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姜毅主任医师 北京大学第一医院 新生儿科 疾病简介 先天性巨细胞病毒感染(congenital cytomegalovirus,cCMV)是人类最常见的先天性病毒感染,指由CMV感染的母亲所生的子女于出生2周内证实有CMV感染,是宫内感染所致,发病率占活产婴儿的0.18~6.2%。在不发达国家先天性CMV感染的发生率为1.2%(0.9~1.3%),在中等度发达国家发病率为0.39%(0.3~0.5%)。巨细胞病毒是一种DNA病毒,属疱疹病毒属。先天性CMV感染只有10%是有症状性感染,如小头畸形、脑水肿、颅内或腹腔内钙化等,死亡率30~40%。其余90%出生时虽无临床症状,但10%~15%将会产生后遗症,包括听力障碍、智力发育迟缓等。病原学 人巨细胞病毒属于疱疹病毒,为DNA病毒,有两层衣壳,病毒直径150~200nm,是疱疹病毒中最大的病毒。此病毒在-40C可保存数日,对乙醚、氯仿等脂溶剂敏感,20%乙醚处理2小时,560C半小时、紫外线下5分钟可杀灭病毒。分类 CMV感染根据发生的时间不同分为以下几种: 先天性感染:指由CMV感染的母亲所生的子女在出生14天内(含14天)证实有CMV感染,是宫内感染所致。 围生期感染:指由CMV感染的母亲所生的子女在出生14天内没有CMV感染,而于生后3~12周内证实有CMV感染,是婴儿在出生过程中或通过吮吸母乳、密切接触引起的感染。 生后感染或获得性感染:指婴儿在生后12周后发现CMV感染。孕母感染情况 育龄妇女CMV血清学阳性率与社会经济地位有关,在发达国家育龄妇女CMV的群体阳性率为55%,而不发达国家为85%。有研究统计我国育龄妇女感染率为90%以上,孕妇CMV感染率达79%~97%,活动性感染率为11.23%。孕母感染后大多数没有任何症状,所以常常对此不知情,但这些感染的孕妇作为传染源可以长期排毒,在其血液、泪液、唾液、尿液、羊水、生殖道分泌物中都可检测到CMV。孕母感染可为原发、继发或不同CMV病毒株的再次感染。妊娠本身可能增加妇女对CMV的易感性或导致潜伏感染的激活。孕期母体活动性感染(包括原发感染、外源性再次感染或内源性潜伏感染的重新激活)均可导致胎儿、新生儿先天性感染。母亲感染艾滋病、早产儿、在新生儿重症监护病房(NICU)住院都是先天性CMV感染的高危因素。传播途径 在子宫内母亲感染后首先感染胎盘,大量的白血球积聚在绒毛间腔,继而病毒通过胎盘屏障到胎儿体内。另一种途径是感染的白血球通过脐血管进入胎儿循环造成血源性病毒传播。病毒主要位于子宫内膜基质细胞、血管内皮细胞及白细胞等细胞质内,中性粒细胞可将病毒携带到子宫毛细血管内皮细胞, 进一步感染固定绒毛的血管内皮细胞滋养层, 导致胎盘感染和绒毛退行性变, 这可能是导致子代生长发育异常的原因之一。隐性感染孕妇在妊娠后期,可从泌尿道或宫颈排出CMV,分娩时婴儿接触产道分泌物或者血液可被感染; 由于产妇唾液、乳汁等分泌物中存在CMV,所以生后感染主要是通过与母亲密切接触和通过母乳传播病毒给新生儿。影响母婴传播的因素1.孕妇原发感染(primary infection)或再发感染(recurrent infection):原发感染指初次感染;再发感染,指内源性潜伏病毒激活(reactivation),或再次感染(reinfection)外源性不同病毒株,或更大量的同种病毒株。原发感染比再发感染更容易传播CMV给胎儿。孕妇原发感染母婴传播率是30-40%,而复发感染的传播率是1.4-6%。妊娠时1~4%发生原发感染,母婴传播的危险性30~40%;再发感染率10-30%,病毒传播的危险性是1-3%。原发感染尿中排毒率比再发感染大10倍,婴儿出现症状和远期后遗症的比例高于再发感染,原发感染还增加流产、死胎的危险。复发感染孕妇所生新生儿0.2%~1.5%发生后遗症,但严重后遗症较少。 先天性CMV感染中30-50%由孕妇再发感染引起。再发感染的母亲对CMV有一定免疫力,胎儿感染时毒力降低,但不能完全避免感染。2.孕妇病毒负荷量:孕妇血中CMV DNA含量标志着其病毒传染性的强弱。国内一项研究中孕妇HCMV DNA拷贝数<105copies/mL,没有宫内感染发生,DNA拷贝数在105、106、107、108copies/mL时宫内感染率分别为18.75%、28.57%、33.33%和60%。当血中CMV DNA量达到2.62×105copies/mL以上时,应考虑有宫内感染的可能。3.孕期感染时间:孕妇感染可以发生在怀孕的任何时期,如果孕妇在怀孕早期感染,可使胎儿组织器官发育障碍而引起先天畸形、流产、死胎;如果孕中期以后感染,胎儿组织器官分化已完成,受感染的胎儿细胞可以变性坏死、组织器官发育受阻,从而引起宫内发育迟缓、中枢系统损害、死胎、死产;如果母亲在孕晚期感染由于胎儿组织器官已经基本发育成形,因此感染主要造成胎儿肝、肺、肾脏损害。组织器官可有中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、单核细胞的浸润等;感染细胞受CMV大量复制的影响,形成巨细胞样改变,同时形成细胞内包涵体。4.社会经济状况和母乳喂养:家庭经济条件对孕妇CMV感染也会产生影响,国外研究发现,在高收入组孕妇中64.5%血清CMV抗体阴性(为易感人群),其中1.6%孕期发生原发感染;在低收入组孕妇中23.4%血清CMV抗体阴性,3.7%发生原发感染。两组宫内传播率接近(分别为39%和31%)。在先天性CMV感染中,低收入组25%由原发感染引起,高收入组63%由原发感染引起。高收入组易感人群比例高,原发感染的发生率也更高,对胎儿的影响更大。是原发CMV感染的高危人群。巨细胞病毒可随乳汁排出, 可通过母乳喂养将病毒传染给婴儿。受乳汁传播CMV的足月儿大多无症状,神经后遗症和耳聋的几率也比较低,因此母亲有CMV感染时所生出的足月儿可不停母乳,因为此时母乳喂养也不一定就会导致新生儿感染,母乳喂养的益处大于感染带来的风险。但是对于早产儿、低出生体重儿和极低出生体重儿来说由于其免疫功能发育不全,喂养CMV血清阳性母亲的母乳可导致CMV感染。巴氏灭菌法(65度,30分钟)可有效地根除母乳中的巨细胞病毒的传染性;冷冻(-200C)解冻法可降低体外母乳样品中CMV的传染性, 但并不能完全根除风险。CMV感染的诊断(一)孕妇CMV感染的诊断 孕妇感染CMV后大多无明显临床症状,有症状不到5%,极少数表现为单核细胞增多综合征。常见症状为持续发热、肌痛、淋巴结肿大等,妊娠妇女很难意识到己被感染且已传给胎儿。孕妇最好在妊娠前进行CMV血清学检查,以确定是否曾经感染过CMV,特异性抗体阴性者为易感人群。妊娠后特性抗体由阴性转为阳性可诊为原发感染。但是很多孕妇产前未做过CMV抗体检测,所以当血中有特异性抗体时,应该证实是否为原发感染,以判断对胎儿的风险。CMV-IgM抗体是急性或近期感染的指标,可出现在原发感染、外源性再次感染或内源性潜伏感染的重新激活,可持续阳性18个月,原发感染急性期过后6-9个月仍可检测到,在其他感染例如微小病毒B19、EB病毒感染时可以有假阳性。 大多数孕妇原发感染CMV-IgM阳性而IgG阴性,或者IgM阳性和/或IgG由阴转阳或相隔3周效价明显升高也提示原发感染。大多数妇女妊娠前已感染了CMV,血清CMV-IgG 阳性,如果孕期潜伏于体内的CMV被激活或再感染外源性CMV时,仍可使胎儿经胎盘感染,此时IgM阳性,因此孕妇应同时测CMV-IgM和IgG抗体,以判断原发感染和再发感染。 CMV-IgG亲和力(IgG avidity)是目前确定原发感染的最可靠的检验指标,抗体亲和力代表多价抗体与多价抗原结合的能力。原发感染时产生的抗体对抗原的亲和力比再发感染低很多,随着免疫反应的成熟,亲和力缓慢增加,因此低亲和力代表急性或近期CMV感染。在孕16-18周测抗体亲和力可识别出所有可能感染胎儿和新生儿的孕妇,其敏感性100%。但是孕20周后敏感性明显降低,仅为62.5%。新生儿诊断1.临床症状:CMV感染后出生时多数没有症状,只有10%是有症状的感染,可表现为全身性感染,有小头畸形,头颅B超或者CT可发现脑室周围钙化。有的婴儿肺炎可由CMV感染导致。但是肺炎常发生在生后前几个月,因此不易与其他原因引起的肺炎鉴别。新生儿期还可发生眼睛的病变,有脉络膜视网膜炎,白内障和失明占10-20%。其他脏器也可以受损,可有耳聋,肝、脾肿大,黄疸,血小板减少性紫癜。也可为单一脏器受损表现,如单纯血小板减少,CMV肝炎(肝内和肝外胆道梗阻,黄疸);90%为隐性感染,出生时无症状,以后出现迟发症状,如肝炎,出现转氨酶逐渐增高,食欲不振,恶心,呕吐等肝炎症状。还可以出现神经系统症状,如智力低下,听力障碍等。2.血清学检测 在先天性CMV感染的诊断中,血清学检查敏感性和特异性都较病毒检测差。新生儿CMV-IgG可经胎盘来自母亲,IgM抗体不能通过胎盘,因此新生儿生后2~3周内CMV-IgM抗体阳性则表示有先天性CMV感染,但也会有假阳性和假阴性。约27%的感染儿不能产生IgM,IgM抗体阴性不能排除HCMV感染的可能。3.快速培养技术:这种方法可以在24~48小时检测出CMV。在单层细胞中加入诊断样品后,加入用免疫荧光或者免疫过氧化酶标记的抗体,以检测CMV感染细胞产生的早期抗原。4. 病毒分离和PCR技术: 取血液、尿液、唾液等标本接种于成纤维细胞,培养后分离病毒,是诊断的金标准。但操作繁琐,未得到广泛应用。聚合酶链反应方法(PCR)广泛用于CMV基因组的检测,其敏感性和特异性取决于所用探针的CMV基因范围和所用方法。巢式PCR虽然更加敏感,但是也增加了假阳性的危险。此法虽敏感性高,但不能区分原发与继发感染。有人认为血浆CMV-DNA阳性代表活动性感染。5.CMV抗原血症的检测:对白细胞中的CMVpp65抗原进行免疫染色并将其检测出来。CMV抗原血症的诊断有助于CMV感染的早期诊断或可用于发病预测。目前广泛用于器官移植病人以及HIV感染患者所发生的CMV视网膜炎、间质性肺炎等严重CMV感染,做发病预测及疗效判定。抗原血症阳性时可确诊宫内CMV感染,但其敏感性仅有45.5%。6.超声:超声检查可以对CMV感染预后做出判断。超声异常主要包括脑室周围和脑室钙化、脑室扩大、囊形成、小脑损伤。有CMV实验室和临床征象的患儿更易出现脑超声异常。头颅CT与B超相比优越性不大;而头颅核磁(MRI)检查可能漏掉钙化但可比B超发现更多的异常,如神经迁移障碍、脑白质营养不良、髓鞘化延迟、可发现B超漏掉的囊肿等。所以对有症状的先天性CMV感染,超声检查可以做为一个过筛手段以估计预后,与其他影像学方法比更经济和方便,可以在床边完成。7.听力检查:由于CMV感染后可以出现听力受损,因此对于有CMV感染的婴儿要定期进行听力检查,包括听觉诱发电位,以早期发现听力受损,及时治疗。先天性CMV感染与远期后遗症1.神经性耳聋(SNHL):在先天性CMV引起的所有后遗症中SNHL是最常见和最重要的,可以是先天性CMV感染的唯一表现,听力丧失可以在整个儿童期进展加重。在有症状的新生儿先天性CMV感染中SNHL的发生率35-65%,无症状者7-15%,在先天性双侧耳聋中12%由先天性CMV引起。 由CMV感染导致的耳聋在新生儿期不明显,而是在儿童期逐渐进展的。 在一项对无症状性先天性CMV感染的新生儿的研究中发现,有7.2%发生SNHL,其中一半听力障碍加重。其中位年龄是18个月。有18.2%发生晚发的SNHL,其中位年龄为27个月。对有先天性CMV感染的新生儿,在整个儿童期都应该监测听力以便早期发现SNHL。新生儿听力筛查可以查出大约不到一半的因为先天性CMV感染引起的SNHL。由于大多数先天性CMV感染是无症状的,所以不容易认识到他们是SNHL的高危儿。因为SNHL是进展性的,因此应该把听力筛查和CMV筛查结合起来。当新生儿有CMV感染的证据而听力筛查正常时,应对这些患儿在整个儿童期进行SNHL的监测以寻找证据。新生儿耳聋10-60%由CMV引起,其发生可能与CMV导致内耳迷路炎有关,病毒血症时病毒包涵体可以侵入迷路内淋巴液和外淋巴液,引起内外毛细胞变性和丢失但其机制不明,可能CMV直接感染毛细胞并导致其丢失,还可通过内耳炎症反应在当时和其后引起毛细胞损伤和内耳损伤。此外SHNL的发生还与宿主基因对CMV易感性有关。大多数先天性CMV感染的新生儿出生时无症状,但是有15%在生后72个月时有感觉性听力丧失。 此外病毒负荷与SNHL有关,发生SNHL者其病毒负荷量较高。当病毒负荷在每105多形核白细胞中< 1000拷贝,则发生SNHL的可能性较小。2.CMV与癫痫:在新天性CMV感染婴儿中,90%有症状者和10-15%无症状者会发生神经系统后遗症。主要有智力低下、脑瘫、视力损伤和惊厥,但是CMV感染与癫痫的关系研究很少,因为一般都描述为惊厥。日本对先天性CMV感染与癫痫进行了研究,发现在19例先天性CMV感染的患儿中,共有7例发生癫痫,其中6/16(38%)是有症状的CMV感染,1/3(33%)是无症状的患儿。两组在癫痫发生上没有差别。3例1岁内发病,4例1-4岁发病,平均发病年龄20个月。发作类型:婴儿痉挛症3例,部分发作3例,2例部分发作伴全身强直阵挛发作。家长的误区 一旦婴儿被诊断为CMV感染或者CMV肝炎家长都觉得不可思议。很多母亲认为自己在怀孕期一切正常怎么会感染CMV呢?还有的母亲认为自己在孕期做过CMV抗体检测,已经证实没有任何病毒感染,孩子怎么会感染CMV呢?这是因为成人感染CMV后绝大多数没有症状,即使有也很轻微,不容易和感冒鉴别。此外产科给孕妇所做的病毒学检查通常是在孕早期,多在怀孕前3个月。但是孕妇在怀孕前3个月证实没被感染不代表整个孕期都没有被感染。孕早期感染胎儿容易流产和导致畸形,而在孕后期感染不仅孕妇自己没有症状,所生的新生儿也可以没有异常表现,或仅表现为不明原因的高胆红素血症。治疗 CMV感染的婴儿可以排毒几个月甚至几年,因此要与孕妇隔离,以免孕妇被感染。本病 治疗困难,目前国内用于治疗CMV感染的药物主要是更昔洛韦。 更昔洛韦(Ganciclovir GCV)属广谱抗疱疹类病毒药物,是有效对抗CMV的药物,第一个被美国FDA批准治疗CMV视网膜炎和预防器官移植后CMV感染的合成药物。静脉GCV 5mg/kg.次足以抑制视网膜下液体、脑脊液、脑组织中的CMV。GCV大多数通过尿排出,清除半衰期2~3小时,肾功能受损者需减少剂量。新生儿的药代动力学和成人相似,新生儿静脉每次6mg/kg,每天两次,连续6周,对新生儿听力受损的保护可以持续一年以上。口服更昔洛韦的生物利用度很低,吸收不到10%。 GCV的副作用主要是骨髓抑制,与剂量相关的的粒细胞减少,发生率40%,停药可以逆转。20%发生血小板减少(≤50000),2%有贫血。少数病人病人出现头疼、意识混乱、幻觉、噩梦、焦虑、共济失调、惊厥、发热、皮疹、血肝酶异常,肾损害。在临床前动物试验中,GCV还有致突变、致癌、致畸作用。但是在人身上还没有证实。更昔洛韦通过肾脏清除,因此有肾功能不全时应减少剂量。在治疗中可能出现耐药,但是没有新生儿先天性CMV感染GCV治疗导致耐药的报道。 由于GCV只有静脉制剂,并且每天两次用药,因此孩子的家长很难坚持长期治疗。目前国外已经有了口服制剂,叫缬更昔洛韦,是GCV的单缬氨酰酯前体药物,口服吸收后很快转化为GCV。在2000年获美国FDA批治疗艾滋病病人合并CMV视网膜炎,后来批准用于固体器官移植受体预防CMV。口服缬更昔洛韦糖浆的药代学研究已经在新生儿中完成。但是目前我国还没有此制药,希望在不久的将来我国能引进此药。此外抗CMV病毒的药物还有膦甲酸和西多福韦,但是由于其副作用较大在新生儿很少应用。治疗经验:对有症状的先天性CMV感染用6周静脉GCV治疗可改善六个月时听觉诱发电位,对那些入组时听力正常者,6个月时保持正常,84%的用GCV者在六个月听力改善或者保持正常,对照组仅有59%改善或稳定。GCV治疗组听力损伤没有加重,而对照组有41%听力损伤加重。43个患儿在治疗前和12个月做了脑干听觉诱发电位,结果发现GCV治疗组听力损伤加重占21%,对照组占68%。 关于GCV治疗的疗程目前国内外都没有统一的治疗方案,但是国外很多对新生儿CMV感染治疗的研究都是采用每天每公斤体重6mg,连续6周的方案进行临床疗效和预后的观察。治疗对象多数是有症状的CMV感染者。我国治疗现状及治疗建议 我国在治疗先天性CMV感染的适应症和治疗方法上还是比较混乱的,有的适应症过宽,例如有的医生只要CMV IgM抗体阳性或者尿中查到CMV DNA阳性就开始治疗,而且多采用两周疗程,但是复发率很高。因此建议对于无症状的确诊CMV感染的婴儿可以监测肝功能、神经发育情况和定期听力检查而不用马上用GCV治疗,只有出现CMV感染的症状和体征时才考虑治疗。例如出现婴儿肝炎、听力受损、神经发育异常时才可以考虑治疗,并且要把药物的副作用和可能的危害告诉家长,慎重的做出决定。一旦决定抗病毒治疗就要尽量坚持治疗4~6周,否则停药后可能复发。2011年12月29日 21158 6 17
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颜华副主任医师 医生集团-湖南 线上诊疗科 1发病原因巨细胞病毒(CMV)归属于人疱疹病毒科β亚科,具有明显的宿主种属特异性,是人疱疹病毒科中最大、结构也最复杂的病毒;CMV呈球形,直径约为300nm,由双层含脂糖蛋白外膜所包被;其基因组为230kb的线性双链DNA分子,含有约200种蛋白质的编码基因。CMV对外界抵抗力差,65℃加热30min、紫外线照射5min、乙醚等均可使之灭活,亦不耐酸。2发病机制巨细胞病毒可广泛存在于受染患者全身各器官组织内,感染可直接导致受染宿主细胞损伤;此外,还可能通过免疫病理机制产生致病效应。巨细胞病毒主要侵犯上皮细胞。全身各主要脏器(肺、肝、脑、肾、脾、心、肠)、腺体(涎腺、性腺)及神经系统等均可受累。受染细胞变性,体积增大呈巨细胞化,然后崩解,导致局部坏死和炎症。脑组织坏死后可以发生肉芽肿和钙化。受染细胞发生巨细胞样变后具有以下特点:细胞体积显著肿大,达10~40μm;胞核也变大,胞质则显得相对较少,胞质及胞核内均可出现包涵体。胞核内可见嗜酸性包涵体,呈红色,周围绕以透亮晕环,与核膜分开,使其整个外观状似猫头鹰眼。1.后天感染 多呈隐性感染或症状轻微,但少数患者临床表现较为严重。围生期感染的新生儿患者(其中部分可能系在宫内受染)可呈迁延性肺炎;儿童及成人患者可发生巨细胞病毒性肝炎(症状体征类似于一般病毒性肝炎)。有的患者可表现为畏寒、发热、咽痛、头痛、身痛、血中出现变异淋巴细胞,可高达10%~20%,其临床表现颇似于EB病毒感染所致的传染性单核细胞增多症,但嗜异性凝集试验呈阴性,可资鉴别。据统计,在传染性单核细胞增多症患者中,大约8%系因CMV感染所致。对机体处于免疫抑制状态的患者,CMV感染可导致严重的临床表现。由于器官移植术受者常须接受免疫抑制处理,故CMV感染是器官移植术后严重并发症的主要病因之一,如肝炎、溃疡性胃肠道炎、肺炎等;有的可导致术后死亡,或被迫摘除已移植的器官。此类患者的CMV感染主要来源于供者(供体器官及移植手术所需的大量输血中均可能潜伏有CMV感染),但亦可能系因患者原有CMV隐伏感染的激活,不过后者的病情可能较前者为轻。人巨细胞病毒病也常见于HIV(人类免疫缺陷病毒)感染者。HIV感染发病成为艾滋病患者后,则易形成全身播散性CMV感染,系艾滋病患者的一个重要死因。2.宫内感染 系孕妇体内的CMV通过胎盘使胎儿在宫内受染,是人巨细胞病毒病感染的重要途径之一。受染胎儿90%为隐性感染,仅10%表现为临床感染,但有时后果较为严重,尤其当感染发生在妊娠头4个月内时,更易造成胎儿损害。例如,部分受染胎儿呈现发育迟缓,出生时体重不足,或呈各种形式的先天畸形,如小头畸形、肢体畸形、先天性心脏病、斜眼、失明等,或在出生后短期内出现黄疸、肝脾肿大、肺炎、心肌炎、出血倾向、嗜睡、昏迷、抽搐等多系统器官损害,可于数星期内死亡。CMV宫内感染也可造成死胎、流产、早产。在一组3810的新生儿流行病学调查中,脐血标本的抗CMV-IgM的阳性检出率为1.5%;而在该组40例死产、死胎的脐血标本中,抗CMV-IgM的阳性检出率则高达32.5%。凡新生儿、婴幼儿患间质性肺炎,或患肝炎伴单核细胞增多,出现变异淋巴细胞,尤其伴有先天畸形的新生儿,应考虑本病。成人接受输血、器官移植,或免疫抑制治疗后出现单核细胞增多,出现变异淋巴细胞,发热、皮疹、肝脾肿大者,亦应考虑本病。外周血抗CMV-IgM阳性,表明新近存在CMV感染,对于婴幼儿患者可诊断本病。由于孕妇外周血IgM型抗体不能通过胎盘屏障,所以若新生儿脐血抗CMV-IgM检测阳性,则可诊断CMV宫内感染(采集脐血标本时应注意避免母血污染)。婴幼儿外周血仅单一抗CMV-IgG检测阳性者,应连续随访6~12个月,观察其滴度是否有显著意义的升高。由于成人人群中CMV抗体检出率很高,故检测CMV抗体用于成人患者诊断本病的意义有限。用PCR技术检测患者标本中的巨细胞病毒基因有助于确诊本病;可早在出生后头3周,就能从新生儿的尿液或唾液标本中检测出CMV的存在,为CMV的宫内感染提供依据。近年有报道,对于肾移植手术的阳性供者和受者,利用高灵敏度的试剂盒定量检测其血清CMV抗原滴度,可有助于决定是否进行抗病毒治疗。对CMV抗体阳性的孕妇须加强围生期医学保健,必要时,抽取羊水进行CMV抗体的检测,阳性者(尤其抗CMV-IgM阳性)则提示已发生CMV宫内感染。据调查表明,此类妇女再度妊娠后发生胎儿CMV宫内感染的概率则减少,故可与患者夫妇讨论本次妊娠是否考虑人工流产。尤其对本次宫内感染发生的时间可能系在妊娠头4个月内,且本次妊娠又属该例妇女首次受孕者,具有CMV宫内感染的较高风险。人工流产可能有利于优生优育。但若患者夫妇因某种缘故不易受孕,本次妊娠属珍贵儿,则不能贸然做出决断,可辅以B超检查胎儿协助决策。加强对器官移植(包括骨髓移植)供者的巨细胞病毒病筛选措施,包括对用于器官移植手术过程中所需血源的巨细胞病毒病筛选,均有助于预防巨细胞病毒病或潜伏性感染的发作,提高器官移植术的成功率。3治疗本病迄今尚无满意的抗病毒治疗药物。阿昔洛韦对本病无效。更昔洛韦和膦甲酸钠是两种治疗CMV感染的抗病毒药物,已用于艾滋病患者、器官移植术后合并CMV感染患者的治疗,或器官移植术后的预防性用药,不过临床使用后的效果尚未臻理想。更昔洛韦是阿昔洛韦的衍生物,实验室观察可抑制巨细胞病毒DNA的合成。临床试用于巨细胞病毒病患者的剂量为:缓慢静脉滴注更昔洛韦2.5mg/kg体重,1次/8h,或5mg/kg体重,1次/12h,共2~4周。经初步观察,此药有一定近期疗效,但停药后病毒又可重新复制活跃,故需用药维持数月,甚至数年;由于此药有一定毒性,例如使白细胞、血小板数减少等,故而往往难以坚持长期使用。对阿昔洛韦过敏者亦禁用此药。此外,临床上已发现一些CMV毒株对更昔洛韦表现出不同程度的耐药性;而且,此药对巨细胞病毒性肺炎无效。膦甲酸钠对巨细胞病毒DNA聚合酶和HIV病毒反转录酶均有抑制作用,故临床试用于治疗巨细胞病毒和HIV病毒合并感染的患者。4预后一般成人或儿童患者发生CMV临床感染后大多预后良好。对机体处于免疫抑制状态的患者,例如器官移植术受者、艾滋病患者、接受化疗或放疗的晚期癌症患者,CMV感染可导致严重的临床表现,或加速其死亡。CMV宫内感染可导致流产或死产。2011年12月09日 5074 0 0
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颜华副主任医师 医生集团-湖南 线上诊疗科 (一)发病原因巨细胞病毒(CMV)归属于人疱疹病毒科β亚科,具有明显的宿主种属特异性,是人疱疹病毒科中最大、结构也最复杂的病毒;CMV呈球形,直径约为300nm,由双层含脂糖蛋白外膜所包被;其基因组为230kb的线性双链DNA分子,含有约200种蛋白质的编码基因。CMV对外界抵抗力差,65℃加热30min、紫外线照射5min、乙醚等均可使之灭活,亦不耐酸。(二)发病机制巨细胞病毒可广泛存在于受染患者全身各器官组织内,感染可直接导致受染宿主细胞损伤;此外,还可能通过免疫病理机制产生致病效应。巨细胞病毒主要侵犯上皮细胞。全身各主要脏器(肺、肝、脑、肾、脾、心、肠)、腺体(涎腺、性腺)及神经系统等均可受累。受染细胞变性,体积增大呈巨细胞化,然后崩解,导致局部坏死和炎症。脑组织坏死后可以发生肉芽肿和钙化。受染细胞发生巨细胞样变后具有以下特点:细胞体积显著肿大,达10~40μm;胞核也变大,胞质则显得相对较少,胞质及胞核内均可出现包涵体。胞核内可见嗜酸性包涵体,呈红色,周围绕以透亮晕环,与核膜分开,使其整个外观状似猫头鹰眼。1.后天感染 多呈隐性感染或症状轻微,但少数患者临床表现较为严重。围生期感染的新生儿患者(其中部分可能系在宫内受染)可呈迁延性肺炎;儿童及成人患者可发生巨细胞病毒性肝炎(症状体征类似于一般病毒性肝炎)。有的患者可表现为畏寒、发热、咽痛、头痛、身痛、血中出现变异淋巴细胞,可高达10%~20%,其临床表现颇似于EB病毒感染所致的传染性单核细胞增多症,但嗜异性凝集试验呈阴性,可资鉴别。据统计,在传染性单核细胞增多症患者中,大约8%系因CMV感染所致。对机体处于免疫抑制状态的患者,CMV感染可导致严重的临床表现。由于器官移植术受者常须接受免疫抑制处理,故CMV感染是器官移植术后严重并发症的主要病因之一,如肝炎、溃疡性胃肠道炎、肺炎等;有的可导致术后死亡,或被迫摘除已移植的器官。此类患者的CMV感染主要来源于供者(供体器官及移植手术所需的大量输血中均可能潜伏有CMV感染),但亦可能系因患者原有CMV隐伏感染的激活,不过后者的病情可能较前者为轻。人巨细胞病毒病也常见于HIV(人类免疫缺陷病毒)感染者。HIV感染发病成为艾滋病患者后,则易形成全身播散性CMV感染,系艾滋病患者的一个重要死因。2.宫内感染 系孕妇体内的CMV通过胎盘使胎儿在宫内受染,是人巨细胞病毒病感染的重要途径之一。受染胎儿90%为隐性感染,仅10%表现为临床感染,但有时后果较为严重,尤其当感染发生在妊娠头4个月内时,更易造成胎儿损害。例如,部分受染胎儿呈现发育迟缓,出生时体重不足,或呈各种形式的先天畸形,如小头畸形、肢体畸形、先天性心脏病、斜眼、失明等,或在出生后短期内出现黄疸、肝脾肿大、肺炎、心肌炎、出血倾向、嗜睡、昏迷、抽搐等多系统器官损害,可于数星期内死亡。CMV宫内感染也可造成死胎、流产、早产。在一组3810的新生儿流行病学调查中,脐血标本的抗CMV-IgM的阳性检出率为1.5%;而在该组40例死产、死胎的脐血标本中,抗CMV-IgM的阳性检出率则高达32.5%。凡新生儿、婴幼儿患间质性肺炎,或患肝炎伴单核细胞增多,出现变异淋巴细胞,尤其伴有先天畸形的新生儿,应考虑本病。成人接受输血、器官移植,或免疫抑制治疗后出现单核细胞增多,出现变异淋巴细胞,发热、皮疹、肝脾肿大者,亦应考虑本病。外周血抗CMV-IgM阳性,表明新近存在CMV感染,对于婴幼儿患者可诊断本病。由于孕妇外周血IgM型抗体不能通过胎盘屏障,所以若新生儿脐血抗CMV-IgM检测阳性,则可诊断CMV宫内感染(采集脐血标本时应注意避免母血污染)。婴幼儿外周血仅单一抗CMV-IgG检测阳性者,应连续随访6~12个月,观察其滴度是否有显著意义的升高。由于成人人群中CMV抗体检出率很高,故检测CMV抗体用于成人患者诊断本病的意义有限。用PCR技术检测患者标本中的巨细胞病毒基因有助于确诊本病;可早在出生后头3周,就能从新生儿的尿液或唾液标本中检测出CMV的存在,为CMV的宫内感染提供依据。近年有报道,对于肾移植手术的阳性供者和受者,利用高灵敏度的试剂盒定量检测其血清CMV抗原滴度,可有助于决定是否进行抗病毒治疗。对CMV抗体阳性的孕妇须加强围生期医学保健,必要时,抽取羊水进行CMV抗体的检测,阳性者(尤其抗CMV-IgM阳性)则提示已发生CMV宫内感染。据调查表明,此类妇女再度妊娠后发生胎儿CMV宫内感染的概率则减少,故可与患者夫妇讨论本次妊娠是否考虑人工流产。尤其对本次宫内感染发生的时间可能系在妊娠头4个月内,且本次妊娠又属该例妇女首次受孕者,具有CMV宫内感染的较高风险。人工流产可能有利于优生优育。但若患者夫妇因某种缘故不易受孕,本次妊娠属珍贵儿,则不能贸然做出决断,可辅以B超检查胎儿协助决策。加强对器官移植(包括骨髓移植)供者的巨细胞病毒病筛选措施,包括对用于器官移植手术过程中所需血源的巨细胞病毒病筛选,均有助于预防巨细胞病毒病或潜伏性感染的发作,提高器官移植术的成功率。预防巨细胞病毒病的疫苗业已研制出来,尚在观察试用中。(三)治疗本病迄今尚无满意的抗病毒治疗药物。阿昔洛韦对本病无效。更昔洛韦和膦甲酸钠是两种治疗CMV感染的抗病毒药物,已用于艾滋病患者、器官移植术后合并CMV感染患者的治疗,或器官移植术后的预防性用药,不过临床使用后的效果尚未臻理想。更昔洛韦是阿昔洛韦的衍生物,实验室观察可抑制巨细胞病毒DNA的合成。临床试用于巨细胞病毒病患者的剂量为:缓慢静脉滴注更昔洛韦2.5mg/kg体重,1次/8h,或5mg/kg体重,1次/12h,共2~4周。经初步观察,此药有一定近期疗效,但停药后病毒又可重新复制活跃,故需用药维持数月,甚至数年;由于此药有一定毒性,例如使白细胞、血小板数减少等,故而往往难以坚持长期使用。对阿昔洛韦过敏者亦禁用此药。此外,临床上已发现一些CMV毒株对更昔洛韦表现出不同程度的耐药性;而且,此药对巨细胞病毒性肺炎无效。膦甲酸钠对巨细胞病毒DNA聚合酶和HIV病毒反转录酶均有抑制作用,故临床试用于治疗巨细胞病毒和HIV病毒合并感染的患者。(四)预后一般成人或儿童患者发生CMV临床感染后大多预后良好。对机体处于免疫抑制状态的患者,例如器官移植术受者、艾滋病患者、接受化疗或放疗的晚期癌症患者,CMV感染可导致严重的临床表现,或加速其死亡。CMV宫内感染可导致流产或死产。2011年09月01日 3827 0 0
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颜华副主任医师 医生集团-湖南 线上诊疗科 1:母子CMV-IgG滴度对比仅适用小婴儿,>6月大婴儿存在胎传抗体可能性小,可不考虑。2:CMV激活感染的评判标准:血CMV-PP65抗原(+)、血CMV-DNA荧光定量≥E+04拷贝/ml或者短期内血荧光定量上升≥E+02拷贝/ml,其中CMV-PP65抗原特异性达90%以上。 为什么不把CMV-IgM算在内呢,因为①对小婴儿,特别是小于6月的,CMV-IgM常常表现为(-);②同属的疱疹病毒感染,因交叉反应也可出现假(+);③CMV在由激活感染转为潜伏感染后的几个月内,CMV-IgM可以持续(+)。 CMV-IgG(-)/CMV-IgM(+),为近期原发感染,可认为是激活感染。尿CMV-DNA荧光定量可作为CMV感染诊断依据,不适合评判是否激活感染。3:CMV激活感染下,需要查器官功能检查、免疫功能检查及建议完善康复科的脑损伤评价;器官功能检查包括BAEP、眼底检查、头颅CT、血常规(是否ITP等),肝功能,此为CMV感染最常见累及的器官系统。如果能够予活检发现CMV活动证据(肝活检、骨髓检查、肠道组织活检等)最好,但是目前的医疗环境下这基本不可能。另外经正规治疗效果差的肺炎及出血性肠炎、癫痫等,也要考虑是否CMV感染引起,需行相关检查及考虑是否抗CMV治疗。免疫功能检查包括免疫全套(体液免疫)、淋巴细胞免疫分型(细胞免疫)。4:治疗原则:①CMV必须是激活期;②有器官功能损伤(排除其他原因下)或免疫功能明显低下。2项同时存在可抗CMV治疗。因为更昔洛韦治疗CMV感染,也只是抑制病毒,不会清除病毒;换种说法就是把CMV从激活感染降至潜伏感染。如果CMV感染是潜伏感染,即使有器官功能损伤,使用更昔洛韦也是毫无意义,很少有文献认为更昔洛韦能改善器官功能损伤;另外就算CMV为激活感染,在没有造成器官功能损伤下,相对于更昔洛韦的较大副作用(特别是小儿),只要免疫功能基本正常,我们也不建议使用更昔洛韦,只需短期内复查,定期复诊。在CMV激活感染下,如果免疫功能明显低下,比如在原发和继发性免疫缺陷病、长期使用免疫抑制剂、器官移植或者自身免疫性疾病下,因CMV极易对人体造成损伤,我们也建议“抢先治疗”。总之,并不是有CMV感染就需要治疗,美国CDC统计中,至少90%以上的情况是不需要治疗的。4:治疗方案:①诱导治疗:更昔洛韦5mg/kg.次,Q12H,静脉滴注*2周②维持治疗:更昔洛韦5mg/kg.次,QD,静脉滴注*2周-4周。注意同时复肝治疗;每周查血常规、肝功能,一般疗程第二周、第四周末复查血CMV-PP65抗原、血CMV-DNA荧光定量。5:疗效评估:血CMV-PP65抗原转(-)或血CMV-DNA荧光定量拷贝数下降认为有效;否则认为耐药或无效,可能需延长疗程。6:停药指征:疗程中连续2次血CMV-PP65抗原(-)和血CMV-DNA荧光定量基本正常,可参考器官功能损伤好转情况,器官功能损伤如听力损伤等建议专科会诊治疗。7:随访事项:我们认为3岁内需定期复诊,BAEP、眼底检查等即使初次正常也需定期复查(初次、6月、1岁、2-3岁)。7:上述只是绝大多数情况,还存在其他可能的情况,需把握原则,具体问题具体分析。2011年03月26日 6210 0 2
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