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2022年10月29日
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马增翼副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经外科 引子：小力（化名）是个16岁男孩，今年上高一，可是同班男同学都已经开始发育，他的身体却一点变化都没有，声音还和小学时期一样，也没有喉结、胡须、腋毛、阴毛，虽然身高和其他同学差不多，但他的外生殖器却一点都没有长大。焦急的父母带着他来就诊，问医生：小力是生病了吗？该怎么办？医生通过一系列化验、检查，诊断小力得了特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。青春发育受下丘脑和垂体调控，下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH）作用于垂体，刺激垂体合成促性腺激素——黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），LH和FSH作用于性腺，促进睾丸分泌睾酮（T）或卵巢分泌雌二醇（E2）和孕酮（P），从而开始第二性征发育。当先天性下丘脑GnRH合成、分泌或作用缺陷时，垂体不能产生足够的促性腺激素，因此睾丸和卵巢也不能产生相应的性激素，就会出现第二性征不发育或发育不良，也会导致不育，这一类疾病称为IHH。IHH是一类罕见的遗传病，病因在下丘脑或垂体，约50%的IHH患者合并嗅觉缺失或减退，部分IHH还可能合并其他发育异常，如唇裂、腭裂、单侧肾缺如等。第二性征发育表现男孩大于14岁尚未出现第二性征发育（睾丸容积＜4mL），或女孩大于13岁尚未出现第二性征发育（乳房增大），建议至医院内分泌科进行规范评估。如评估结果提示垂体促性腺激素（LH和FSH）低于正常或在正常参考范围内，同时，女性的雌二醇（E2）和孕酮（P）或男性的睾酮（T）低于正常，需排查IHH。IHH的治疗方法需根据患者的年龄、治疗目的及个人意愿来选择，目前主要的治疗方式有三种：（1）垂体激素输液泵治疗：垂体激素输液泵可装载戈那瑞林（人工合成的GnRH），并通过预设的脉冲分泌模式将GnRH输注到皮下，可模拟下丘脑的GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进第二性征发育并恢复生育能力。（2）促性腺激素治疗：常用药物为绒促性素（HCG），也可以联合尿促性素（HMG）同时治疗，通常需要每周肌肉注射2-3次。促性腺激素治疗既能促进第二性征发育，也可以恢复生育能力。性激素替代治疗：男性口服或肌肉注射十一酸睾酮，可以促进男性化，恢复性功能，但不能促进睾丸生长，也不能产生精子，主要适用于睾丸大小接近正常且没有生育要求的患者；女性口服雌二醇及孕酮，可以促进乳腺发育、子宫增大及月经来潮，但不能产生卵子，适用于没有生育要求的患者。通过医生的解释和介绍，小力和他的父母商量后选择了垂体激素输液泵治疗，经过数月的治疗，小力终于出现了青春期该有的表现，声音变粗了，脸上长了青春痘，唇上出现了胡须，阴毛和腋毛也开始生长了，坚持治疗后他的睾丸体积和阴茎长度也明显追赶到成人正常水平，有了晨勃和遗精的表现。垂体激素输液泵主要由四部分组成：人工智能控制系统、机械泵系统、储药器及与之相连的皮下输注管路。使用步骤主要分为：①将戈那瑞林（人工合成的GnRH）药液转移到储药器；②安装储药器，并与皮下输液管路相连；③设定脉冲频率及给药量，脉冲频率通常为90分钟1次脉冲，起始GnRH剂量为每次10μg。垂体激素输液泵垂体激素输液泵体积小，操作简便，创伤小，通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，能模拟生理状态中下丘脑GnRH的分泌模式，重建下丘脑-垂体-性腺轴，促进第二性征发育及恢复生育能力的效果均优于传统治疗方法。2022年09月19日409
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彭建珩主治医师 重医大附一院 健康管理中心 吃不香睡不好，有皮肤变差、脱发问题，夏天也手脚发凉，心烦气躁，容易困乏，还会头晕胸闷……如果平时有这些“小毛病”困扰，不能大意，这可能是身体代谢异常所引起。代谢异常在刚开始时对身体影响不大，但是任由其发展下去，可演变为体内多种代谢紊乱即代谢综合征，诱发糖尿病、肝肾疾病、心脑血管疾病等众多慢病。如何发现代谢综合征的苗头？一起来自我检查，看看是否有这五种表现吧：★消化功能减弱：出现消化不良、食欲不振、厌食、偏食、腹胀、腹痛、便秘或大便不成型、脂肪堆积等症状。★皮肤毛发异常：皮肤粗糙、暗黄，毛孔粗大，毛发干枯无光泽。★血液循环速度降低：易出现血液循环系统障碍，从而有畏寒、手脚冰凉、头晕、心慌气短等症状。★内分泌紊乱：如甲状腺功能减弱引起反应迟钝、记忆力减退、注意力不集中、体重增加等。☆情绪问题：情志不畅，出现心态消极，情绪低沉，懒散乏力，或烦躁易怒，情绪失控等。如果自检发现身体有以上表现且持续较长时间，建议围绕5个重要代谢指标做进一步检查。代谢综合征有5个关键指标：腰围（内脏脂肪堆积程度），血糖，血压，以及与血脂相关的甘油三酯、高密度脂蛋白。★腰围：在我国，男性腰围≥85cm、女性腰围≥80cm(BMI≥25)★血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L和（或）餐后2小时血糖≥7.8mmol/L ★血压：收缩压／舒张压≥140/90mmHg和（或）已确诊高血压并治疗者★甘油三酯：空腹血甘油三酯≥1.7mmol/L ☆高密度脂蛋白胆固醇：空腹血高密度脂蛋白胆固醇<0.9mmol/L（男）,<1.0mmol/L（女）（中华医学会糖尿病学分会建议的代谢综合征诊断标准）满足上述3个或以上指标特征即可确诊为代谢综合征，但不用过分忧心，通过专业治疗和调整生活习惯，可以有效改善病情。2022年08月29日239
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任卫东主任医师 河北北方学院附属第一医院 内分泌科 免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识(2020)摘要免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPis)通过阻断免疫抑制分子，重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，发挥抗肿瘤作用。ICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-relatedadverseevents,irAEs)。内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。ICPis致内分泌腺体损伤是临床医学技术发展带来的新问题，很多临床医生对其诊治存在诸多疑惑。国内外虽已陆续推出多个指南/共识，但目前国内尚无针对ICPis引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治流程和共识。为规范和提高临床诊治水平，中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组组织专家根据国内外专家共识和相关临床研究，综合肿瘤学、免疫学专家意见后撰写制订本共识，以供在临床实践和临床研究中参考。一、前言免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPis)是目前最受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，此类药物的研究和临床应用飞速发展，已获批在多种肿瘤中应用。ICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-relatedadverseevents,irAEs)。内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。临床上诊断和治疗的延误，势必影响患者的生活质量，甚至危及生命。因此早期识别和治疗，对于改善患者预后具有重要意义。本共识旨在总结、吸取我国现有ICPis引起的内分泌不良反应的诊疗经验，结合我国的实际情况，综合肿瘤、免疫学专家的意见和建议，参考国际主流指南、大型临床研究结果，提高对ICPis引起的内分泌系统不良反应的认识，倡导规范化的诊断和治疗的管理模式。二、目前对ICPis引起的内分泌系统免疫相关不良反应的认识(一)免疫检查点(immunecheckpoint)免疫检查点作为免疫抑制分子可避免T细胞被过度激活致正常组织损伤和破坏，对维持人体自身免疫耐受发挥重要作用。常见的免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxicTlymphocyte-associatedprotein-4，CTLA-4)和程序性死亡受体-1(programmeddeath-1，PD-1)。CTLA-4作用于免疫应答的起始阶段，能够降低T细胞的活化。而PD-1一般认为作用于免疫应答的效应阶段，PD-1与程序性死亡配体-1(programmeddeathligand-1，PD-L1)结合，可发挥抑制T细胞的活化及杀伤功能[1]。(二)ICPisICPis通过阻断免疫抑制分子，重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用[1]。目前应用于临床的ICPis主要包括三类：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂(表1)。(三)irAEsICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤细胞的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即irAEs。ICPis引起的irAEs涉及多个系统。其发病的确切机制目前尚未完全清楚，但多数学者认为与免疫检查点在维持机体免疫系统稳态中的作用失衡有关。(四)ICPis引起的内分泌系统免疫相关不良反应1．ICPis所致内分泌不良反应的免疫学机制：研究表明，irAEs可能由自身反应性T细胞、自身抗体和细胞因子等多种途径共同导致[1]。内分泌腺体血供丰富的特点可能增加了其对上述机制的敏感性[2]，从而成为较常受累的靶点之一。2．ICPis所致内分泌不良反应的分级：确诊ICPis相关内分泌不良反应后，应对病情轻重程度进行分级，根据美国国家癌症研究所颁布的不良反应通用术语标准(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，CTCAE)分级，将ICPis相关不良反应分为1～5级(1＝轻，2＝中，3＝重，4＝危及生命，5＝死亡)。根据不良反应分级、累及腺体的不同，给予相应的治疗，必要时停止ICPis，也可根据情况再度启用ICPis(详见下文)。三、对ICPis引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治建议(一)ICPis治疗相关垂体损伤(垂体炎)要点：◆垂体炎是ICPis治疗中最常见的内分泌irAEs之一，多见于伊匹单抗治疗。◆ICPis相关垂体炎通常在用药后的几周至几个月内发生。◆ICPis相关垂体炎的症状和体征是非特异性的，最常见的表现为头痛和疲乏。◆ICPis相关垂体炎的主要临床问题是存在一种或多种垂体激素缺乏，最常见的是TSH、ACTH、FSH、LH缺乏，GH缺乏和催乳素异常少见；垂体后叶激素缺乏极为罕见。◆ICPis所致中枢性甲状腺功能减退症(甲减)和低促性腺激素性性腺功能减退症(hypogonadotropichypogonadism,HH)可能为一过性；但中枢性肾上腺功能不全(centraladrenalinsufficiency,CAI)为永久性。◆影像学上可见轻至中度弥漫性垂体增大，但多在几周内消失，占位效应少见。◆治疗包括根据激素缺乏情况给予替代治疗，以及对症支持治疗。1．流行病学：(1)发病率：垂体炎是与ICPis治疗相关的最常见内分泌irAEs之一。一项涉及ICPis治疗的34项研究meta分析[3]发现，6472例患者中有85例垂体炎；这些病例大部分归类于CTCAE1～2级(分级见表2)，仅34例(占病例总数的0.5%)出现3级以上垂体损伤。另有meta分析[4]显示，单药治疗中，CTLA-4抑制剂伊匹单抗诱发垂体炎的发生率较高，约为3.2%；PD-1抑制剂诱发的垂体炎发生率仅为0.4%，PD-L1抑制剂的发病率<0.1%。联合治疗明显增加垂体炎的发生，伊匹单抗和纳武利尤单抗联合治疗诱发垂体炎的风险高达6.4%。(2)高发人群及高危因素：与其他常见类型垂体炎不同，ICPis相关垂体炎在男性中更多见，常见于60岁以上的男性，比女性风险高2～5倍。回顾性研究[5,6]显示，因CTLA-4抑制剂治疗而引起的垂体炎，男女比例接近4∶1，可能与黑色素瘤在男性中的发生率高于女性相关，而这部分人多选用伊匹单抗治疗。在应用伊匹单抗治疗黑色素瘤的系列研究[4]中，男性垂体炎的发生率为15%～16%，而女性为4%～9%，仍然提示男性发病率高于女性。药物剂量是影响ICPis相关垂体炎的另一重要因素。与接受较低剂量(3mg/kg)治疗的患者相比，接受较高剂量伊匹单抗(10mg/kg)治疗的患者垂体炎发生率更高，风险约增加2倍[7]。(3)发病时间：垂体炎发生的时间与ICPis种类有关[8]，联合治疗时出现垂体炎相对较早(平均30d)，单用CTLA-4抑制剂时发生垂体炎的时间为2～3个月[9]，PD-1/PD-L1抑制剂治疗时易在3～5个月出现。推荐建议1：应用ICPis治疗的男性患者需关注垂体炎的发生，尤其是CTLA-4抑制剂治疗及联合治疗的患者，发病时间多在用药后前半年内。2．诊断：(1)临床表现：ICPis相关垂体炎的临床症状多不典型，最常见的症状是头痛和疲乏[4,10]。其他症状包括神经精神症状、视觉障碍、失眠、胃肠道症状、性欲减退、体重减轻等；神经精神症状多种多样，可表现为幻觉、记忆力减退、情绪波动、意识模糊。占位效应所引起的视力障碍或尿崩症罕见[11]。值得注意的是，有些垂体炎患者可以发生肾上腺危象，严重者危及生命，典型表现有低血压或休克、发热、厌食、恶心、呕吐、意识障碍、电解质紊乱如低钠血症和高钾血症等，出现上述情况需与脓毒血症相鉴别。(2)激素水平：ICPis相关垂体炎在诊断时常有多种激素缺乏[6,8]，其中TSH减少为86%～100%，FSH、LH减少为85%～100%，ACTH减少为50%～73%，而GH缺乏或催乳素异常者少见，极少出现垂体后叶激素缺乏。怀疑垂体炎的患者均需进一步检查[12,13]，垂体及靶腺激素的测定最好在早上8：00空腹进行，检查项目包括：甲状腺轴(TSH、FT4、FT3)，肾上腺轴(ACTH、皮质醇或必要时行ACTH兴奋试验)，性腺轴(睾酮/雌二醇、FSH、LH)，生长激素(GH)、胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)及催乳素。此外，若患者出现口渴、多饮、多尿，生化检验如电解质、血渗透压、尿渗透压及尿比重亦需同步检查。(3)影像学检查：垂体MRI是敏感的影像学检查方法，有助于鉴别肿瘤转移、感染性垂体疾病、垂体腺瘤等。垂体影像学的改变可以在垂体炎临床和生化证据之前出现[2]，建议尽早行垂体MRI检查。30%以上的患者可以表现垂体体积中度增大，呈凸形，增强后明显强化，部分不均匀，有时伴有垂体柄增粗。在原发肿瘤的背景下，ICPis相关垂体炎的早期MRI图像可以是轻微、短暂的，但MRI正常并不能完全排除垂体炎的诊断[14]。(4)病理特点：因垂体活检困难，目前缺乏ICPis相关垂体炎的病理资料。Caturegli等[5]描述了1例79岁妇女在接受3次替西利姆单抗治疗后出现垂体炎，并于替西利姆单抗治疗15个月后死亡的尸检结果，垂体病理显示存在广泛的坏死，垂体前叶几乎完全破坏，仅有少量的内分泌细胞腺泡，主要是GH细胞，而催乳素及ACTH细胞很少，未见到TSH及FSH/LH细胞；垂体后叶未见异常。(5)诊断标准：目前暂无确切的垂体炎诊断标准。结合目前资料，建议参考以下两条标准：①有明确的ICPis使用病史，且垂体炎发病在使用药物之后；②若在用药前基线垂体功能正常，用药后垂体激素缺乏≥1种(必须有TSH或ACTH缺乏)且存在MRI异常；或用药后垂体激素缺乏≥2种(必须有TSH或ACTH缺乏)以及有头痛和其他症状。(6)其他建议：如果MRI有垂体炎的表现，但无垂体功能减退证据，需密切监测激素水平。垂体炎的诊断是推测诊断，在无手术指征时，不建议外科手术活检。推荐建议2：ICPis相关垂体炎最常见的症状是头痛和疲乏，诊断依赖于垂体靶腺激素测定及垂体MRI。3．治疗：(1)内分泌激素替代治疗原则[12,13,15]：①全面、定期评估垂体功能：对于接受ICPis治疗的患者，尤其是接受CTLA-4抑制剂及联合治疗者，在治疗前、治疗期间及治疗后均应密切监测垂体激素水平，注意有无垂体功能减退的临床征象。②避免诱因：注意避免感染等诱因，当出现可能导致垂体危象的诱因时应积极治疗，控制诱因。③早期积极治疗：当临床上有可疑垂体功能减退的征象(恶心、呕吐、乏力、低血压、低钠血症等)出现时，应立即启动糖皮质激素治疗，避免垂体危象或肾上腺危象的发生。④长期用药监测：通常肾上腺皮质功能不全难以恢复，所以需要长期糖皮质激素替代治疗，患者应接受垂体功能减退的相关医学知识教育，学会在应激等紧急情况下的初步处理措施，并接受内分泌激素的长期随访和监测。(2)治疗时机和剂量调整：①下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)[16]：当临床上有可疑垂体功能减退的征象(恶心、呕吐、乏力、低血压、低钠血症等)出现时，条件允许的情况下应立即留取血样检测血皮质醇和ACTH水平，但无需等待检测结果，即可开始口服或静脉应用糖皮质激素治疗。当合并急性应激状况时，早期静脉应用大剂量糖皮质激素，防止发生垂体危象或肾上腺危象。若患者在ICPis治疗后怀疑出现急性ACTH缺乏，应立即采血行血皮质醇测定，同时静脉滴注100mg氢化可的松，之后每8h1次100mg氢化可的松；待临床症状和生化指标改善后，静脉用氢化可的松逐渐减量，然后继续口服氢化可的松60mg/24h，分3次给药，逐步减少至生理替代剂量。生理剂量替代剂量(健康人每日皮质醇生成的生理量为5～10mg/m2体表面积)，一般推荐口服氢化可的松15～20mg/d，分2次或3次给药。部分因购药困难或依从性差的患者也可以使用长效糖皮质激素。超生理剂量的糖皮质激素治疗与替代剂量相比，并不能更好地改善临床症状及缩短垂体功能恢复的时间，同时使用较大剂量激素有增加感染、高血糖等的发生风险[14]。一般在出现常规止痛药无效的头痛和(或)视觉障碍的情况下可建议使用[16]。②下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamic-pituitary-thyroidaxis,HPT)：ICPis引起甲状腺功能减退的发生率较高，随着ICPis的停用，甲状腺功能可部分恢复，甲状腺激素的替代治疗可以在密切随访的情况下决定是否启用。如需补充甲状腺激素，建议使用左甲状腺素(L-T4)。甲状腺激素能够促进糖皮质激素的清除，易诱发肾上腺危象，因此对于中枢性甲状腺功能减退患者，拟开始L-T4补充治疗之前，建议进行肾上腺皮质激素缺乏的评估[17]。如果无法进行肾上腺皮质激素缺乏的评估，应在其开始甲状腺激素补充治疗之前，经验性给予糖皮质激素治疗，直到可以准确评估肾上腺皮质激素缺乏的程度。③下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadaxis,HPG)[18]：促性腺激素缺乏常常在几个月内恢复，因此多不需要常规补充，只需随访监测，视具体情况决定是否需要替代治疗。在男性，考虑评估FSH、LH及睾酮水平，在绝经前女性需要结合疲乏、性欲减退、情绪低落变化等症状，考虑评估FSH、LH及雌二醇水平，绝经后女性考虑评估FSH[19,20]。如无禁忌证，可酌情补充雄激素和雌激素。必要时咨询内分泌科医师。④GH轴：由于患者的基础疾病是肿瘤，所以不应进行GH的替代治疗。⑤垂体后叶：ICPis引起垂体后叶损伤导致尿崩症较为罕见。如果出现尿崩症则需系统治疗，使用去氨加压素(DDAVP)时，建议采用个体化治疗方案，根据临床症状调整药物剂量。(3)根据病情分级确定是否调整抗肿瘤药物及内分泌药物替代：对于CTCAE1级或2级的垂体功能减退，可继续使用ICPis治疗，并密切监测，继续ICPis治疗的生存获益远大于垂体功能减退的弊端。对于严重的ICPis相关垂体炎(CTCAE3级或4级)，急性期应暂停ICPis类药物治疗，当激素替代治疗改善患者症状后，可在与患者充分讨论ICPis治疗风险与获益的情况下，由肿瘤科医生与内分泌科医生共同考虑是否继续使用ICPis(表2)。但部分专家认为，这种分级及相应的ICPis药物调整方法不适用于ICPis相关垂体功能减退，他们认为ICPis治疗可以推迟但不应中断[6,21]。(4)监测指标和控制范围：无论是否使用激素替代治疗，均需监测临床症状和各激素轴的水平。使用糖皮质激素替代治疗时，建议监测临床症状以及血糖、血压、血钠水平，通过综合评估，调整糖皮质激素剂量。所有使用糖皮质激素的患者均需接受相关教育，并佩戴医疗警示手环[6,21]。此外，应个体化评估糖皮质激素补充方案，以减少治疗过量增加骨质疏松风险[17]。对于有骨折风险的患者，建议评估是否存在椎体骨折(基于脊柱X线片或双能X线吸收骨密度检测仪)。使用甲状腺激素治疗时，建议使FT4达到参考范围的中上水平，不推荐根据TSH水平来调整甲状腺激素剂量。推荐建议3：ICPis相关垂体炎的治疗需个体化，如疑诊急性ACTH缺乏，应立即采血测定血皮质醇，同时静脉滴注氢化可的松，避免垂体危象或肾上腺危象的发生；不建议大剂量糖皮质激素冲击治疗，除非存在难治性头痛和(或)视觉障碍；CTCAE3级或4级在急性期应暂停ICPis类药物治疗；定期监测激素水平并进行患者教育。4．随访：(1)预后及临床转归：垂体功能减退各轴系的恢复情况和预后有差异，HPT轴和HPG轴较容易恢复，TSH及促性腺激素分泌的恢复在10～15周后[14]，13%～36%的患者会出现永久性促性腺激素缺乏。HPA轴一般难以恢复，垂体受累的患者中86%～100%存在ACTH缺乏，且多为永久性，伴随低催乳素水平往往提示肾上腺轴功能难以恢复。各种激素缺乏出现时间可能不同步，因此有必要长期监测激素水平。(2)随访项目及频率：①垂体靶腺轴激素测定[10]：包括HPT轴(TSH、FT4、FT3)，HPA轴(停用氢化可的松24h后测ACTH、皮质醇)，HPG(睾酮/雌二醇、FSH、LH)，GH、IGF-Ⅰ及催乳素。此外，生化检验如电解质、血渗透压、尿渗透压及尿比重亦需同步检查。前半年可每月复查1次，后半年可每3个月复查，此后至少每2年复查1次。由于部分激素轴功能是否恢复取决于患者的临床状态和用药依从性，内分泌专科医师定期咨询至关重要。②影像学检查：垂体MRI为首选检查项目。建议每3个月复查1次垂体MRI，以排除原发肿瘤的垂体转移，同时评估垂体炎症进展情况。(3)需再次内分泌干预的时机：垂体炎的发生时间差异较大，需按照上述随访频率及时筛查并至内分泌科门诊就诊。随访过程中若出现新发症状或原有症状加重，或经历应激状态(如感染等)，均需再次至内分泌科就诊；在ACTH和TSH都缺乏的情况下，需要优先补充糖皮质激素以稳定基础代谢，待临床情况稳定后再行补充甲状腺激素。推荐建议4：长期随访可及时发现ICPis相关垂体炎发生垂体功能减退的时机并评估各轴系的恢复情况；垂体靶腺轴激素前半年可每月复查1次，后半年可每3个月复查，此后至少每2年复查1次；垂体MRI每3个月复查1次。5．ICPis相关垂体炎的管理及随访流程见图1。图1 免疫检查点抑制剂相关垂体炎的管理及随访流程(二)ICPis相关甲状腺损伤(甲状腺功能障碍)要点：◆甲状腺损伤是ICPis治疗最常见的内分泌irAEs，多见于PD-1抑制剂治疗。◆ICPis相关甲状腺损伤通常在用药后的几周至几个月内发生。◆ICPis相关甲状腺损伤的症状和体征为非特异性，最常见的表现是乏力、疲劳等。◆ICPis相关甲状腺损伤的主要临床问题是多数患者早期无明显症状，易漏诊；部分患者病程中出现甲状腺毒症向甲状腺功能减退的转变，需严密监测调整治疗方案；半数患者甲状腺功能损伤为不可逆，需终身激素替代治疗。◆治疗应结合有无甲状腺功能障碍和甲状腺功能障碍的类型，决策能否继续使用ICPis以及是否给予干预药物。1．流行病学：(1)发病率：ICPis相关甲状腺功能障碍的发生率为6%～20%。其中，PD-1抑制剂治疗引发甲状腺功能紊乱最为常见，发病率约5%～10%，略高于PD-L1抑制剂治疗(0～5%)和CTLA-4抑制剂治疗(0～5%)。ICPis联合应用时发生率较单药治疗更高，文献中报道风险可达3倍。具体而言，甲状腺功能减退多于甲状腺毒症。其中，致甲状腺功能减退风险由高到低依次为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂；致甲状腺毒症风险由高到低依次为PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂和PD-L1抑制剂。(2)高发人群及高危因素：临床观察发现，甲状腺损伤易发生于女性、年龄较轻的群体，与种族相关，但尚无定论，需大样本数据进一步明确。ICPis引起甲状腺损伤与患者基础甲状腺疾病、TSH水平、自身抗体滴度(基础自身免疫性疾病)、氟代脱氧葡萄糖(fludeoxyglucose,FDG)摄取，以及肿瘤免疫微环境状态[22](循环免疫细胞表型如T细胞、NK细胞、CD56、CD16等，HLA-DR等)等因素相关。有研究发现，某些特异的分子标志物，如PD-L1表达、非小细胞肺癌中甲状腺转录因子1(thyroidtranscriptionfactor-1,TTF-1)、黑色素瘤中IL-17等也与其发病密切相关。此外，研究显示，与PD-1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂所致甲状腺功能障碍具有剂量依赖性(在用药量超过10mg/kg的患者中尤为明显)，提示药物剂量可能也是ICPis引起甲状腺损伤的另一重要危险因素[3]。(3)发病时间：ICPis相关甲状腺损伤出现较早，但其确诊时间跨度较大，短则用药后1周，长则可达停药后2～3年，这与患者多为无症状或症状较轻，或仅表现疲劳等非特异症状有关。目前各类指南普遍认为，ICPis所致甲状腺功能障碍的发病时间主要在ICPis给药后的2～6周。大量临床观察发现，甲状腺功能受损患者中约半数是不可逆的，能否恰当管理甲状腺损伤直接影响患者预后，因此尽早诊断、及时给予相应干预治疗很重要。推荐建议5：曾患其他自身免疫性疾病、既往有基础甲状腺疾病的患者，在应用ICPis，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂时，需加强甲状腺功能的监测。原有甲状腺基础疾病的患者使用ICPis后病情可出现不同程度加重，需调整药物剂量。推荐建议6：患者在进行ICPis治疗前，应常规监测甲状腺功能。前3个月发生不良反应的概率更大，因此每个治疗周期开始前(2～3周)应监测甲状腺功能变化，且至少持续5～6个治疗周期。治疗中，如患者出现甲状腺功能异常症状则立即行相关检查，以明确诊断。不推荐常规监测甲状腺自身抗体，如甲状腺功能异常则需完善甲状腺自身抗体检查。2．诊断：(1)临床表现：ICPis引起的甲状腺损伤多数无症状或症状较轻，有症状者多表现为甲状腺功能减退，如疲劳、厌食、便秘、心动过缓或体重增加等；部分患者首发症状为甲状腺毒症，表现为心悸、出汗、怕热、腹泻、震颤、消瘦等；部分患者经历短暂的甲状腺毒症期(多为2～12周)后转为甲状腺功能减退，与甲状腺炎的自然病程相似。部分存在基础甲状腺疾病患者，用药后可出现不同程度的病情加重。(2)激素水平：ICPis相关甲状腺损伤在诊断时常有激素水平异常及甲状腺相关抗体阳性。因此，对于怀疑ICPis相关甲状腺损伤的患者应行甲状腺功能及自身抗体检查。ICPis引起甲状腺毒症时，其血清TSH水平降低，血清FT4和(或)FT3水平升高。ICPis引起原发性甲状腺功能减退时，血清TSH水平升高，血清FT4和(或)FT3水平降低；如果血清TSH水平不升或降低，血清FT4和(或)FT3水平降低，考虑垂体损伤。ICPis引起甲状腺炎时，患者可出现高或低甲状腺素血症，或甲状腺激素水平在正常范围内，仅表现为甲状腺相关抗体[23]，如甲状腺抗过氧化物酶抗体(TPOAb)滴度不同程度的2022年06月20日1844
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史欣鹃主治医师 河南省直第三人民医院 临床心理科 作为中招的90%女性，该怎么办？今天，一位年轻的女士问我：“我为什么每次月经前两天会就会出现情绪特别低落，对什么事都觉得看不过去，特别容易生气。孩子声音大一点也会烦的不要不要的。”我告诉她这是经前期综合征在作祟。和她一样大姨妈出现之前总要烦一烦，注意力难以集中、疲劳、睡眠不好的女性不在少数。接下来我从三部分来讲解个人对女性那几天的心理问题。经期前情绪低落可能与心理问题有关第一部分有数据表明，有九成的女性在一生中经历过这样的状况。这种经前出现的坏脾气和身体不适，月经来后，症状消失或者是明显减轻的问题我们将其称之为经前期综合征。特别严重的经前期综合征在最新的精神病评定标准中将其和抑郁症归为一类，称之为经前期烦躁障碍。经前期综合征的症状纷繁复杂，有人统计过这些症状超过100种，其中包括头痛，乳房胀痛，肚子痛，腰痛，关节痛，肌肉痛、容易发脾气，情绪低落，喜欢吃甜食，容易和周围的人发生冲突……经前期综合征纷繁复杂第二部分医学上通常认为经前期综合征，与心理失调，激素失衡等多种因素有关。妇科医生更愿意将问题归结为体内激素失衡、营养素缺乏造成心身反应；而精神科医生和心理学家更多地认为是心理失衡造成了体内激素失衡。作为一名具有内科、精神科和临床心理学三重背景的心理医生我认为不同的女性经前期综合征的发生原因有所不同，有的是生理问题造成的心理问题，有的是心理问题造成的生理障碍，所以要解决这个问题，需要心身两个方面的评估。从心与身得交互角度来评估经期前女性存在的问题不过，作为一名心理医生，在本文中我还是更倾向于和大家聊一聊经前期综合征的心理原因。1.有些女性的经前期综合征可能与她初潮时对月经的不理解，或者对女性身份的不接受，或者讨厌月经带来的麻烦有关。这种错误的思维模式导致她每次来月经的时候都郁闷一阵子，可能会导致她中对月经产生固化的厌倦情绪。久而久之，在月经来潮时，身体就会自动自发地产生各种身体和心理的不适。2.也有的女性经前的不适，与正在发生的情绪问题有关。一些女性朋友如果在经前和家人发生了冲突，或者是之前工作的压力过大，接近经期因为激素变化就特别容易发生经前期综合征。激素变化就特别容易发生经前期综合征第三部分1.从临床心理角度上看，要预防经前期综合征，需要给自己减减压。比较常用的减压方式，包括运动、放松训练、音乐、艺术创作、手工制作等不同的方法。其中最有效的改善情绪功能的运动方式是瑜伽、太极剑、普拉提等运动。在这些运动中，不仅运动本身可以提升内啡肽，提升细胞间神经递质的浓度，而且可以通过在运动中深而缓慢的呼吸直接降低女性的心身压力。减压能预防经期综合征每天坚持做至少十分钟的放松训练，也可以使训练者学会有意识地控制自身的心理生理活动，以达到降低机体唤醒水平，增强适应能力，调整因过度紧张而造成的生理心理功能失调。书法、绘画、手工制作也有助于宣泄情绪，降低抑郁焦虑等不良情绪对身心的影响。2.此外，饮食对我们的心理和生理影响也非常大，维生素B6的缺乏，可能会导致紧张、易怒、烦躁、失眠的情绪问题。所以适当的补充维生素B6也会有效地改善症状。3.含有咖啡因的饮食也会让人出现烦躁及头痛，对导致焦虑和恐慌的问题更加敏感。降低含咖啡因的饮食的摄入，也会降低经前期综合征的发生率。经期综合征严重的时候，记得找心理医生最后，如果你的问题已经不仅仅是经前期综合征，而是到了经前期烦躁障碍的程度，严重的影响了你的工作学习人际交往，那么你就有可能会需要心理医生帮你开一些药物。与通常的抑郁症不同，经前期烦躁患者仅仅需要在黄体期服用抗抑郁的药物，也能有效地改善你经前各种情绪波动以及睡眠障碍等问题。大家好，我是史欣鹃心理医生，致力于焦虑、抑郁、强迫、恐惧、睡眠等问题的治疗与科普，非常乐于帮助大家，如果你觉得还不错，请关注我吧。2022年05月17日235
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2022年05月16日329
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余娜副主任医师 上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 多囊卵巢综合征的人呢，有50%-60%都存在胰岛素抵抗，那胰岛素抵抗到底是怎么回事？是糖尿病吗？ 如果血糖正常，那胰岛素抵抗就不是糖尿病。 胰岛素呢，是我们身体当中唯一有降血糖作用的激素，当我们进食以后，血糖升高，那胰岛素分泌就增加了，它会把血液当中的葡萄糖转运到身体的其他细胞，把血糖降下来，但是有些人胰岛素的敏感性下降了，就是胰岛素的作用能力变弱了，同样是吃一碗米饭，它需要分泌更多的胰岛素啊，才能把这个血糖降下来。 血液中的胰岛素呢，就很高很高，这么高的胰岛素又会影响身体其他器官的功能。 对于多囊的人来说呢，就会雄激素增高，影响排卵，血脂增高，那么影响月经，影响生育，那如何改善胰岛素功能呢？关注我，我们一起来探讨。2022年05月01日980
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 性发育是怎样一个过程？整个童年时期，人体的下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA，Hypothalamic-pituitary-gonadalaxis）处于受抑制状态（别问为什么，目前都是没证实的观点）。女孩9-12岁，男孩10-13岁进入青春发育期，中枢抑制作用减弱或消失，下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH，Gonadotropin-releasinghormone）增加，刺激垂体分泌促性腺激素（Gn，Gonadotropin），包括促黄体生成素（LH，Luteinizinghormone）和促卵泡刺激素（FSH，Follicle-stimulatinghormone）。垂体分泌促性腺激素刺激性腺（卵巢、睾丸）分泌雌激素、黄体酮、睾酮等，进而出现并维持第二性征：女孩出现乳房增大→阴毛生长→外生殖器改变→腋毛生长→外阴白带样分泌物→月经来潮；男孩出现睾丸增大→阴茎增长→阴毛和腋毛生长→变声、长胡须、长喉结→遗精。2022年02月24日242
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温州医科大学附属第一医院
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