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2022年06月17日
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 重庆医科大学学报脱髓鞘及自免脑二三事2022-03-1519:29慢性炎性脱髓鞘性神经根周围神经病（chronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy，CIDP）是具有临床和免疫学异质性的、可治性的、免疫介导的周围神经病。其患病率为0.67/10万-10.3/10万。1956年，AustinJH描述了一组激素反应性的复发性多发神经病；1975年，DyckPJ等根据53个患者的临床、电生理、病理学特点，定义了慢性炎性多发性神经根神经病。根据2010年EFNS/PNS的诊断标准，CIDP为进展性或复发性周围神经病，病程超过2个月，具有电生理或病理学周围神经脱髓鞘的证据，免疫抑制或免疫调节治疗有效。当患者临床表现提示CIDP，但电生理不符合EFNS/PNS脱髓鞘诊断标准时，会给诊断带来困难。若这些患者的神经影像（神经超声或MRI）提示神经增粗，或许会对诊断有所帮助。此外，抗神经节及节旁蛋白IgG4抗体的发现具有重要的诊断和治疗价值，该组患者具有相似的临床特点，对标准的CIDP治疗效果可能有限，而免疫抑制剂（包括传统免疫抑制剂和单克隆抗体如利妥昔单抗）治疗可能有效。本文从CIDP的临床类型、诊断及治疗几个方面描述其进展。01临床类型经典的CIDP临床表现为慢性进行性或复发性脱髓鞘性多发神经根神经病，无力达峰时间通常超过2个月，常伴有感觉受损、腱反射消失或减低。有些患者可能急性起病（中国医学科学院北京协和医院120名CIDP患者中急性起病者占18.1%），数日至数周达峰，反复复发，首次发病时可能诊断为GBS。CIDP变异型包括纯运动型CIDP（puremotorCIDP）、纯感觉型CIDP（puresensoryCIDP）、多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动神经病（multifocalacquireddemyelinatingsensoryandmotorneuropathy，MADSAM；或Lewis-Sumner综合征，LSS）、远端为主型（demyelinatingsymmetricneuropathy，DADS）-CIDP、局灶性CIDP（focalCIDP）。根据本院120例CIDP总结的各个亚型的临床特点及治疗反应见表1。不同亚型之间的区别在于近端或远端起病，对称或不对称，运动受累或感觉受累更重，同时不同类型对于丙种球蛋白或激素的治疗效果也不同。IkedaS等研究不同亚型间电生理的差别，发现远端潜伏期和F波潜伏期在LSS中相对保留；运动传导速度在DADS中明显减慢。然而不同亚型间并没有明确定义的界限，随病程延长，各亚型也可相互转变，如不对称的LSS可能发展为对称的经典型，感觉为主型可能发展为经典型。02 诊断进展 由于缺乏特殊的生物学标记物，神经传导提示脱髓鞘性周围神经病对确诊CIDP是必要的。目前最常用的CIDP诊断标准仍然是EFNS/PNS2010年的标准，包括临床标准、电生理标准及支持标准。电生理分为肯定的（definite）、很可能的（probable）及可能的（possible）。电生理标准基于1条或多条运动神经具有提示获得性脱髓鞘的特征（传导阻滞、远端潜伏期及F波潜伏期延长、传导速度减慢、异常波形离散）。近年来的研究强调对神经传导和电生理标准的正确解读，否则会引起误诊。即使电生理表现出典型的脱髓鞘病变，也需排除其他可符合电生理标准的周围神经病，如轴索损害严重时（如快传导纤维丢失）可引起传导速度轻度下降（一般不超过最低速度的30%或DML的130%），需排除易嵌压部位等。在2019中国慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊治指南中强调诊断为排除性诊断。在临床符合CIDP的病例中，仍需进行相关的实验室检查来排除其他诊断，包括代谢性疾病如糖尿病、血管炎或免疫相关性如寡克隆球蛋白相关周围神经病，或血液系统肿瘤等副肿瘤性，及病史中查问药物性或中毒性等疾病。患者应进行空腹血糖、糖化血红蛋白、血常规、电解质、肝肾功能、甲功、维生素B12、血清蛋白电泳、免疫固定电泳、轻链、ANA等的检查；还应排除腓骨肌萎缩症1A型（Charcot-Marie-Toothdiseasetype1A，CMT1A）、家族性淀粉样变性（familialamyloidpolyneuropathies，FAP）等遗传性疾病。CIDP的支持诊断包括脑脊液蛋白升高、白细胞正常；MRI或神经超声提示神经或神经根增粗；免疫治疗有效。特异性抗体的发现、神经影像学的发展对CIDP的诊断有帮助作用。2.1 抗神经节及节旁蛋白IgG4抗体 约10%的CIDP患者中有抗郎飞结或节旁区蛋白的抗体，这些抗体是IgG4亚型的抗体，本身即具有致病性而非通过涉及其他效应机制（补体或其他炎细胞），靶点是郎飞结或节旁的细胞黏附蛋白，包括节旁蛋白NF155、CNTN1、CASPR1，以及结蛋白NF140及NF186。节旁区位于郎飞结旁边，是髓鞘边缘（节旁袢）和轴索通过紧密连接（横带）接触的地方。NF155位于节旁的髓鞘侧，CNTN1和CASPR1位于轴索侧形成复合物，三者的连接将髓鞘袢连接于轴索上。NF140和NF186位于郎飞结的轴膜上，和钠通道聚集有关。抗NF155、CNTN1、CASPR1抗体会破坏轴索髓鞘袢的紧密连接，导致终末髓鞘袢脱落，轴索旁间隙增大，结与节旁电容增大，电流减少。抗NF155及抗CNTN1抗体阳性CIDP的病理学方面，可见有髓纤维密度轻度减少，伴散在轴索变性，无巨噬细胞介导的脱髓鞘或洋葱球形成（经典CIDP通常会有巨噬细胞介导的脱髓鞘）；电镜下可见在节旁处终末髓鞘环从轴膜脱落，二者之间空隙增大，而抗体阴性的CIDP没有节旁结构的损害。临床上，抗体阳性的CIDP患者亚急性起病多见，进展较快，静脉丙种球蛋白（intravenousimmunoglobin，IVIg）反应差，对利妥昔单抗可能效果好；其中NF155抗体型占CIDP4%-18%，一般25岁左右亚急性起病，临床运动重于感觉，远端重于近端，症状对称，可出现感觉性共济失调和震颤；IVIg效果差；激素部分有效；可能利妥昔单抗和血浆置换效果好。抗NF140和NF186抗体型占2%-5%，亚急性起病，感觉运动对称受累，可出现感觉性共济失调，可有颅神经受累；IVIg及激素部分有效；可能利妥昔单抗效果好。CNTN1抗体型占1%-7%，25岁左右亚急性起病，运动重于感觉；近端及远端对称出现，可出现感觉性共济失调和震颤；IVIg效果差；激素部分有效；可能利妥昔单抗效果好。CASPR1抗体型占1%-3%，亚急性起病，运动重于感觉；症状较对称；远端重于近端，可出现神经病理性疼痛；IVIg效果差；可能利妥昔单抗效果好。 有研究显示，NF155抗体阳性的患者MRI提示神经根增粗较抗体阴性的患者明显，F波潜伏期较抗体阴性患者长。抗体的检测方法主要有ELISA、流式细胞术、免疫组化（组织及细胞）、Westernblot。需要至少2种方法来确认，避免假阳性。2.2 神经超声 大部分CIDP患者（86%-97%）有周围神经及神经根超声所示横截面积（cross-sectionalarea，CSA）增粗。增粗模式不同，大部分患者轻度增粗，少部分患者明显增粗，极少患者不增粗。和CMT1A患者相比，CIDP患者周围神经明显增粗时具有不均匀的特点，而CMT1A患者的神经增粗明显且相对比较均匀，无节段性或串珠样增粗的表现。HerraetsIJT等研究神经超声在诊断慢性炎性神经病中的准确性，发现其敏感性高，从而提出神经超声作为神经传导的补充能够明显提高慢性炎性神经病的检测率。OudemanJ等比较C5-8神经根的神经超声和MRI的诊断价值，发现超声CSA在鉴别多灶性运动神经病（multifocalmotorneuropathy，MMN）和脊肌萎缩症（spinalmuscleatrophy，SMA）时，以及鉴别免疫介导的神经病（包括MMN和CIDP）和SMA时，其曲线下面积（areaundercurve，AUC）比MRI要高。在鉴别免疫介导的神经病和SMA时，神经超声的AUC高达0.870。 在不同患者中，CSA和运动传导速度（motorconductionvelocity，MCV）之间不存在明确的对应关系。同一个MCV（如尺前臂段35m/s）可以对应明显增粗的CSA（37mm2），也可以对应正常的CSA（7mm2）。03 磁共振成像 CIDP患者的核磁异常通常为颈神经根及臂丛、腰骶丛、马尾神经增粗（37%-100%）、强化（0%-69%）和（或）T2信号增高（56%-100%）。常用的检测序列包括短时反转恢复序列（shorttauinversionrecovery，STIR）、磁共振神经成像（magneticresonanceneurography，MRN）。KronlageM等用T2信号改变来鉴别CIDP和健康对照，AUC为0.81。VanRosmalenMHJ等定量测定C5/6/7神经根的冠状位上的直径及矢状位上的面积，炎性神经病（CIDP及MMN）比HC大，其AUC为0.78-0.81。新兴的三维神经鞘信号增高并背景抑制驰豫增强快速采集成像（3Dnerve-sheathsignalincreasedbyinkedrest-tissuerapidacquisitionofrelaxationimaging，3DSHINKEI）技术分辨率高，可评价腰丛神经根和节，可以更好地分辨神经增粗和信号增加。一些研究提到CIDP中弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）信号的改变，但其信号的差别对比较小，可能不适用于临床。04 治疗 CIDP的治疗可分为急性期的诱导治疗和维持治疗。激素、静脉及皮下丙种球蛋白、血浆置换是有证据的有效的治疗。4.1 急性期 急性期有效的诱导治疗对改善患者症状及预防继发轴索变性很重要，治疗方法包括丙种球蛋白、激素、血浆置换。静脉丙种球蛋白2g/kg分2-5d输注，此外皮下丙种球蛋白[0.4g/（kg·周）×5周，每周分2或3次输注]可能可以作为急性期治疗。对有些病例需要重复免疫球蛋白的治疗方能显效。激素作为起始治疗也有部分病例达到同样的效果，可采用口服足量强的松（通常60mg/d起）或静脉甲基强的松龙冲击治疗。对免疫球蛋白或激素无效，或症状严重者可采用血浆置换，通常在2-4周内隔天使用5-10次。皮质类固醇、免疫球蛋白、血浆置换的有效率均为50%-80%，但首选何种作为第一治疗目前难以抉择。一般认为，免疫球蛋白治疗起效较激素快，但在治疗数月后激素治疗的缓解率较免疫球蛋白治疗高的证据有限。在急性期经过治疗后无缓解的病例要重新评估诊断。4.2 慢性期 约85%开始时IVIg有效的患者需要维持治疗，甚至有需要维持30年的病例报道。一般在第一次免疫球蛋白治疗有效性开始减退出现病情加重时重新应用，维持治疗可选择IVIg0.4-1.2g/kg每2-6周1次，可根据情况减量；皮质类固醇的维持治疗也可从大剂量起效后开始减量并维持6个月以上，口服强的松缓慢减量。国外也有研究表明皮下丙种球蛋白也是有效的维持治疗。反复复发的患者可考虑试用免疫抑制剂，虽然没有随机临床实验的证据，但在小规模的病例组中，硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等有效。其他一些免疫调节药物，包括FcRn阻断剂、补体抑制剂等尚在研究中。此外，抗神经节和节旁蛋白IgG4抗体阳性的患者可能IVIg治疗效果差，激素和血浆置换部分有效，利妥昔单抗效果好（375mg/m2每周，共4周，之后每月1次，共2次）。05 总结 CIDP是一组具有异质性的免疫介导的多发神经根周围神经病。早期准确的诊断对于及时治疗及预防不可逆的神经病变具有重要价值。除了电生理，神经超声和MRI可作为诊断的有效补充手段。神经节/节旁抗体和特殊的临床亚型及治疗反应相关。发病机制相关的研究及相关药物的研究仍有待深入。重庆医科大学学报2021年7月第46卷第7期作者：牛婧雯管宇宙刘明生崔丽英（中国医学科学院北京协和医院神经科）2022年06月05日2163
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王祥瑞主任医师 上海市东方医院 疼痛科 脱髓鞘疾病是以神经髓鞘脱失为主要或始发病变而轴索、胞体和神经胶质受损相对较轻的神经系统疾病,可发生于中枢神经系统或周围神经系统,如多发性硬化( MS) 、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病( CIDP) 、中枢和周围神经系统联合脱髓鞘( CCPD)等。 Tajima Y, Matsumura M, Yaquchi H, et al. Possible combined central and peripheral demyelination presenting as optic neuritis,cervical myelitis, and demyelinating polyneuropathy with marked nerve hypertrophy[ J] . Intern Med, 2018,57(6) :867-871 这些疾病的病因复杂且多样。 随着脱髓鞘疾病临床疾病谱的不断扩大,研究人员发现神经束蛋白( NF) 在维持髓鞘结构和功能稳定方面起着重要作用,而针对 NF 的抗神经束蛋白抗体可干扰神经冲动的传导,可能参与了 MS、CIDP 和 CCPD 等脱髓鞘疾病的病理生理过程。脱髓鞘疾病是以神经髓鞘脱失为主要或始发病变而轴索、胞体和神经胶质受损相对较轻的神经系统疾病,包括多发性硬化( MS) 、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病( CIDP) 、中枢和周围神经系统联合脱髓鞘( CCPD) 等。 吉兰-巴雷综合征（GBS），是 一 种 以 急 性 对 称 性弛缓性肢体瘫痪为主要临床表现的自身免疫介导的周围神经病。典型的病理改变是周围神经组织中小血管周围淋巴细 胞、巨 噬 细 胞 浸 润 以 及 神 经 纤 维的脱髓鞘，严重时将出 现 继 发 性 轴 突 变 性。 患者，66 岁，男，视物双影11天，双下肢麻木无力10 天，口角歪斜4 天入院。患者于入院前20 天左侧颞顶部、外耳道及耳后出现针刺样疼痛，后逐渐出现水泡，当地医院诊断为“带状疱疹”，予以抗病毒、营养周围神经治疗。于入院前 1 1 天出现视物双影，向左方及右方注视时为水平双 影，向上方、下 方注视时为垂直双影。前10天早起出现双下肢无力，走路不稳，伴麻木感、脚踩棉花感，上述症状持续加重，晚间不能独立行走，双下肢可抬离床面。前 9 天出现声音沙哑，言语不清，饮水呛咳、吞咽困难。前8天，出现双上肢麻木无力。 前4天出现右侧眼睑不完全下垂，口角向左偏，双侧眼睑闭合无力。前3天出现双上肢无力症状加重，握力差，不能持重物。既往史：“慢性支气管炎”病史20 余年，未系统治疗。“肺心病”病史10 余年，未系统治疗。查体：血压 1 39／86 mmHg，意识清楚，构音障碍。左侧颞顶部及耳后、外耳道见深褐色结痂，右眼上睑不完全下垂，睁眼上睑可上抬至眼裂中线，右侧睑裂 较左侧小，有复 视，左眼眼球外展、内 收、上视、下视 受 限，外展露白4 mm，内收 露白 3 mm，右眼眼球内收、上视、下视 受 限，内 收 露 白 3 mm，双 侧瞳孔等大等圆，直径约 3.0 mm，对光反射灵敏。 张口下颌居中，咀嚼无力，双侧角膜反射减退。双侧额纹对称等深，双侧眼睑 闭 合 露 白 3 mm，右 侧 鼻 唇 沟较左侧浅，示齿口角左偏，舌前 2／3 味觉减退。听力正常。双侧软腭上抬欠佳，悬雍垂居中，咽反射消失。四肢肌张力减低，双上肢近端肌力4 级，左上肢远端肌力 4 级，右上肢远端肌力 3 级，双下肢近端肌力 3 级，远端肌 力 2 级，双 侧 肱 二 头 肌 反 射、肱三头肌反射、桡反射、膝反射、踝反射对称消失，腹壁反射未引出。双侧 Chaddock 征、Babinski 征阴性。 脑脊液常 规 检 查：外 观 无 色 透 明，潘 氏 试 验 阴性，白细胞总 数 6 × 10 6／L。 脑 脊 液 生 化 检 查：乳 酸脱氢酶 28.00U／L，葡 萄 糖 3.90 mmol／L，氯 121.30mmol／L，脑 脊 液 总 蛋 白 730 mg／L，乳 酸 2.08 mmol／L。 头部MRI平扫加弥散 ：右侧放射冠区、双侧半卵圆中心见多发斑片状、点状长 T1 长 T2 信 号。EMG 示：四肢部分被检肌呈神经源 性 改 变。MNCV、SNCV 示：双 腓 浅 神 经、双腓肠神经、双正中神经、双尺神经末梢诱发电位缺如；双胫神经、双尺 神 经 末 梢 诱 发 电 位 缺 如；双 胫 神经、右腓深神经周围运动诱发电位缺如；左腓深神经末梢潜伏时延迟、传 导 速 度 减 慢、波 幅 减 低；双 正 中神经、双尺神经末 梢 运 动 潜 伏 时 延 迟、波 幅 减 低；双正中 F 波缺如；四肢余被检肌周围 运 动及 末 梢 感 觉未见异常。双胫神经 H 反射缺如。 诊 断 ：吉兰-巴雷综合 征、带状疱疹、腔隙性脑梗死 治 疗：免疫球蛋白（0.4 g／kg，连用 5 天）、营 养 周 围神经、改善循环、神经 保 护 及 对 症 治 疗 后，患 者 视 物 双影、饮水呛咳、吞咽 困 难、四 肢 麻 木 无 力 症 状 明 显 好转出院。 分析 患者带状疱疹病毒感染后出现视物双影、四肢麻 木 无 力、口 角 歪 斜 等 症 状、脑 脊 液化验示“蛋白细胞分离”、肌电图示“所检神经末梢潜伏时延迟、传导速 度 减 慢、波 幅 减 低，双 正 中 神 经 F波缺如，双胫神经 H 反射缺如”，及使 用人 免 疫球 蛋白注射液等治疗有效，可明确诊断带状疱 疹合并吉兰-巴雷综合征。带状疱疹病毒是一种嗜神经病毒，可引起多种神经综合征，通 常以CSF中可检测到的 VZV-DNA 为特征。 Rottenstreich A，Oz ZK，Oren I.Association between viral load of varicella zoster virus in cerebrospinal fluid and the clinical course of central nervous system infection [J ].Diagn Microbiol Infect Dis，2014，79（2）:1 7 研究证实致病微生物与外周神经之间存在可引起交叉反应的抗原表位，这即是目前 GBS 的发病机制中的主要假设理论-感染后的 “分子模拟”机制。 已知 VZV 优先感染上呼吸道淋巴组织中CD4 + 记忆T细 胞，然后T细胞将病毒运输到最终感染的组织。 研究证据表明，VZV 积极地将T细胞重组为活化的特定组织导向感染的T细胞。 在重组过程中，VZV 在异质 CD4 和CD8 T细胞中诱导细胞表面和细胞内蛋白的一系列变化。 Willison HJ.The immunobiology ofGuillain-Barre’syndromes [J].J Peripher Nerv Syst，2005，10（2）：94. Yuki N，Taki T，Inagaki F，et al.A bacterium lipopolysaccharide that elicits Guillain-Barre syndrome has a GM1 ganglioside-like structure[J].J Exp Med，1 9 93，1 78（5）：1 77 1 . Zerboni L，Sen N，Oliver SL，et al.Molecular mechanisms of varicella zoster virus pathogenesis[J].Nat Rev Microbiol，2014，1 2（3）：1 97. Sen N，Arvin AM.Dissecting the molecular mechanisms of the tropism of varicella-zoster virus for human T cells[J].J Virol，201 6，90（7）：3284 急性炎性脱髓鞘性多 神 经 根 神 经 病 （AIDP）由 细 胞 毒 性 T细胞介导，因为 在 AIDP患者的尸检中观察到大量的淋巴细胞浸润进入髓鞘。 VZV可直接感染周围神经，可产生周围神经脱 髓 鞘的神经生理学特征。 Cortese A，Tavazzi E，Delbue S，et al.Varicella zoster virus-associated polyradiculoneuritis [J ].Neurology，2009，73 （1 6 ）：1 334 然而，与 VZV 的抗体反应不同的是，GBS病程中的抗体滴度通常表现出症状稳定期或恢复期的峰值及 随 后 的 进 行 性 下降。 也证实了两者发病过程中抗体水平的改变并非共同的致病机制。免疫介导的脱髓鞘也可能发生在VZV 感 染之前的其他急性和单相或多相神经障碍中，提示VZV具有免疫介导的脱髓鞘潜能。进一步表明 VZV 可通过T细胞介导炎性反应致周围神经脱髓鞘和自身介导周围神经脱髓鞘。2022年01月08日563
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 中华眼科杂志脱髓鞘及自免脑二三事4月4日背景和目的脱髓鞘性视神经炎（demyelinating optic neuritis，DON）泛指视神经的炎性脱髓鞘病变，可引起急性或亚急性视力下降，是青壮年视力丧失的主要因素之一。DON的全球发病率为1.0/10万-5.36/10万，男女比约为1∶3。我国至今尚无DON的流行病学数据。临床研究结果显示，其亚型具有种族特异性，典型DON包括特发性DON（idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON）和多发性硬化（multiple sclerosis，MS）相关性视神经炎（multiple sclerosis related optic neuritis，MS-ON），在高加索人中高发；视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）相关性视神经炎（neuromyelitis optica spectrum disorder related optic neuritis，NMOSD-ON）在亚洲人群中高发；视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）在欧美人群的中枢神经系统脱髓鞘疾病中仅占1%-2%，而在亚洲人群中的比例可达到24%-48%。NMOSD-ON作为我国中青年DON患者中最常见的视神经病变，在14亿人口中的发病率和患病率不容忽视。本病易复发且致盲、致残率高，5年复发率高达80%，近半数患者发生单眼盲，给家庭及社会带来巨大负担。近年来，中枢神经系统脱髓鞘疾病抗体在DON诊断和治疗中的价值越来越受到关注。水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）抗体的发现，将NMO与MS区分开，并扩展了NMOSD的定义。2015年提出的有关NMOSD的最新国际诊断标准，将AQP-4抗体阳性的视神经炎纳入NMOSD，其治疗不同于经典MS，早期需要使用免疫抑制剂预防复发。越来越多的研究结果表明，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体相关疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）及其局限型视神经炎的发病机制不同于MS和NMOSD。MOG抗体相关性视神经炎（MOGantibodiesopticneuritis，MOG-ON）在儿童和复发视神经炎患者中多见，部分具有慢性复发性炎性视神经病变（chronicrelapsinginflammatoryopticneuropathy，CRION）的特点，糖皮质激素治疗反应较好且糖皮质激素依赖、易复发。随着临床研究深入，焦点问题随即出现，各种亚型之间临床症状重叠、出现抗体阴性的非典型视神经炎概念、缺少规范的分类方法等，均给中国神经眼科医师的临床工作带来新的挑战。中华医学会眼科学分会神经眼科学组2014年制定的《视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）》对提高我国视神经炎的临床诊治水平发挥了重要的指导作用。目前，国内、外尚缺乏针对DON诊疗的指南。随着DON临床诊断标志物、疾病分型及不同亚型治疗研究的深入，越来越多的临床证据不断涌现，迫切需要及时制定DON的诊断和治疗循证指南，指导临床进一步规范开展工作。为此，中华医学会眼科学分会神经眼科学组联合兰州大学循证医学中心/世界卫生组织（World Health Organization，WHO）指南实施与知识转化合作中心，按照循证指南制定的方法和步骤，开展相关指南的制定工作，以期提高DON的临床诊疗水平。指南推荐意见本指南由指南指导委员会、指南共识专家组、指南外审专家组和指南制定工作组通过构建临床问题，系统查找、评价、综合证据，制定新的系统评价或对已有系统评价进行规范更新，调查患者意愿，组织专家共识会议，最终形成16条推荐意见，主要涉及DON的诊断、急性期治疗、慢性期治疗及随访管理等方面。（一）疾病诊断类推荐意见1. 推荐意见1：推荐DON的诊断条件：（1）急性视力下降，伴或不伴眼球转动痛。（2）至少合并以下2项异常：相对性瞳孔传入阻滞、视野缺损、视觉诱发电位异常、色觉障碍。（3）排除缺血性、外伤性、压迫及浸润性、中毒性、营养代谢性、遗传性视神经病变等（1C）。建议对于初诊怀疑DON者，同时评估对侧眼视功能情况（2D）。推荐说明：依据中枢神经系统脱髓鞘血清抗体情况进行临床亚型诊断，考虑各临床亚型之间症状可能交叉重叠，建议病因诊断优先：（1）NMOSD-ON：视神经炎伴AQP-4抗体阳性，或符合AQP-4抗体阴性NMOSD诊断的视神经炎；（2）MOG-ON：视神经炎伴有MOG抗体阳性；（3）MS-ON：依据2017年McDonald诊断标准诊断MS，并且视神经炎至少发作1次；（4）IDON：AQP-4抗体和MOG抗体阴性，视力持续下降时间小于2周，视力在发病约3周开始恢复；（5）CRION：AQP-4抗体和MOG抗体阴性，至少复发1次，糖皮质激素治疗快速有效，表现出糖皮质激素依赖特点，在糖皮质激素减量或停药后快速复发；（6）未归类的视神经炎：AQP-4抗体和MOG抗体阴性的非典型视神经炎或其他中枢神经系统脱髓鞘疾病伴发的视神经炎。2. 推荐意见2：建议非典型视神经炎及临床可疑NMOSD行AQP-4抗体和MOG抗体检测（2D）；建议AQP-4抗体阴性的NMOSD行MOG抗体检测（2C）；推荐使用基于细胞底物的检测法（cell-based assay，CBA）行AQP-4抗体检测；荧光激活细胞分选法（fluorescence-activated cell sorting，FACS）和CBA不可行时，可采取间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence，IIF）检测AQP-4抗体；推荐使用CBA检测MOG抗体（1C）。推荐说明：证据评价组制定系统评价，结果显示AQP-4抗体检测，FACS的诊断正确率最高（正确率为0.9965，灵敏度为0.7，特异度为0.98），CBA次之（正确率为0.9574，灵敏度为0.72，特异度为0.97），酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）最低（正确率为0.6557，灵敏度为0.59，特异度为0.95），因此建议使用FACS和CBA行AQP-4抗体检测。NMOSD的国际诊断标准推荐采用CBA行AQP-4抗体检测；ELISA和IIF均劣于FACS和CBA，IIF的诊断正确率为89.75%，而ELISA仅为65.57%，故在FACS和CBA无法进行检测的情况下，可行IIF检测AQP-4抗体。2018年有关MOG脑脊髓炎诊断和抗体检测的专家共识建议使用CBA，采用人全长MOG作为靶抗原行MOG抗体检测；不推荐采用免疫组织化学方法，其灵敏度差，而有关其特异度的数据有限。3. 推荐意见3：建议急性期DON行常规眼眶MRI检查（1D）；推荐常规眼眶MRI检查序列，包括T1、T2、磁共振脂肪抑制技术、T1增强。扫描范围：从眼球后部至颅内视束，扫描层厚为2-3mm，层间距0-0.5mm（1D）。推荐说明：在视神经炎急性期，视神经异常率高达92%，眶内段受累最为多见（87%），视束受累最为少见（10%）。MOG-ON累及长度多大于1/2视神经长度；视交叉受累以NMOSD-ON多见。急性期视神经炎MRI可表现为视神经肿胀、增粗，在使用脂肪抑制技术的T2加权成像以及联合使用脂肪抑制技术和钆喷酸葡甲胺增强的T1加权像中均为高信号，在冠状面显示效果最好。慢性期视神经炎MRI主要表现为视神经萎缩变细、视神经鞘蛛网膜下腔增宽。MRI检查的目的：一是排除导致视神经病变的其他原因；二是检查是否具有特异性脱髓鞘病灶。伴有神经系统症状的患者建议完善头颅和脊髓MRI。（二）急性期治疗类推荐意见1. 推荐意见4：推荐双眼受累或重症IDON急性期进行大剂量糖皮质激素静脉输注治疗（1B）；对于已在恢复期的单眼IDON（发病3周最佳矫正视力可提高2行），不强烈推荐进行甲泼尼龙静脉输注（intravenous methylprednisolone，IVMP）治疗，不推荐以每千克体重直接口服1mg泼尼松作为起始给药方式（2B）；推荐合并AQP-4抗体和MOG抗体阳性DON明确诊断后及早进行IVMP治疗（1C）。推荐说明：证据评价组更新Gal等Cochrane系统评价（AMSTAR2量表评分为高质量），结果显示IDON急性期静脉输注或口服糖皮质激素后1、6个月及1年时最佳恢复视力与安慰剂对照组比较，差异无统计学意义。视神经炎治疗试验研究结果显示，与安慰剂对照组比较，静脉输注糖皮质激素治疗可加速视功能恢复；而口服糖皮质激素治疗组与安慰剂对照组比较，治疗后6个月内最佳恢复视力及视力恢复速度差异均无统计学意义；同时，口服糖皮质激素治疗组5年内视神经炎的复发率几乎是静脉输注糖皮质激素治疗组（P=0.004）和安慰剂对照组（P=0.003）的2倍；5年内MS转化率可达30%。基于视神经炎种族特异性，中国视神经炎患者5年内NMO转化率高达40%，MS转化率只有4.8%，因此中国IDON的治疗不能完全依照视神经炎治疗试验的研究结果，建议针对恢复期的典型性单眼IDON，不强烈推荐进行IVMP治疗，同时也不推荐以每千克体重直接口服1mg泼尼松作为起始给药方式。其他亚型尤其合并AQP-4抗体和MOG抗体阳性DON，明确诊断后及早进行IVMP治疗。治疗方案：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1g/d（儿童建议每千克体重20-30mg/d），连续静脉输注3-5d，后序贯减量；改为口服醋酸泼尼松（每千克体重1mg）或同等有效剂量甲泼尼龙。IDON或MS-ON可快速停用糖皮质激素，其他亚型视神经炎序贯减量，至少维持4-6个月，以避免早期复发。患者偏好：指南制定工作组针对大剂量糖皮质激素冲击治疗方案，对100例DON患者进行调查，83%患者愿意接受该方案，12%患者选择先观察，必要时再进行治疗。2. 推荐意见5：急性期DON大剂量糖皮质激素治疗无效时，建议尽早开始血浆置换或免疫吸附治疗（2D）；对于双眼发作的重症视神经炎（视力0.1）伴AQP-4抗体阳性患者，建议尽早进行血浆置换或免疫吸附治疗（2C）。推荐说明：证据评价组制定系统评价。结果显示，MS-ON（OR=0.78，95%CI：0.68-0.85，P骨质疏松、消化道出血、精神疾病、恶性肿瘤等病史，充分告知糖皮质激素治疗的潜在风险。在启动糖皮质激素治疗前应常规筛查排除潜在感染，包括细菌、真菌、病毒等，如结核杆菌、人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体、丙型及乙型肝炎病毒等；在启动糖皮质激素治疗前、后应常规监测血压、血糖浓度（空腹和餐后2h的血糖浓度）及心脏功能；出现血糖浓度和血压水平增高、心率异常时，请专科医师及时诊治。注意调整用药量，避免糖皮质激素减量期发生低血糖。考虑使用糖皮质激素会增加细菌、真菌和病毒感染的风险，同时存在结核杆菌、人类免疫缺陷病毒、乙型及丙型肝炎病毒再活化等可能，且免疫抑制患者一旦发生感染，更倾向出现严重且不常见感染，因此在启动糖皮质激素治疗前应常规筛查排除潜在感染。最近一项评估NMOSD急性期治疗不良事件的回顾性研究发现，急性期IVMP治疗不良事件的发生率为36.7%，最常见的不良事件为高血糖（43.5%）和感染（29.0%）。证据评价组制定系统评价，结果显示视神经炎患者糖皮质激素治疗后血压升高的风险增加（n=3，OR=3.85%，95%CI：1.96%-6.54%，P、急性胰腺炎、过敏性休克等。因此，在应用糖皮质激素前应充分评估全身状况，并告知患者潜在的风险。患者偏好：指南制定工作组针对糖皮质激素应用相关注意事项，对100例DON患者进行调查，61%患者愿意遵医嘱进行血糖浓度、血压监测，71%患者愿意接受定期眼科检查。2. 推荐意见15：推荐IST治疗前须完善全身系统评估，包括进行血液常规项目、肝肾功能、免疫球蛋白水平、肺部CT等检查，排查潜在感染，合理制定疫苗接种计划（1C）。建议硫唑嘌呤或MMF等免疫抑制剂治疗期间应联合口服泼尼松4-6个月，且泼尼松剂量不低于10-20mg（或同等有效剂量甲泼尼龙），待免疫抑制剂完全起效后糖皮质激素可逐渐减量至停药（2D）。推荐IST治疗期间应定期监测药物剂量和药物不良反应，建议开始用药后的第1个月每周监测全血细胞计数和肝肾功能，随后每1-3个月规律复查全血细胞计数和肝肾功能（1C）。建议定期检测血清免疫球蛋白水平，发生低免疫球蛋白血症时（IgG浓度肝炎病毒表面抗原和抗乙型肝炎病毒核心抗体、肺部CT及血液、尿液常规项目（1C）。推荐RTX输注前预防性给予抗组胺类药物，以降低输注相关不良反应的发生率，若出现急性输注反应，可静脉给予甲泼尼龙或地塞米松磷酸钠注射液（1D）。建议间断性应用免疫球蛋白预防和降低发生感染的可能性。一旦患者出现不明原因发热、咳嗽，呼吸困难等症状，建议立即停药，并完善胸部CT检查，以排除间质性肺炎等可能（2D）；若发生低丙种球蛋白血症，可考虑定期行IVIG治疗（每月每千克体重0.4g）。推荐说明：证据评价组制定系统评价，结果显示有关RTX治疗DON潜在不良反应的报道涉及输注相关不良事件（0.25，95%CI：0.173-0.286，P肝炎、肝功能衰竭，甚至死亡。考虑中国为乙型肝炎病毒感染高发区域，推荐所有患者在应用RTX前常规进行乙型肝炎病毒表面抗原和抗乙型肝炎病毒核心抗体筛查，必要时启动抗病毒治疗。患者偏好：指南制定工作组针对RTX治疗相关注意事项，对100例DON患者进行调查，87%患者愿意定期复查B淋巴细胞亚群，70%患者愿意接受肺部CT检查，50%患者愿意定期接受IVIG治疗。2021年05月11日5885
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张祥副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 这世界并不是所有的东西都符合人的想象，有些时候，山是水的故事，云是风的故事。脱髓鞘表现不论对于医者，或是对于病患，有何尝不是如此！唯有在Midnights（午夜）寻找答案！在午夜寻找答案，听着有些吓人哈哈，开个玩笑，不过的确Midnights各个字母都代表一类可以引起脱髓鞘疾病的原因，我们就挨个罗列一下。M--metablism，代谢性人是铁饭是钢，一顿不吃饿得慌。不吃饭不行（低血糖），吃得太偏不行（维生素缺乏），过度贪食也不行（酗酒引起的营养元素缺乏），吃得好可器官零件不好也不行（肝脏疾病引起的血氨高，肾脏疾病引起的尿毒症）。如酗酒的人就时常会在颅内发现程度不等的脱髓鞘影像表现，所以喝酒不克制，不只亲人两行泪，自己迟早会落后悔泪。I--inflammation，炎症这类原因引起的就包括在群众中高知名度的“多发性硬化”和“视神经脊髓炎”，也是网上多以“高复发”、“高致残”等令人胆寒字眼描述的疾病类别。这类大部分的发病机制还不是很清楚，但基本上都是与“免疫相关”，是由于体内负责消灭外来“生物”及保卫工作的免疫细胞，在对敌作战中杀红了眼，看到有些敌人特征的东东都要去攻击，有部分这些特征的自己人就这样躺着中枪了！实际上，对这类疾病的诊疗在近些年有了很大的进步，使得他们得以更早的诊断和治疗，从而使病患也能拥有高质量的生活。D--degeneration，变性神经变性病是指没有特殊诱因而出现特定神经元及相应树突、轴突和髓鞘逐渐变性，缓慢消耗和消失，但不伴有明显组织和细胞反应的一组疾病。这个很艰涩难懂。换个通俗点哲理点的话说，就是“他还是他，不过早已不是以前的他，除了岁月的痕迹，还有莫名的陌生”。“王大强”患有的阿尔茨海默病就是最具有代表性的一种。N--neoplasm，肿瘤这个就不用多解释了。然而，不是说好的是瘤吗，怎么在磁共振上就生出个脱髓鞘的样子呢！肿瘤君有时就是这样的任性，医生只有借助PET等十八般武器以及随访观察来让它现形了！（这就是医生有时候为什么要让反复做检查的原因代表）。I--infection，感染病毒、细菌、寄生虫得空就想到人体内溜达，有些（具有嗜神经性）更是热衷于去大脑等神经组织里面“到此一游”，大家熟知的疱疹病毒、猪肉囊虫等都是榜上有名。所以要保持良好的生活习惯，强健身体，提高免疫力，少吃生冷餐饮，不吃未经正规检疫的食物。G--gland，内分泌“内分泌失调”的名字早已是响遍大江南北，但内分泌疾病变现出来的不止于情绪低落、焦虑、暴躁等，不少临床表现是有隐蔽性的。如糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺疾病等可引起的神经脱髓鞘可表现为缓慢地性格变化、记忆力下降、动作灵活性变差等。早期查明，将这些相关激素紊乱调整好，大部分症状是可以得到较好的控制的。H--hereditary，遗传强大的基因可以造就不同的机体功能障碍和疾病。随着基因测序技术的发展，越来越多有或无明显家族共患病特点的致病基因位点被不断的发现。这使以前反复追寻答案的脱髓鞘病例得以追本溯源。以肾上腺脑白质营养不良为代表的脑白质营养不良就是已经被很多神经科医生所熟知的疾病。T--toxication，中毒/trauma，外伤油漆、甲醇、一氧化碳等中毒、海洛因、可卡因等毒品，以及甲硝唑和一些抗癫痫药及化疗药也会造成脱髓鞘病灶，所以要有环保的环境、正确的生活态度和不滥用药物的陋习。这类原因所引起的脱髓鞘，在这些因素去除后，很多可以有理想的恢复。但这有时候取决于患者对医生提供病史的详细和全面程度，从而可以尽早脱离这些相关因素，所以不要对医生有一说一，而要知无不言。S--stroke，卒中脑子里面的血管就像大树一样，有主干以及不同粗细的枝干，比较粗的大血管病变可以导致突发一侧身体力气差，感觉差，而靠近末端的微小血管病变则使得较小的一部分脑组织受损，就像支配几片树叶的小枝干出了问题，在磁共振上显示出来的就是脱髓鞘样的改变，是临床因脱髓鞘就诊患者最常见的原因。它对于人体功能的影响大多是潜移默化式的，部分患者可表现为逐渐进展的记忆力下降、手脚活动笨拙等类似痴呆、帕金森样等症状，而更多的人是没有特殊的感觉，在做MRI时无意中发现。这么多原因都可以引起脱髓鞘啊！那就是说脱髓鞘不只是“多发性硬化”、“视神经脊髓炎”咯！那这个病会有什么表现呢？有没有什么对应的发病症状？是的！“多发性硬化”、“视神经脊髓炎”只是其中很小的一部分，它们都是罕见病，不是轻易就能“中招”的。前面提到，髓鞘是神经组织重要的组成部分，而神经遍布全身，因此脱髓鞘可以累及大脑、脑干、小脑、脊髓和视神经等，症状可以多种多样，并没有非常具有特异性的表现，可以仅有不同程度的头痛、头晕、肢体麻木等，也可以出现肢体无力、肢体抖动、感觉异常、行走不稳、视物模糊或重影、大小便障碍等。太可怕了！！！头晕、头痛都有可能是脱髓鞘，有了脱髓鞘还可能瘫痪、瞎掉！这可怎么办！不想要这样悲惨的人生啊！稍安勿躁！不要太紧张！头晕、头痛是人们生活中极为常见的症状，原因也非常的多，绝大多数是和脱髓鞘无关的！而即使是发现有脱髓鞘表现，大部分是与小血管病或是机体自然“退化”相关，对生命和生活、工作并无太大影响。仅有一部分人可能会具有神经损害的症状，但早期发现、早期干预，不少人是可以得到较好的控制的。倒是过度的焦虑和紧张，会引起睡眠、饮食等问题，会使得原有的症状加重，甚至会加速脱髓鞘的表现。“既有之则安之”才是应有的态度，正确认识“脱髓鞘”，走出杯弓蛇影般的生活，才能拥有更好的生活，更好的控制它。那发现了脱髓鞘，是不是要及时看医生，做检查呢？与其在网上自我“诊断”，还是请专业医生看一下吧！从影像片子上的表现以及一些必要的检查，可以做出初步判断，何去何从也会让你“心中有底”。有些人就诊时医生根据病情、生活史、既往疾病和医药史做出预判，有可能暂时不做进一步检查，而只是随访观察，也可能需要对血压、甲状腺激素等激素水平、血脂、血糖、肝肾功能、以及血沉、C-反应蛋白、抗核抗体、重金属等毒物检测等项目检查，有些人可能还要接受核磁共振增强、磁敏感成像等进一步的影像检查，少部分人需要结合家族病史接受质谱分析、基因检测等。由于脱髓鞘发病及诊断的复杂性，找专业的人做专业的事，而不是盲目在网上自我“修炼”，才能事倍功半，泰然处之！脱髓鞘好治吗？是不是都要用激素啊！正如前面所说，八大类原因都可引起脱髓鞘表现！不少只要针对背后的这些因素进行干预治疗就可以。比如高血压引起的，在血压控制平稳后，不少影像上的脱髓鞘表现甚至可以消失（如可逆性后部脑白质变性），抗癫痫药等药物引起的在停药或换药后，也可以这样；大多数的人是与“血管”相关的，除了监测并合理控制好血糖、血脂、血压等常见脑血管病危险因素外，规律的作息和健康的饮食习惯也都是“灵丹妙药”。至于激素，多用于与炎症相关或是有免疫反应参与的患者中，有时也会根据情况配合使用免疫抑制/调节药物（如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等）来帮助控制疾病的复发或发展，但由于此类病患占有脱髓鞘的比例较低，大部分脱髓鞘就诊者是不需要用的，也就不需要过度考虑这些药的副作用的。那在生活中还要注意哪些呢？需要吃什么东西补补吗？其实也没有什么太特殊的，但做起来还是需要有“恒心”、有“定力”的，尤其是对于都市生活下的白领、灰领们还是需要克服不少“困难”的。规律的作息和健康的饮食，不熬夜、少吃生冷辛辣、三餐规律、劳逸结合、适度锻炼。参加体检，注意血糖、血脂、血压等的控制。身体有持续或频繁的不适，要及时去医院就诊。多喝些心灵“鸡汤”，控制情绪，不要过悲过喜、 过忧过怒。对于已经查明的身体各系统相关疾病，要遵循医嘱服药和随访控制。注意防止并及时处理呼吸道、尿路感染等。部分人需要避免再次接触或是服用高度怀疑与病变相关的环境、食物或是药物，规律服药，规律去医院随访复诊、复查核磁共振等。目前并没有所谓的“补品”能够把脱掉的髓鞘补回来，“不作不浪”式的进餐、“不偏不倚”的均衡饮食才是传说中“真正”的补品。2020年05月01日6837
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王梦阳主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 中枢神经系统（CNS）特发性炎性脱髓鞘病（IIDD）是一组与免疫相关、或存在遗传易患性、病理上以脱髓鞘及炎性细胞浸润表现为主的CNS脱髓鞘病，主要包括多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、同心圆硬化、（急性）播散性脑脊髓炎等不同临床表型。自身免疫性脑炎（AE）是指一类由自身免疫抗体介导的脑炎，主要包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、边缘性脑炎（LE）、其他AE综合征等。由于在临床和影像表现上，IIDD不同的临床表型可与AE有一些相似性，尤其在前驱症状、主要症候（如认知障碍、运动障碍、癫痫、意识水平下降）上会有相似表现，早期临床容易出现相互误诊的情况。因此，把握好两者的诊断鉴别相当必要。下面就两者的临床症候、影像学等辅助检查进行对比分析。注意区分IIDD与AE的临床症候上述提到不同的IIDD临床实体与不同的AE在临床影像可能具有某些相似性，尤其在不能进行相应AE抗体检测的情况下，更难进行鉴别诊断。NMOSD是以视神经、脊髓损伤为主的IIDD，尽管其诊断标准中有6大临床核心表现，但当早期无视神经炎、急性脊髓炎两大主要表现，而仅出现最后区综合征（呃逆、恶心和呕吐）或发作性嗜睡或其他急性间脑综合征时，则容易与早期有相同症状的播散性脑脊髓炎、抗NMDAR脑炎等相混淆。所以，早期应注意进行水通道蛋白4（AQP4）抗体、抗NMDAR脑炎抗体的检测来加以鉴别。NMOSD容易被患者和临床医师所忽视的早期临床表现是节段性皮肤瘙痒症状。He等发现伴脊髓损伤的NMOSD患者中有64.4%（38/59）出现皮肤瘙痒症状，其中有16例为首发症状，所以，尽管瘙痒不少见，但患者常常不会主动与医生诉说，医师也很少关注，甚至有患者主诉也未受到医师重视。因此，应注意瘙痒症状在NMOSD中的诊断价值，而瘙痒在AE当中少见。MS或NMOSD还常有束带感、痛性肌痉挛、Lhermitte征、核间性眼肌麻痹等相对特异的症候，可作为临床鉴别诊断的参考。在新AE诊断标准中特别提到抗NMDAR脑炎的6项临床症状，即精神行为/认知障碍、癫痫发作、运动障碍/不自主运动、言语障碍、意识水平低下、中枢性低通气6大表现，这些症状在IIDD中相对少见，对于女性怀疑为抗NMDAR脑炎的患者还应检查是否有卵巢畸胎瘤的存在。与LE不同，抗NMDAR脑炎符合弥漫性脑炎的特点，其病变可累及边缘系统之外，如皮质、皮质下、大脑白质、脑干等部位，所以，将抗NMDAR脑炎从LE中分出，成为AE的一个单独类型。当抗NMDAR脑炎脑干及脑白质受累时非常容易被考虑为IIDD，如图1所示。此外，AE的临床症候有时也容易与病毒性脑炎相混淆。尽管AE（大部分为抗NMDAR脑炎）与病毒性脑炎相比，患者年龄、性别、疾病严重程度、辅助检查等差异不明显，但AE起病时发热症状、癫痫首发的比例要低于病毒性脑炎，且临床进展相对较慢，2周至数周才达高峰。而病毒性脑炎多在1周左右达高峰，很少有不自主运动、言语障碍、中枢性低通气表现。AE中LE类型比较丰富，有抗富亮氨酸肢质瘤失活1蛋白（LGI1）抗体相关脑炎、抗γ-氨基丁酸β型受体（GABAβR）抗体相关脑炎、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（AMPAR）抗体相关脑炎、抗接触蛋白相关蛋白2抗体相关脑病、抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗体相关脑病等。这些不同的LE有各自特征性表现，可与IIDD进行鉴别。如LGI1抗体相关脑炎多表现为亚急性起病癫痫发作，以面-臂肌张力障碍发作（伴有“鬼脸样”面部痉挛及反常的上臂抖动，症状持续约几分钟，先兆期有“起鸡皮疙瘩伴立毛发作”）为特征；有急性或亚急性认知功能下降（以近记忆力和定向能力下降为著）；精神行为异常，可表现伴有幻视、幻听等精神症状；部分有顽固性低钠血症、小脑性共济失调等症候。这些特点在IIDD的各个类型当中都很少见。目前多数研究结果提示LGI1抗体相关脑炎极少与肿瘤相关，影像学在颞叶海马处容易见到病灶（图2），一般预后良好。抗GABAβR抗体相关脑炎常见于中老年男性，多为急性或亚急性起病，主要以癫痫、精神行为异常、记忆力下降为主征。其癫痫发作常为难治性全面强直阵挛性发作，甚至可呈癫痫持续状态，这在IIDD中很少见；多数患者伴有肿瘤史，其中小细胞肺癌占多数；这类患者一定要进行胸部CT或PET-CT全身扫描以除外肿瘤的存在。抗IgLON5抗体相关脑病是近年新发现的一种AE，发病年龄常在60岁左右，临床以口面部不自主运动等运动障碍和睡眠障碍为主，这些特点与IIDD、病毒性脑炎有所不同；基因为HLA-DRB1*0501和（或）HLA-DRB1*1001表达。抗AMPAR抗体相关脑炎好发于女性（约90%），平均发病年龄为60岁，多存在颞叶海马受累，临床表现以认知功能障碍为主，可伴有共济失调、头晕等症状，呈进行性加重，容易与快速进展其他原因造成的痴呆相混淆，相当一部分合并肿瘤（有的随访发现肿瘤），对免疫治疗有反应，但复发率较高（约为50%）。抗CASPAR2抗体相关脑炎的临床表现为癫痫发作、精神运动异常、莫旺综合征（表现以肌颤搐、肌强直、波动性谵妄、失眠及多汗、心律失常、消瘦等自主神经功能障碍为主）；这种脑病可通过莫旺综合征表现与IIDD进行鉴别。注意区分IIDD与AE的电生理检查、影像学检查之异同NMOSD尽管早期可能并无视力减退的临床表现，但也应注重视诱发电位检查，往往可发现临床下的P100潜伏期延长。NMOSD非患眼组的P100潜伏期与患眼组比较同样延长，这提示非患眼的视神经也有受累，这在AE当中较少见。当患者以呃逆、恶心和呕吐等最后区综合征起病或为主要临床表现时，一定要进行头颅MRI的相关检查以除外NMOSD。近年来MOG抗体成为CNS脱髓鞘病的研究热点，部分研究发现AQP4-IgG阴性的NMOSD合并抗MOG-IgG抗体阳性，且抗MOG-IgG抗体阳性患者部分合并脑炎，其临床表现多样。MOG抗体阳性的NMOSD患者更易侵袭视神经（常累及视盘及与视盘相连的球后段视神经）和下段脊髓，易出现视盘水肿，而AQP4抗体阳性多累及视神经后段、视交叉和视束等部位，脊髓上段受累为主。二者的鉴别要点详见表1。鉴别。至于同心圆硬化因有影像学的显著特点易于与AE相鉴别，急性播散性脑脊髓炎与AE鉴别有一定难度，更多依靠相关AE抗体的检测来加以判断。脑电图检查对于抗NMDAR脑炎有较大价值，除弥漫性或多灶的慢波、偶尔可见癫痫波外，异常δ刷是抗NMDAR脑炎较特异性的脑电图改变。抗AMPAR抗体相关脑炎在影像上可见受累部位以皮质为主，也可累及基底节、脑室旁白质。MRI的DWI可见有“皮质绸带征”，且脑萎缩（脊髓也可萎缩）相对进展较快是其突出特点，尤其是“皮质绸带征”类似于克雅病的表现，有助于将其与IIDD进行鉴别。抗NMDAR脑炎、LGI1抗体相关脑炎和抗GABApR抗体相关脑炎的临床与影像学特点比较详见表2。其共同特点是主要累及颞叶内侧区域（杏仁体与海马），少数LGI1抗体相关脑炎可累及基底节。因此，对于这3种AE，应更加关注其头颅MRI是否存在颞叶内侧异常信号（可以是单侧受累，一定要做FLAIR像检查），PET-CT或动脉自旋标记可见上述区域病变呈高代谢改变。对于考虑为抗CASPAR2抗体相关脑炎应特别注意神经电生理检查是否可见肌颤搐电位及纤颤电位，尤其在放松状态下可见二联、三联的运动单位放电表现更有意义；F波和重复频率电刺激可有后放电现象。对怀疑为抗IgLON5抗体相关脑病患者应重点观察其视频多导睡眠脑电图有无阻塞性睡眠呼吸暂停及快速眼球运动期睡眠行为障碍。总之，这些不同类型AE的脑电图及神经电生理特点是IIDD所不具备的，可凭此加以鉴别。总结神经科临床医生除外通过免疫手段进行抗体检测来对IIDD、AE进行鉴别诊断外，也应从临床症候、影像学表现中把握不同类型疾病的相应特点，这样才能更好地理解和掌握IIDD与AE之间的异同，从而更好地为临床服务。来源：戚晓昆, 郭起峰. 把握中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病与自身免疫性脑炎的诊断与鉴别[J]. 中华神经科杂志 , 2017 , 50 (10)MS影像上与AQP4抗体阳性NMOSD明显不一致，尤其是脊髓病变往往小于2个椎体节段，且位于脊髓的偏心部位。脑内病变除经典的垂直于侧脑室病灶外，还可累及皮质及皮质下部位，现统称为近皮质病灶。抗NMDAR脑炎的头颅MRI除可累及边缘系统外，病灶分布可超出边缘系统范围，如少数病例兼有MS的影像学特点，可累及大脑白质或脑干，应注意加以鉴别。至于同心圆硬化因有影像学的显著特点易于与AE相鉴别，急性播散性脑脊髓炎与AE鉴别有一定难度，更多依靠相关AE抗体的检测来加以判断。脑电图检查对于抗NMDAR脑炎有较大价值，除弥漫性或多灶的慢波、偶尔可见癫痫波外，异常δ刷是抗NMDAR脑炎较特异性的脑电图改变。抗AMPAR抗体相关脑炎在影像上可见受累部位以皮质为主，也可累及基底节、脑室旁白质。MRI的DWI可见有“皮质绸带征”，且脑萎缩（脊髓也可萎缩）相对进展较快是其突出特点，尤其是“皮质绸带征”类似于克雅病的表现，有助于将其与IIDD进行鉴别。抗NMDAR脑炎、LGI1抗体相关脑炎和抗GABApR抗体相关脑炎的临床与影像学特点比较详见表2。其共同特点是主要累及颞叶内侧区域（杏仁体与海马），少数LGI1抗体相关脑炎可累及基底节。因此，对于这3种AE，应更加关注其头颅MRI是否存在颞叶内侧异常信号（可以是单侧受累，一定要做FLAIR像检查），PET-CT或动脉自旋标记可见上述区域病变呈高代谢改变。对于考虑为抗CASPAR2抗体相关脑炎应特别注意神经电生理检查是否可见肌颤搐电位及纤颤电位，尤其在放松状态下可见二联、三联的运动单位放电表现更有意义；F波和重复频率电刺激可有后放电现象。对怀疑为抗IgLON5抗体相关脑病患者应重点观察其视频多导睡眠脑电图有无阻塞性睡眠呼吸暂停及快速眼球运动期睡眠行为障碍。总之，这些不同类型AE的脑电图及神经电生理特点是IIDD所不具备的，可凭此加以鉴别。总结神经科临床医生除外通过免疫手段进行抗体检测来对IIDD、AE进行鉴别诊断外，也应从临床症候、影像学表现中把握不同类型疾病的相应特点，这样才能更好地理解和掌握IIDD与AE之间的异同，从而更好地为临床服务。来源：戚晓昆, 郭起峰. 把握中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病与自身免疫性脑炎的诊断与鉴别[J]. 中华神经科杂志 , 2017 , 50 (10)2019年11月24日4613
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魏瑞理副主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 神经内科 在临床上我们经常会看到磁共振（MRI）报告“脑部脱髓鞘病灶”，患者就会很担心，脑部脱髓鞘病灶是不是很严重的疾病，会导致哪些后果，会让人变傻吗？要回答这些问题，首先我们要了解下什么是脑部脱髓鞘病灶。我们的大脑由大量神经细胞（神经元，neuron）构成。神经细胞是神经系统的基本结构和机能单位，主要部分包括树突、胞体、轴突、细胞膜。神经细胞发出较长突起，称为神经纤维，神经纤维的中心为轴突，包绕在轴突外层的脂肪组织（脂蛋白）称为髓鞘（图1）。就像电线周围的绝缘层一样，髓鞘使神经信号(电脉冲)能够沿着神经纤维快速和精确的传导。髓鞘受损时，神经就不能正常传导电脉冲，有时神经纤维也会受损。如果鞘能够自我修复和再生，正常的神经功能可能会恢复；然而，如果鞘被严重损坏，潜在的神经纤维就会死亡。中枢神经系统(大脑和脊髓)的神经纤维不能完全再生。这样，这些神经细胞就会永久受损，从而导致各种临床症状，如认知障碍、运动和感觉障碍等。图1：髓鞘示意图神经纤维外周髓鞘层的破坏或脱失就叫脱髓鞘，由此导致的脑部病灶就叫脱髓鞘病灶。由于神经纤维都集中于大脑的白质区域，因此脑部脱髓鞘病灶也往往称之为脑白质脱髓鞘病灶，在磁共振上表现为脑白质区域的斑点状或片状的T2或Flair高信号（图2）。脑白质对各种有害刺激的典型反应是脱髓鞘变化，凡是导致脑部神经髓鞘脱失的疾病都可以引起脑白质脱髓鞘病灶。图2：脑部多发脱髓鞘病灶导致脑白质脱髓鞘病灶的典型疾病是一组中枢神经系统免疫相关性脱髓鞘疾病，如多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)和急性播散性脑脊髓膜炎（ADEM），我们平时说的中枢神经系统脱髓鞘疾病指的就是特指此类疾病。另外，一些遗传性疾病也会导致脑白质脱髓鞘病灶，如脑白质营养不良（类球状细胞型脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、海绵状脑病）。尽管上述两类疾病是导致中枢神经系统脱髓鞘病变的重要原因，但上述两类疾病在临床上并不多见，事实上脑部白质脱髓鞘病灶更多时候是中枢神经系统疾病如感染（如梅毒，莱姆病）、中毒（如CO）、营养代谢障碍（如维生素B12缺乏）、外伤后、梗塞缺血等的继发表现，其中最常见的原因是脑血管疾病导致的白质脱髓鞘病灶。临床上老年人头颅CT或磁共振检查报告的脑白质病变（也称之为脑白质疏松）大部分就是指此类病灶，是脑动脉硬化或脑小血管病变的重要表现。脑白质疏松症在磁共振上表现为脑室周围及皮质下斑点状或片状的T2或Flair高信号,而CT上表现为上述部位的弥漫性低密度带。近年来,随着神经影像学诊断技术的进步, 脑白质疏松的检出率也随之增高。目前认为, 脑白质疏松是与年龄相关的脑白质病变,多于老龄化过程中出现。大约有1/4年龄超过65岁的老年人面临不同程度的脑白质病变，已知高血压、吸烟史、糖尿病、高同型半胱氨酸血症及心脏病是引起脑白质疏松的危险因素。尽管脑白质疏松可以是老龄化化过程中的一种生理表现，但脑白质疏松的严重程度与认知障碍有着密切的联系，明显的脑白质疏松提示存在严重的脑血管基础疾病，因此需要早期的积极干预治疗。对于年轻人或儿童，脑部脱髓鞘病灶则需要更多考虑脑血管疾病以外的原因，如免疫相关性脱髓鞘疾病多发性硬化、视神经脊髓炎、播散性脑脊髓膜炎或遗传性脑白质病变等等。因此，如果影像学检查发现脑部脱髓鞘病灶，进一步仔细的检查如血免疫系列，血管炎系列，血维生素B12浓度，梅毒/艾滋病筛查，腰穿脑脊液检查，脑血管成像，特殊的血抗体（AQP4，MOG抗体）或遗传基因分析等检查，进而查找其可能的潜在原因是非常有必要的。总而言之，“脱髓鞘病灶”并不是一个疾病诊断，而是临床许多疾病的病理表现之一，当发现脱髓鞘病灶时，咨询专科医生并接受合理的检查是很有必要的。2019年09月11日14125
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赵桂宪副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 神经系统疾病的诊断在既往用的是三阶段诊断法：即定向诊断、定位诊断（解剖学诊断）、定性诊断（病因诊断）。一般收住病房或进入专病门诊的病人基本上已经完成了定向诊断。剩下的就是最关键的定位诊断和定性诊断。根据病史询问和神经系统检查所获得的信息，结合相关化验和检查，加以分析而推断，一般就可以完成这两个诊断。定位诊断也称解剖学诊断：由于神经系统各部位的解剖结构和生理功能不同，当损伤累及不同部位时会出现不同的神经功能的障碍，会表现出不同的临床症状和体征。定位诊断是根据这些症状和体征，结合神经解剖、生理和病理知识，推断其病灶部位的一种诊断过程。在定位诊断过程中，秉承的是一元论，即无论症状多少，尽量将病变部位定在一处。定位诊断是神经系统疾病诊断过程中的中心环节。定性诊断即病因的诊断：即对疾病做出病理、病因诊断。因为神经系统与其它系统有密切联系，且神经系统疾病不仅可由神经系统的疾病所致也可继发于其它系统疾病。在我们的临床实际中，我们发现对于中枢神经系统免疫性疾病如多发性硬化、视神经脊髓炎、中枢神经系统脱髓鞘、脊髓炎、中枢神经系统血管炎、自身免疫性脑炎等，还有像视神经炎、免疫相关周围神经病等免疫性疾病，有些患者的疾病会不断复发，功能受损会越来越重，生活质量可能随之逐渐下降，这样的话，仅仅给患者做个定位诊断和定性诊断远远不能满足临床的需要，我们需要对患者的疾病时期，功能受损状态和免疫系统等做全面评估，而且是在病程中需要不断修正，才能对患者的下一步治疗做出更准确、更有利于患者的治疗方案。我们科的王毅教授曾提出疾病的分期诊断和功能诊断，我们小组主攻方向是免疫病，尤其中枢神经系统免疫病，这和我们在临床实践中的做法不谋而合，而且我们还提出免疫性疾病患者需要定期或不定期地对全身状况和免疫系统做全面评估，总结起来就是“四个诊断和两个评估”。今天我就结合我们中枢神经系统免疫病来谈谈这类疾病的四个诊断（定位诊断、定性诊断、分期诊断和功能诊断）和两个评估（一般状况评估和免疫状态评估），因为这涉及到我们对患者的急性期治疗和预防复发治疗的决策。以“多发性硬化”为例，首次发作（分期诊断）的患者我们往往诊断中枢神经系统脱髓鞘病变或CIS(临床孤立综合症)，如果患者功能受损不重（非视神经、脑干或脊髓病变致失明、严重瘫痪或二便障碍）（功能诊断），由于首次发作的这类患者中约30%为良性型，可能以后不再会有复发了，故我们可以不用预防复发的药物，在进行疾病教育（如MS患者生活注意事项）基础上定期复查、随访。如果患者视神经、脑干或脊髓病变致失明、严重瘫痪或二便障碍，尽管在第一次治疗后患者的功能得到完全恢复，我们还是要引起高度重视，因为一旦复发，患者有可能出现严重的功能受损（功能诊断），那我们就需要对患者进行一个预防复发性治疗。以“视神经脊髓炎”为例，视神经脊髓炎的发病率在亚洲人群中明显高于白种人，其病情往往重于MS，对激素的反应不如MS好，遗留的后遗症也较MS多，也容易反复发作，对这类患者的首次发作（分期诊断），我们需要评估首次发作时的功能受损情况（功能诊断）以及患者一般状况和免疫状态评估，以决定患者是否需要对患者进行预防复发治疗。对中枢神经系统免疫性疾病的患者，我们还需全面评估患者一般情况和免疫状态（两个评估）。患者一般情况的评估包括年龄、性别、营养状况（一般身体状态、是否有骨质疏松等）、既往病史（是否存在高血压、糖尿病、心脏病等）等主要针对患者对激素和免疫抑制剂的耐受和副作用、剂量的选择等而做（第一个评估），其次还要对患者的免疫状态做全面评估，如是否存在系统性风湿免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征等，化验血风湿免疫指标、中枢神经系统脱髓鞘抗体（如AQP4-IgG、MOG-IgG）、T/B淋巴细胞亚群分析等等，这有助于患者是否需要预防复发及治疗药物的选择（第二个评估），在视神经脊髓炎的患者中，这两个评估的重要性显得尤为重要。当然，功能诊断和两个评估相互之间有交叉，并未完全割裂。至于如何选择？选择什么？请见后期详细分析。对于复发的患者，根据患者的病程的进展(分期诊断)，功能受损（功能诊断），更要做好全面的两个评估。除了神经系统自身免疫性疾病，其它的风湿免疫性疾病也需要如此的“四个诊断和两个评估”，只有做到了全面、准确的评估，我们才能对患者的病情了然于心，才能掌握全局，做出最佳的选择。在实际实施过程中，也要秉承毛泽东“战略与战术”的思想，中枢神经系统免疫性疾病也是个纸老虎，我们要在战略上藐视它，战术上重视它。2019年01月09日13498
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