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王玮副主任医师 中山大学肿瘤防治中心 胃外科 亲爱的患者：您好！中山大学附属肿瘤医院胃外科正在开展一项临床研究“评价索凡替尼联合CAPTEM（卡培他滨+替莫唑胺）方案治疗局部进展期不可切除/转移性神经内分泌瘤的疗效和安全性的单臂、II期临床研究”。本研究由胃外科王玮教授牵头，且已获得中山大学附属肿瘤医院伦理委员会的批准，计划招募50例局部进展期不可切除/转移性神经内分泌瘤患者。研究药物索凡替尼是和记黄埔医药（上海）有限公司研发的一种具有抗血管生成和免疫调节双重机制的小分子激酶抑制剂。获批适应症为无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的胰腺和非胰腺来源的神经内分泌瘤。如果您符合以下所有条件，将有可能入选本研究：患者入组须满足以下所有条件：1.对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书；2.年龄18-80岁；3.经组织病理确诊的分化良好的(G2或G3级)晚期胃肠胰NET患者以及肺和胸腺来源的典型类癌和非典型类癌患者，并应符合以下要求：分化良好，核分裂象数≥2高倍视野［HPF］和/或Ki-67分化指数≥3%，若同一肿瘤组织的核分裂象和Ki-67指标对应不同的级别，依从较高的级别；4.既往接受≤3种系统抗肿瘤药物治疗(SystemicAnti-tumorTherapy)，可以是长效生长抑素类似物、干扰素、PRRT(肽受体放射性核素治疗)、舒尼替尼、mTOR抑制剂或化疗；不能接受或拒绝接受上述治疗的晚期初治患者也可以入组；5.患者有可测量病灶(根据RECIST1.1标准)；6.ECOG体力状况0或1分；7.预期生存超过24周；8.有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期间和末次研究用药90天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕药物，宫内节育器等。所有女性患者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术(如子宫切除、双侧附件切除或放射性卵巢照射等)。注：以上为主要标准，最终入组标准由研究医生判断。研究医生将会对您进行详细检查，并解释药物治疗的过程、风险和获益。如果您符合本研究的所有要求并自愿参加，您将获得：1. 索凡替尼的全部赠药；2. 治疗过程中及结束治疗后进行安全性访视、生存随访以及肿瘤进展随访。如果您满足以上条件并自愿参加或者想进一步了解研究详情，请详询研究医生，为您介绍研究的目的、内容、程序、风险、收益等具体内容，以及不适宜参加研究的情况。联系人：钟咏铃联系电话：13723584073版本号：3.0版本日期：2022年1月7日2022年05月25日2276
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陆明主任医师 北京肿瘤医院 消化肿瘤内科 2022年第19届欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)年会于2022年3月10日至11日在西班牙巴塞罗那举行，以线上和线下的方式召开。高级别神经内分泌肿瘤方面内容是本次会议的一个热点话题。关注点一：基因测序可以指导高级别神经内分泌癌进一步分型，利用基因分型和特定的基因变异，可以进行个体化精准治疗基于基因测序，可以用KRAS/TP53/RB1和CTNNB1/CDKN2A/TP53变异为标志，将胰腺NEC分为两个亚群“Ductal-type”和“Acinar-Type”；结直肠NEC中,RB1突变率几乎为零，而BRAF突变率则多于同部位腺癌，因此消化系统神经内分泌癌的治疗也应根据不同部位、显著突变基因进行相应靶向治疗。肺大细胞癌（LCNEC）通过分子分型，可以分成“SCLC样”和“NSCLC样”，并可以预测化疗效果，为EPNEC提供了研究思路。研究分析NEC（n=152）和NET(n=29)患者基因图谱，发现NEC中TP53突变率达到64%，其次为APC，KRAS和BRAF突变。22%的NEC患者有对应药物治疗的靶向基因变异，包括BRAF、NTRK、RET突变以及MSI-H/TMB-H，在其他肿瘤中的经验可以指导NEC进行个体化精准治疗。关注点二：EP方案仍然是一线的推荐方案，IP与其疗效相当，但不良反应谱不同；免疫治疗目前数据不足，现有数据效果欠佳2022ASCO-GI报道III期研究结果显示EPvsIP在非肺来源晚期NEC一线治疗疗效，OS、PFS、ORR均无明显差异，尤其是在胃食管和结直肠亚组中，印证了之前多项研究的观点，EP和IP在一线治疗中疗效相近可互相取代，为肺外NEC一线治疗增加了循证医学证据。二线和三线治疗目前无标准方案，可以考虑按原发部位相关的非NEC方案治疗。免疫（阿特珠单抗）联合依托泊苷/铂类一线III期随机对照试验目前在进行中，将回答免疫治疗在一线联合和维持治疗的作用。双免疫联合试验，包括DUNE（Durvalumab+Tremelimumab）和NIPI-NEC试验（纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs纳武利尤单抗），后者185例NEC病例（含92例GEPNEC），ORR为12%vs7%，疗效均不甚理想，但其中有少部分病人获得了长期生存，这部分病人分子特征如何？针对这种情况，提出所有的免疫治疗相关研究都需要报告MSI和TMB情况。关注点三：目前临床研究开展情况和未来NEC相关研究的方向目前几项化疗的临床试验有一线FOLFIRINOX挑战EP方案的FOLFIRINEC研究、CAPTEM与EP方案在非小细胞NEC中的比较，二线治疗中脂质体伊立替康+5-FU（+多西他赛）的研究。靶向治疗主要创新点在HDAC抑制剂（Chidamide）的两项2期试验：Chidamide联合EP一线治疗和Chidamide联合Sintilimab（PD-1抑制剂）二线及以上治疗。另几项重磅研究则聚焦于免疫疗法：EP±阿替丽珠单抗在肺外小细胞癌、FOLFSIM+特瑞普利单抗治疗转移性NEC的研究也在进行；卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗在NEC二线中的尝试也已经展开，值得期待。未来NEC临床研究的方向，化疗对预后的改善已到达瓶颈，纯粹的化疗相关临床研究无法继续推动预后的进一步改善；试验设计应避免再将NET-G3和NEC、不同细胞类型、不同部位混在一起纳入同一研究；探索基于分子分型指导的靶向药物临床研究；收集生物标本以探究生物标志物在其中的预测作用。尚待解决的问题还包括：神经内分泌分化的生物学发展进程；是否根据原发灶或分子特点指导治疗，此外需要注意的是越来越多的精准医学治疗登上NEC后线治疗的舞台；免疫治疗，以及免疫联合治疗扮演的角色。2022年03月18日3554
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高鹤丽副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 对于神经内分泌肿瘤的诊治主张以多学科协作（MDT）的方式提倡综合诊疗，随着MDT思想在临床诊疗的渗透,NET的诊治也从病人逐级到各个科室诊断治疗的传统模式,转变为以病人为中心的各个科室相互配合共同决策的诊治模式，NET的治疗模式需要配合MDT的模式进行调整和改进,即“组合拳”多模式治疗，包括系统药物与手术的序贯模式，系统治疗药物的联合模式，系统加局部治疗的嵌套模式。达到一加一大于二的效果，产生比单一方法治疗更好的疗效。具体治疗组合模式的选择取决于希望达到何种的治疗目标。这里我们首先介绍一下核素治疗（PRRT）联合生长抑素类似物（SSA），及PRRT联合CapTEM化疗。PRRT治疗神经内分泌肿瘤的中位PFS时间是29个月，是目前所有单药治疗效果最好的方法之一。PRRT的治疗是间断性的，一般每2-3个月一次，那么在PRRT治疗的间歇期，联合其它药物，是否能够提高有效率和PFS时间。核素治疗（PRRT）联合生长抑素类似物（SSA）有多个研究表明，在晚期/转移性神经内分泌肿瘤患者中，应用PRRT联合SSA的疾病控制率可达95%，PFS时间在联合治疗组为48个月（单独PRRT组为27个月），总生存时间在联合治疗组为91个月（单独PRRT组为47个月），PRRT联合SSA能够显著提高晚期神经内分泌肿瘤的生存时间，同时没有增加药物不良反应。核素治疗（PRRT）联合CapTEM化疗PRRT联合CapTEM化疗（卡培它滨＋替莫唑胺）也有不错的效果，回顾性研究显示，在晚期/转移性神经内分泌肿瘤患者中，应用PRRT联合CapTEM化疗的缓解率可达80%，PFS时间延长到48个月，明显长于单用PRRT和单用化疗的PFS时间，同时，PRRT联合CapTEM化疗没有产生更多的不良反应。2020年02月02日2548
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曹文兰主任医师 中国中医科学院西苑医院 肿瘤科 神经内分泌瘤可起源于体内很多部位，最常见于消化道或肺部，可为良性或恶性肿瘤。按照起源，神经内分泌瘤通常分为胰腺神经内分泌瘤和非胰腺神经内分泌瘤。此病除了误诊率高，其临床治疗也十分有限。9月20日在CSCO会议上，多位专家共同探讨索凡替尼对于神经内分泌肿瘤患者治疗的启示意义。索凡替尼（亦称为HMPL-012）是一种新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）来抑制血管生成，索凡替尼也可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过抑制CSF-1R可调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。I期剂量递增临床研究中，在可评估的G1/G2 NENs中，ORR达44.4%，DCR达100%，中位PFS约14.9个月。索凡替尼对不同来源的晚期NENs患者均表现出较好的疗效。常见毒副作用有高血压、蛋白尿、肝功能异常、腹泻等，发生率和严重程度与同类VEGFR靶向药物相似。在晚期G1/G2 NET的Ib/II期临床研究中，索凡替尼印证了相似的疗效趋势和良好的安全性:索凡替尼治疗EP-NENs疗效较好；抗血管生成药物(舒尼替尼/法米替尼)治疗失败的患者中显示出抗肿瘤活性；在ITT患者中，EP-NENs组的中位PFS达13.4个月；在晚期NENs患者中耐受性较好，不良反应易处理，且皮肤反应不常见。意义非凡：1.索凡替尼是的全球首个在晚期非胰腺神经内分泌瘤人群中获得确证性治疗效果的VEGFR抑制剂2.也是全球首个针对中国神经内分泌肿瘤患者的III期注册性临床试验3.同时是国内首个因良好疗效达到研究终点而提前终止的III期抗肿瘤治疗临床研究。索凡替尼在非胰腺神经内分泌瘤中的研究已有良好的效果，值得期待。2019年10月30日15983
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