或控制其发展；消除肿瘤引起的内分泌紊乱症状。 因为pNET生长相对缓慢,往往呈扩张性生长,对神经和脉管侵犯较少,有利于切除,因此手术切除率较其它类型胰腺肿瘤明显提高。由于pNET的独特特征，大部分患者是在疾病进展甚至转移后才诊断出来，和传统的胰腺癌不同（发生转移后中位生存期3-6个月），pNET即使转移患者，尽可能的切除原发肿瘤及转移灶，可达到和未发生转移的病例相近的疗效。对于转移广泛,无法根治性切除的病例,如果能切除90%以上病灶,也应积极手术减轻肿瘤负荷。因为对于功能性神经内分泌肿瘤来说,内分泌紊乱症状和肿瘤细胞数量相平行,降低肿瘤负荷有助于生活质量的改善,有利于提高化疗效果。术后综合治疗所有的pNET都是具有恶性潜能的一类肿瘤，所以应长期随访。术后根据肿瘤分期(I-IV期)和分级（G1、G2、G3）采用不同治疗方式，对于肿瘤局限于胰腺，未发生淋巴结和远处的转移的G1患者，通常密切随访，建议患者在手术切除后3～6个月开始随访，每6～12个月1次，至少需随访7年。随访内容应包括病史、体格检查、多时相CT 或MRI 检查、SRS显像(生长抑素受体显像)。对于发生转移或肿瘤分级较高(G2、G3) 的患者，术后联合化学治疗、靶向治疗、长效生长抑素注射等多种方法的综合治疗是pNET的主要治疗手段。pNET总体上对外放疗不敏感,相关研究极少。特别应该提出，靶向药物舒尼替尼的问世，给患者带来新的希望，继FDA批准舒尼替尼用于治疗分化良好的晚期pNET之后，SFDA也批准舒尼替尼治疗不可切除的、转移性高分化进展期pNET这一适应证，研究结果显示，与安慰剂组相比，舒尼替尼（37.5mg/d）组患者中位PFS期显著延长（11.4个月对5.5个月，HR=0.418）。安全性方面，舒尼替尼的表现亦令人满意：在带来临床疗效的同时并不影响患者的生活质量。乔布斯因害怕手术，改而寻求草药、针灸、素食等疗法，结果耽误了病情9个月，白白丢了性命。因胰腺神经内分泌肿瘤没有胰腺癌“凶恶”，病人勿病急乱投医，像乔布斯那样延误救治。提高早期诊断率,积极争取根治性切除肿瘤,术后综合治疗是改善预后的关键。神经内分泌肿瘤的规范诊治，需要多学科的协作，对医生的临床经验，医院的检测设备均有较高的要求，希望大家到大型专科医院就诊，才能少走弯路。2014年08月03日16851
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王志刚主任医师 上海市第六人民医院 胃肠外科 胃肠神经内分泌肿瘤，触动你的神经王志刚上海交通大学附属第六人民医院普外科 主任医师 博士生导师 （专家门诊时间：周一上午、周三下午；特需门诊时间：周二下午）2011年10月5日，“苹果”公司创始人乔布斯因胰腺神经内分泌肿瘤而与世长辞；2012年2月20日，《媳妇的美好时代》中婆婆“曹心梅”的扮演者、第16届上海电视节“白玉兰奖”最佳女主角得主柏寒因神经内分泌肿瘤医治无效逝世。这种叫“神经内分泌肿瘤”的疾病似乎很少听说，它究竟是一种什么样的疾病？有哪些症状呢？需做哪些检查才能发现？如何治疗？日常生活中又该如何预防？本文将为你一一解答。神经内分泌肿瘤，以前称“类癌”，是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤，可发生于全身许多器官和组织，但好发于胃肠道及胰腺。胃肠道神经内分泌肿瘤的发病率较低，约为为1-4／10万人，占胃肠道恶性肿瘤的0．4％-1．8％。与我们大家所熟知的胃癌、肠癌相比，胃肠道神经内分泌肿瘤的确是少见疾病，但流行病学调查显示近30年来神经内分泌肿瘤的发病率提高了约5倍，这除了与临床诊断手段的进步有关，也提示实际发病率在增加。除了发病率有所提高外，对于它的良恶性界定也发生了变化。以前普遍认为神经内分泌肿瘤生长相对缓慢且绝大数为良性，但近来科学研究提示此类肿瘤具有恶性潜能，且常常并发转移，这也就为治疗带来了难度。神经内分泌肿瘤按有无症状可分为有功能型和无功能型。有功能型的典型症状为类癌综合征，即突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，轻度或中度的腹泻，可伴有腹痛等。无功能型则无上述症状。临床上有功能型的患者仅占15%—18%，绝大多数患者属于无功能型，并且即使是有功能型患者，其临床症状也缺乏特异性，所以导致患者就诊时往往已是晚期，甚至出现转移。由于胃肠道神经内分泌肿瘤缺乏特异性的临床表现，导致其诊断存在一定难度。一般是医生在排除了其他疾病后，考虑神经内分泌肿瘤可能的情况下，建议患者行CT、MRI等相关检查，但确诊还是要靠胃镜/肠镜取下组织的病理报告。近年来，随着市民防病意识的增强，胃肠镜的普及，胃肠发现小的“占位”越来越多，其中一部分就是所谓的神经内分泌肿瘤，发现了后往往比较纠结，一个小的结节是否要切除？切除后病理证实了后续有什么治疗吧？需要终生随访吗？对于明确诊断为胃肠道神经内分泌肿瘤的患者，临床上根据其病理分级而采取相应治疗措施。对于早中期未发生转移的患者，手术切除病灶就能取得很好的效果；对于晚期出现转移的患者，可切除原发灶及可切除的转移灶，同时予以全身治疗，即化疗、生长抑素、干扰素及生物靶向治疗。胃肠道神经内分泌肿瘤总体来说属于少见肿瘤，由于没有特异性的临床症状，加上很多医生对其缺乏足够的认识，从而导致延误诊断及治疗时有发生，这需要引起我们的警惕。如果出现了典型的类癌综合征，应及时就诊，行全面检查以明确诊断；同时，规律的健康体检是十分必要的，可以做到早发现、早诊断、早治疗。2014年06月10日6778
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 ★数据显示，神经内分泌瘤发病率和检出率近30年间增加了5倍★近八成神经内分泌肿瘤没有症状，还有约二成表现为各种“疑难杂症”医学指导/中山大学第一附属医院副院长、消化内科专家陈旻湖教授、陈洁副教授文/记者黎蘅反复发作的腹泻，甚至泻到休克，但按照常规肠道疾病治疗却完全不见效；莫名其妙的高血糖，按照糖尿病治疗，血糖却怎么也控制不好；奇怪的胃溃疡，用尽了所有治疗胃病的方法，依旧迁延难愈……临床上，这一系列疑难杂症的背后，或许都有着一个共同的原因——神经内分泌肿瘤。事实上，这个病名略带艰涩、极少人听说过的罕见病正变得越来越多见。日前，记者在中山大学第一附属医院消化内科了解到，过去的30年间，神经内分泌肿瘤的发病率和患病率均显著上升。这个病诊断困难，但发现得早，治疗得恰当，疗效相当理想。发展：近30年发病率上升5倍神经内分泌肿瘤是什么？这是实体肿瘤的一种，起源于人体神经内分泌细胞，所以得名。“神经内分泌细胞广泛分布于消化道、呼吸道黏膜以及各种内分泌腺。”陈洁介绍说，而从目前医学界发现的病例来看，消化系统是神经内分泌肿瘤最常见的发生部位。据中山大学第一附属医院副院长、消化内科专家陈旻湖介绍，早在30年前，神经内分泌肿瘤还是医学界里的罕见病。但随着内镜、各种影像技术和生物标记物检测的应用等诊断技术的应用，神经内分泌肿瘤的发病率和检出率均显著上升。美国监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库的数据显示，近30年，神经内分泌肿瘤发病率上升了5倍。根据中山大学第一附属医院的统计，2010年以前收治的神经内分泌肿瘤病例每年还不到10人，而近年来每年收治70~80例。提醒：病理检查出现“类癌”要留神一位昆明的60多岁老太太反复腹泻，一泻就是4000~5000毫升，甚至因为腹泻导致了休克。最初，当地医生认为是肠易激综合征，但照此诊断进行治疗却无效。最后，请来中山一院消化内科专家进行远程会诊，证实是神经内分泌肿瘤。神经内分泌肿瘤的诊断很困难，大量患者被误诊、漏诊，或者被冠上一个“类癌”的病名。陈洁说，经过近三年的培训，目前省内部分市级以上医院的病理科医生都能给出神经内分泌肿瘤的病理诊断。但这仅仅是初级阶段，还需要作出精准的分级，明确肿瘤的部位和分期。尽管难发现，但它却是一种治疗价值极高的肿瘤。1厘米以下，分级低的神经内分泌肿瘤直接在内镜下切除就可以根治。即使已经发生了转移的神经内分泌肿瘤，治疗效果和预后也都很不错。目前神经内分泌肿瘤有生长抑素、化疗和靶向药物等多种可选择的药物，不仅能减轻症状，还有抗肿瘤活性作用。陈洁称，对于普通老百姓来说，如果发现病理检查单上有“类癌”或“神经内分泌肿瘤”等字样，一定要到专科门诊进行进一步的检查和治疗。此外，如果身体出现一些莫名其妙的症状，按照常规的方法治疗一直不见效，也要警惕是否与神经内分泌肿瘤有关。出现以下症状警惕神经内分泌瘤：1.突然皮肤潮红、突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒精、剧烈活动、精神压力或因进食吃巧克力、香蕉等诱发；2.腹泻、腹痛：腹泻并不一定和皮肤潮红同时存在，或伴有腹痛；3.低血糖症，常见于清晨或运动后，其它还有视物模糊，精神异常等表现。4.反复发作，常规治疗效果不好的胃十二指肠溃疡。常常伴有腹泻。表现：近八成患者完全没有症状“要发现神经内分泌肿瘤不容易，主要是因为大部分病例没有症状。在我们接诊的患者中，八成以上是在体检时偶然发现，例如做胃镜或肠镜的时候发现有小息肉或小肿物。经过病理检查，最后才确诊是神经内分泌肿瘤。”陈洁说。此外，大约还有20%的神经内分泌肿瘤患者会因为出现各种各样莫名其妙的病症而被发现。陈洁说，这是因为神经内分泌肿瘤又分为“无功能”和“有功能”两种类型，前面提到那些没有症状的病例就是属于“无功能”的，沉默地隐藏在人体内。而“有功能”的神经内分泌肿瘤会因其分泌的激素不同而引起不同的症状。“例如有些长在肠道的神经内分泌肿瘤，由于分泌大量的血管活性肽，会引起不同寻常的腹泻；又或者有些长在胰腺或十二指肠的神经内分泌肿瘤，由于分泌大量胃泌素，可以引起反复发作的胃溃疡；还有些长在胰腺的，因为分泌大量胰高血糖或者胰岛素，会引起莫名其妙的高血糖或低血糖。”值得注意的是，这些与神经内分泌肿瘤有关的病症，用常规的治疗方法往往无效。“很多这样的病人到处辗转就医，最后才发现原来是神经内分泌肿瘤在作怪。”2014年04月03日2294
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 第11届欧洲神经内分泌肿瘤年会报道中山大学附属第一医院消化科陈洁2014年3月5-7日，第11届欧洲神经内分泌肿瘤年会在西班牙巴塞罗那召开，作为神经内分泌肿瘤诊治领域的最高水平的学术会议，由欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）主办的这次会议吸引了超过1500名与会者参加，参会者包括了肿瘤内科、消化内科、外科、内分泌科、病理科、影像医学科、核医学科、护理学等多学科的专家学者，其中中国学者20余名，均为近年来国内医学界活跃于神经内分泌肿瘤临床诊治的专家。本届大会收到摘要240余篇，内容涵盖了基础研究、流行病学、生物标志物、病理、内外科介入及核素治疗、病例报道等各个方面，数量为历年之最，其中来自中国的摘要共8篇。为期三天的会议里，来自各国的相关领域的学者们通过大会报告、专题会议、病例讨论、壁报展示等多种方式分享了神经内分泌肿瘤诊治领域过去一年的最新进展。笔者在此将会议的部分精彩内容报道如下。病理诊断2010年WHO发布了消化系统神经内分泌肿瘤的病理命名及分类分级标准，这一标准与过去的标准相比更加简洁和规范，但由于神经内分泌肿瘤在体内分布及生物学行为的高度异质性，导致此标准在临床应用过程中也逐渐遇到一些问题，特别是针对神经内分泌肿瘤病理分级最重要的Ki67指数的阈值问题，在大会第一天上午主会场的第一场报告中来自法国的病理学家Scoazec做了较为深入的探讨：首先肯定Ki67指数仍然是确定神经内分泌肿瘤分级最可靠的一个指标，无论是采取目测、人工计数或者是仪器自动计数，Ki67指数的可重复性和一致性均较好。目前需要进一步研究的是在不同部位的神经内分泌肿瘤分级中，Ki67指数的阈值是否应该有所不同；在G3级神经内分泌癌中，是否可以根据Ki67指数的不同水平分出一类分化好Ki67指数在20%~50%的所谓G3 NET；是否可以将肿瘤的发生部位、分化形态与Ki67指数相结合制定出一套新的神经内分泌肿瘤的分级分类系统。这些问题都将是下一次神经内分泌肿瘤病理诊断标准更新时需要考虑的内容。影像诊断与核素治疗今年的大会主会场报告中有4个涉及神经内分泌肿瘤影像诊断和核素治疗的部分，较去年为多。来自英国的Yu首先介绍了不同影像诊断技术包括超声、CT、MRI、PET-CT、核素显像用于神经内分泌肿瘤肝转移诊断的价值和优劣；来自意大利的Bodei介绍了核素显像技术在神经内分泌肿瘤诊断中的最新进展：例如新型的68Ga-DOTANOC-PET/MRI; 使用生长抑素受体拮抗剂取代传统生长抑素用于生长抑素受体扫描显像；寻找新的受体例如GLP-1R用于核素扫描显像；甚至根据不同受体扫描显像的结果为患者选择个体化的治疗方案，称为治疗诊断技术。在影像诊断领域的另一大焦点问题是如何利用恰当的影像诊断技术评估目前用于神经内分泌肿瘤治疗的一些新型靶向药物的疗效。今年的ENETS终身成就奖颁发给了来自荷兰的核医学家Krenning教授，以表彰他在神经内分泌肿瘤PRRT治疗领域的杰出贡献，颁奖仪式后Krenning教授做了题为“PRRT的现状和未来”的主题发言。内镜诊断和治疗今年ENETS年会的一个亮点是专门设置了一个神经内分泌肿瘤内镜下诊断和治疗的分会场。在这个分会场里，来自法国、以色列和意大利的三位消化内镜专家分享了常规内镜和超声内镜对胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断以及用于肿瘤TNM分期的价值，超声内镜引导下的活检、肿瘤消融治疗；以及内镜下对于胃肠神经内分泌肿瘤的EMR和ESD治疗。外科治疗今年大会关于外科治疗的内容主要集中于转移性神经内分泌肿瘤的外科处理。来自英国的Mills分享了他们的一项回顾性研究，探讨胰腺神经内分泌肿瘤肝转移仅切除原发灶、或者同时/异时对肝转移灶行减瘤手术对患者生存的影响，结果认为仅切除原发灶可使患者有生存获益。来自瑞典的Akerstrom分享了他们中心对于小肠神经内分泌肿瘤肠系膜转移的外科手术治疗经验，认为切除小肠原发病灶和肠系膜转移病灶可以延长患者生存。来自法国的Kianmanesh则介绍了胰十二指肠和小肠神经内分泌肿瘤腹膜转移的分期，外科减瘤治疗和腹腔热灌注化疗对这类肿瘤的治疗价值。在病例辩论部分，针对原发于回肠合并不同类型肝转移的两个病例，原发灶切除后是否进行积极的肝转移灶减瘤手术，正反双方进行了激烈而精彩的辩论。内科治疗今年内科治疗部分的最大亮点是CLARINET临床试验结果的解读。CLARINET临床试验结果首次发布是在2013年的ESMO年会。这是继2009年发表的PROMID试验之后在欧洲进行的第二个大型多中心III期随机安慰剂对照临床试验，旨在证实生长抑素类似物兰瑞肽（Lanreotide）对无功能胃肠胰神经内分泌肿瘤的抗肿瘤增殖作用。本试验共入组了204例无功能胃肠胰神经内分泌肿瘤病人，肿瘤均为高或中分化（Ki67小于10%），转移性或局部进展不能手术，既往六个月内未接受过其他任何治疗，随机分为两组，一组接受兰瑞肽120mg/28天，一组给予安慰剂。结果证明同安慰剂比较兰瑞肽显著延长了患者的无进展生存期（PFS），使患者肿瘤进展或死亡的风险降低了53%。亚组分析更进一步提示无论肿瘤是G1还是G2级，无论肝转移瘤负荷大于还是小于25%均有PFS获益。同纳入85例主要为G1级中肠神经内分泌肿瘤的PROMID试验相比较，CLARINET试验纳入病例数更多，原发肿瘤部位更广泛，肿瘤分级更高，肝转移肿瘤负荷更高，入组前所有患者都经过了3到6个月的对肿瘤生长状态的观察期，以及所有患者均要求为生长抑素受体显像阳性。CLARINET试验进一步证实了生长抑素类似物对神经内分泌肿瘤的抗增殖作用。内科治疗部分的另一亮点是对难治性类癌综合征及类癌性心脏病治疗的讨论，并介绍了新型口服血清素合成抑制剂Telotristat epiprate治疗类癌心脏病治疗的两个II期临床试验。基础与转化医学研究今年基础与转化医学研究集中在如下几个方向：一个方向是继续探索与神经内分泌肿瘤发病相关的新的分子机制，例如缺氧诱导的表观遗传学改变对胰腺神经内分泌肿瘤发生的影响；另一个重要方向则是在新的分子生物学技术基础上（例如新一代测序技术、核糖体生物学等等）寻找新的治疗和诊断靶点。来自美国的Modlin教授分享了他所作的一个令人印象深刻的研究：通过检测神经内分泌肿瘤患者血液中的数千个基因转录片段，然后逐级筛选出51个转录片段，再利用数学模型对这些基因片段进行集成分析后建立了一个用于神经内分泌肿瘤患者诊断、预后乃至疗效分析的称为”The MAAA PCR gene transcript blood test” 的技术，将此技术与传统的嗜铬素A（CgA）检测比较,无论在对神经内分泌肿瘤的诊断、预后评估乃至疗效分析方面都显著优于CgA。这是一个非常优秀的转化医学研究。第三个方向则是在现有靶向治疗药物方面的进一步探索，包括一些研究者所做的将现有靶向药物与一些新的潜在的靶向药物联用后观察对神经内分泌肿瘤细胞生长的影响；包括探索神经内分泌肿瘤细胞对现有靶向药物耐药的分子机制；以及寻找预测现有靶向药物疗效的分子标志物以达到对患者进行基于分子标志物的个体化治疗目的。其他此次年会中还有多个精彩的病例报道和讨论，并评选出了2014年度优秀ENETS中心。这些优秀的ENETS中心引领了整个欧洲神经内分泌肿瘤领域的不断发展和进步，他们的经验非常值得我们国内同行借鉴。2014年04月01日3162
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 中山大学附属第一医院 陈洁陈旻湖 崔毅 王锦辉 薛玲 李子平【病例简介】患者男，76岁，因“反复上腹痛10余年，加重伴腹泻、呕吐3年”于2012年12月就诊于中山大学附属第一医院消化内科。患者10余年前无明显诱因出现上腹隐痛，以空腹及夜间明显，进食后可缓解，无呕吐、腹泻、呕血、黑便，无反酸、嗳气，行胃镜检查提示“十二指肠球部溃疡”，予“雷贝拉唑10-20mg Qd”治疗后腹痛缓解，停药后症状反复，遂长期服用雷贝拉唑维持治疗。3年前患者开始反复出现发作性腹泻、呕吐、腹痛，多在漏服雷贝拉唑一天后出现，呈发作性水样便，10余次/天，伴呕吐胃内容物，无呕血、呕吐咖啡样物，腹痛程度较前加重，再次规律服用雷贝拉唑后可缓解。3月前就诊于当地医院，复查胃镜提示“十二指肠球部溃疡”，查血清胃泌素111.54pg/ml(34.5-91.8)，上腹CT未见异常，当地医院疑诊“胃泌素瘤”。1月前于中山大学孙逸仙纪念医院查甲状腺彩超见甲状腺弥漫性病变，甲状腺两侧叶内实性结节。为进一步诊治至我院。患者发病以来一般情况可，体重无明显改变。既往40余年前有十二指肠溃疡出血史；有“甲亢”病史3年，规律服用他巴唑10mg Qd，甲状腺功能基本控制正常。入院查体无特殊。入院后血常规、生化常规正常，其中血钙2.14mmol/L (2.10-2.60)，游离甲功组合TSH 0.065 mIU/L(0.350-4.940)，FT3 7.770 pmol/L(2.630-5.700)，FT4 14.760 pmol/L(9.010-19.050)。血清嗜铬粒蛋白A（CgA）1074ng/ml（<95ng/ml），胃泌素251.56μg/L（<100μg/L）。胃镜提示：1、十二指肠球部溃疡（疤痕期），HP(+)；2、十二指肠球降交界处隆起性病变（图1）。进一步超声胃镜检查提示：十二指肠球降交界处粘膜下层低回声病灶，大小约0.5×0.6cm，回声不均匀，血供较丰富（图2）。结合内镜提示再度会诊外院CT于相应部位见一小病灶，增强见强化（图3）。患者经“雷贝拉唑10mg bid，丽珠得乐220mg bid，阿莫西林1g bid，克拉霉素0.5g bid”根除HP治疗2周后，于2013-1-8在本院内镜中心行经内镜十二指肠球降交界粘膜下肿物剜除术。术中见肿瘤源自固有肌层，大小约0.6×0.6cm，圆形，包膜完整，深达将近浆膜层，术中予保留浆膜层全层切除粘膜下肿瘤（图4）。术后病理：（十二指肠）黏膜下层见瘤细胞呈巢状及腺样增生，细胞体积较小，形态一致。免疫组化：瘤细胞CK（+），CgA（弱+），Syn（+），CD56（+），NSE（+），M-CEA（小灶弱+），Ki-67＜1%，Gastrin（+）；结合临床表现、HE形态及免疫组化结果，病变符合胃泌素瘤，G1（图5）。术后患者停用雷贝拉唑，腹痛、腹泻、呕吐等症状完全缓解。术后2周检测血清CgA 52ng/ml，胃泌素128.91μg/L，均较术前明显降低。图1 电子胃镜：十二指肠球降交界粘膜下肿物图2 超声胃镜：十二指肠球降交界处粘膜下层病变图3 当地医院上腹CT：十二指肠球降交界处小隆起图4 内镜下十二指肠球降交界粘膜下肿物剜除过程图5 病理：瘤细胞呈巢状及腺样增生，细胞体积较小，形态一致，较符合神经内分泌肿瘤。【胃泌素瘤简介】胃泌素瘤(gastrinoma)是一种少见的功能性神经内分泌肿瘤，年发病率仅（0.5-2）/100万，好发于十二指肠、胰腺。肿瘤过量分泌胃泌素（Gastrin）所致的高胃酸引起一系列酸相关症状，临床上以难治、多发、反复发作的消化性溃疡为特征。因其最早由卓林格（Zollinger）和艾利森（Ellison）于1955 年报导，故胃泌素瘤相关症状群又称卓-艾综合征（Zollinger–Ellison Syndrome，ZES）。胃泌素瘤可发生于任何年龄，平均在48-55岁，男性稍多于女性。大约75%的患者为散发，25%的患者有家族及遗传病史，部分合并多发性内分泌腺瘤I型（MEN-1）。典型的临床表现为上消化道多发性溃疡，溃疡以部位不典型（十二指肠降段、横段或空肠近端）及难治性为特点，溃疡治疗后容易复发，并易合并出血、穿孔及梗阻。除腹痛的典型症状外，常有分泌性水泻，其特点为抑酸药物治疗可缓解，停药立即复发。此外多数患者合并有反酸、烧心等反流性食管炎症状。80%-90%的胃泌素瘤发生在由十二指肠、胰头和肝十二指韧带组成的“胃泌素瘤三角”(gastrinoma triangle)内。在散发病例中，发生于十二指肠的胃泌素瘤占50%-88%，而在MEN-1中十二指肠胃泌素瘤占高达70%-100%，以球部多见。MEN-1是一种常染色体显性遗传病，有ZE综合征的患者中约20%-30%为MEN-1，其十二指肠病变常为多发，故对有ZE综合征表现，尤其是病变位于十二指肠的患者，需要先除外MEN-1综合征。发生于胰腺的胃泌素瘤约占25%，其余少见部位有胃、肝、胆管、卵巢等。胃泌素瘤多瘤体小、生长缓慢，但其仍具恶性潜能，可出现淋巴结及远处转移，出现肝转移时预后不佳。对于胃泌素瘤的诊断，首先根据患者典型的临床表现，并伴高胃酸分泌、高胃泌素血症的特点可初步判断。常用检测方法有：停用PPI 1周后测定空腹血清胃泌素水平（fasting serum gastrin，FSG）、血清嗜铬素A（Chromogranin A，CgA），胃液分析。对血钙正常、无幽门梗阻、肾功能正常，FSG升高＞10倍且胃内pH＜2者可诊断ZE综合征；当FSG升高程度不足以确诊时，需行胰泌素激发试验（禁食整夜，测定空腹时、推注胰泌素2，5，10，15，30min后的血清胃泌素水平），胃泌素升高超过基线水平100 ng/L（健康人群胃泌素升高不超过基线水平的50%）者可诊断ZE综合征，此法可与胃酸缺乏所致的高胃泌素血症相鉴别。对于胃泌素瘤的定位诊断可采用多排螺旋CT或MRI、内镜和超声内镜、奥曲肽显像等寻找病灶，最终依靠病理确诊。治疗方面，质子泵抑制剂（PPI）用于控制卓-艾综合征，手术切除病灶是主要治疗手段。对于十二指肠单发胃泌素瘤，可行局部切除+区域淋巴结清扫术，对于内镜下可切除的局部小病变（＜1cm），亦可采用内镜下切除治疗。术后血清CgA、CT或MRI是可靠的随访手段。在本病例中，患者有反复发作的消化性溃疡及腹泻，PPI治疗有效，停药后症状反复，血清CgA及胃泌素明显升高，内镜及影像学提示十二指肠球降交界处粘膜下病变，高度怀疑为胃泌素瘤。该患者血钙正常，颈部彩超未见甲状旁腺异常，影像学检查未提示胰腺、肾上腺等部位肿瘤可能，可除外MEN-1，考虑为散发的胃泌素瘤。经内镜下完整剥离肿瘤后，病2013年04月18日5730
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