端木潜 何峰 王智胜 吴志春 刘皖生 【摘要】目的 分析原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)的临床特征,旨在提高临床医生对该病的认知能力。方法 对临床诊断为PBC的患者的临床资料进行回顾性分析。 结果 本组女性占72.0%(18/25),确诊时平均年龄为53.7±17.8岁,确诊的平均时间为45.3±50.2月,主要临床症状为疲乏(56.0%,14/25),皮肤瘙痒(52.0%,13/25)和消瘦(52.0%,13/25)。主要的体征为肝掌(72.0%,18/25),肝脏肿大(52.0%,13/25),脾脏肿大(36.0%,9/25),黄疸(36.0,9/25)和皮肤色素沉着(32.0,8/25)。大多数患者血清γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆汁酸(TBA)明显升高,转氨酶轻度升高。患者血清IgM92.0%(23/25)升高,100%(25/25)患者抗线粒体抗体(AMA/AMA-M2) 阳性。结论 诊断PBC需结合临床、实验室检查,并需和其他疾病相鉴别,以防止误诊。 【关键词】肝硬化 胆汁性 抗线粒体抗体Clinical features in 25 patients with PBCDUANMU Qian, HE Feng, WANG Zhisheng,WU Zhichun,LIU Wansheng Department of Infectious diseases, Anqing First People’s Hospital, Anqing 246003, China【Abstract】 Objective To study the features of primary biliary cirrhosis(PBC) in order to facilitale the clinical doctor’s cognition of the disease. Methods Clinical data of 25 patients clinically diagnosed with PBC were reviewed. Results Among the 25 patients, 72.0% (18/25) of the cases were females, the mean age at diagnosis was 53.7±17.8 years, the mean time at diagnosis was 45.3±50.2 months. The frequent symptom were fatigue(56.0%,14/25) ,skin pruritus (52.0%,13/25) and weight-losing (52.0%,13/25). The frequent sign were liver palm (72.0%,18/25), hapatomegly (52.0%,13/25) ,splenomegly (36.0%,9/25) ,jaundice (36.0%,9/25) and skin hyperpigmentation (32.0%,8/25). Serum GGT, ALP and TBA levels were markedly elevated in majority of the patients, whereas ALT and AST levels were mildly elevated. Serum IgM levels were elevated in 92.0%(23/25) patients. SerumAMA/AMA-M2 of all patients was positive. Conclusion The diagnosis of primary biliary cirrhosis requires the combination of clinical manifestations, laboratory tests. It should be distinguished from other diseases and avoided misdiagnosis.【Key Words】 Liver cirrhosis, biliary; Anti-mitochondrial antibody[1]原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种病因不明的慢性肝内胆汁淤积性疾病。以往认为本病在我国少见,但近年来随着我国医生对该病认识的提高,以及AMA及其亚型检查的开展,该病的确诊率逐年提高,致使其发病率有增高趋势。本文对我院5年来确诊的25例PBC的临床资料进行回顾性分析,旨在提高医生对该病的诊断水平。资料与方法一、研究对象 2003年6月至2008年7月期间在我科住院及门诊患者25例,符合2000年美国肝病学会(AASLD)PBC诊断建议[1]:⑴碱性磷酸酶(ALP)等反映胆汁淤积的生化指标升高;⑵超声和(或)胆管造影检查示胆管正常;⑶血清抗线粒体抗体(AMA)或AMA-M2亚型阳性;⑷AMA/AMA-M2阴性者,肝穿刺病理检查符合PBC改变。二、 研究指标患者的性别、年龄、病程及免疫学、临床症状、体征、肝功能,其他生化血液学检查指标,包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、ALP、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、白蛋白(Alb)、球蛋白(Glo)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBil)、血清胆固醇(TCho)、白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(Plt);免疫学指标包括免疫球蛋白(IgG、IgA和IgM),AMA/AMA-M2、AMA-M4和AMA-M9亚型,抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA),以及食道胃底静脉。结 果一、一般资料和临床表现 本组25例患者中,男性7例(28.0%,7/25),女性18例(72.0%,18/25)。确诊时年龄41~80(53.7±17.8)岁;从发病或初诊至确诊时间为0~240(45.3±50.2)月,平均45个月,其中一例无症状因其他疾病住院时检查发现。最常见的症状为疲乏(56.0%,14/25),其次为皮肤瘙痒(52.0%,13/25)和消瘦(52.0,13/25)。主要体征肝掌(72.0%,18/25),肝脏肿大(52.0%,13/25),脾脏轻、中度肿大(36.0%,9/25),黄疸(36.0%,9/25),皮肤色素沉着(32.0%,8/25),腹水(28.0%,7/25),黄色瘤(12.0%,3/25),蜘蛛痣(8.0%,2/25)。另发现食道胃底静脉曲张(32.0%,8/25)。25例中有4例合并2型糖尿病,3例合并干燥综合征, 2例合并甲状腺功能亢进症。二、实验室检查 患者确诊时均有不同程度肝功能异常。25例(100%,25/25)血清ALP水平升高,平均值为正常值上限的3.2倍。25例(100%,25/25)GGT升高,平均为正常值上限的10.7倍。ALT和AST多为轻度升高,19例(76.0,19/25)ALT升高,平均为正常值上限的1.8倍;20例(80.0%,20/25)AST升高,平均值为正常值上限的2.0倍。22例(88.0%,22/25)TBA升高,平均为正常值上限8.7倍。13例(52.0%,13/25)TBil升高,多为轻度升高,平均为正常值上限3.8倍。8例(32%,8/25)Alb降低但多为轻度降低。22例(88.0%,22/25)Glo但多为明显升高。12例(48.0%,12/25)TCho升高。血WBC、Hb及Plt正常或轻度降低。确诊时,25例(100%,25/25)AMA/AMA-M2阳性,7例(28.0%,7/25)AMA-M4阳性。2例AMA-M9(8.0%,2/25)阳性。5例(20.0%,5/25)ANA阳性。3例(12%,3/25)SMA阳性。23例(92%,23/25)IgM升高,而IgG、IgA多正常或轻度升高。三 、胃镜或胃肠钡餐 8例(32%,8/25)发现食道胃底静脉有不同程度的曲张,其中一例曾有上消化道出血史。四 、统计学处理 计数资料以例数或百分率进行描述,计量资料以均数±标准差表示,并给出正常参考值范围。讨 论 PBC是一种慢性进展性肝内胆汁淤积性疾病,病因未明,免疫异常和遗传因素可能和发病有关。以往认为在我国该病少见或罕见,患者诊断PBC时往往已发展至明显黄疸或发生肝硬化的严重并发症。随着临床医生对该病认识和关注的提高,以及临床上对自身抗体尤其是AMA、AMA-M2检查的推广,肝穿刺病理学检查的应用, 越来越多的PBC患者得到及时的诊断,近年来我国对该病报道也不断增加[2、4、5]。 本组PBC病例以中老年女性为主,男女比例为1:2.6,比国内有关报导1:3.5~3.8稍高[3、4], 这与本组样本数偏少有关。患者最常见的症状依次为疲乏、皮肤瘙痒和消瘦。最常见的体征依次为肝掌、肝脏肿大、脾脏肿大、黄疸、皮肤色素沉着及腹水,黄色瘤和蜘蛛痣较少见,同国内有关报导类似[3–5]。 本组中所有患者反映胆汁淤积的指标GGT和ALP均升高,且GGT升高的幅度较ALP明显。ALT和AST水平多轻度升高,绝大部分患者TBA明显升高,52%(13/25)患者TBil升高,提示血清胆汁酸水平升高反映胆汁淤积的敏感性高于胆红素,血清球蛋白升高比白蛋白的降低更为明显,近半数血清TCho升高,与文献报道相似[3–5]。患者的Hb、WBC和Plt多正常或偏低以及患者的脾脏无明显增大,提示PBC患者多无明显的脾功能亢进。 血清AMA或AMA-M2阳性为PBC最突出的免疫学指标异常,在肝功能正常无症状期即可出现,是最重要的早期诊断手段[1]。本组血清AMA和/或AMA-M2阳性率为100%(25/25),稍高于有关文献[4、5], 其主要原因可能与两名临床表现与生化学检查均考虑PBC、但AMA-M2检查为阴性的患者拒绝做肝脏病理学检查而未被纳入本组有关。AMA-M4阳性率为28.0%低于有关报道, AMA-M9的阳性率为8.0%与有关报道类似[6] 。血清IgM升高比例和幅度较IgA和IgG更明显,另外ANA和SMA在PBC的诊断亦有辅助价值。 该组部分患者有明显的门脉高压及食道胃底静脉曲张,定期评估PBC患者的门脉高压及食道胃底静脉曲张的程度,采取相应措施以延缓或减少该病上消化道大出血的发生率. 综上所述,PBC在我国并非罕见疾病,因其为慢性进展性疾病,所以早期诊断甚为重要。对原因不明的乏力、皮肤瘙痒、消瘦、肝功能异常尤其是ALP、GGT明显升高的患者应想到PBC的可能,AMA/AMA-M2阳性及肝脏病理检查有助于PBC的早期诊断,从而早期治疗,改善预后。参考文献[1] Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis The American Association for the Study of Liver Disease practice guidelines [J]. Hepatology, 2000,31: 1005-1013.[2] 陆伦根. 胆汁淤积性肝病[M]. 北京:人民卫生出版社, 2007:168-181[3] 戴芸,梁颖慧,谢鹏雁,等. 42例原发性胆汁性肝硬化临床分析[J]. 北京大学学报(医学版),2005,37:410-414.[4] 尧颖,杨晋辉,尤丽英,等. 原发性胆汁性肝硬化68例临床分析[J]. 肝脏,2008,13: 35-36.[5] 张福奎,贾继东,王宝恩,等. 45例原发性胆汁性肝硬化的临床特征[J]. 中华内科杂志,2002,41:163-167.[6]姚定康,谢渭芬,陈伟忠,等,抗线粒体抗体及其分型对原发性胆汁性肝硬化的诊断价值[J].中华肝脏病杂志,2005,13:9-11.表1 PBC患者的实验室检查检查指标±s正常参考值IgA(g/L)2.07±1.311.00-3.75IgG(g/L)18.21±4.728.00-16.00IgM(g/L)4.76±4.470.50-2.25ALT(U/L)91.7±41.20-50AST(U/L)103.5±36.70-50ALP(U/L)483.5±347.840-150GGT(U/L)342.7±304.57-32Alb(g/L)37.4±7.735.0-55.0Glo(g/L)41.7±12.420.0-30.0TCho(mmol/L)7.32±3.743.10-5.70TBA(mol/L)87.2±73.30.0-10.0TBI(mol/L)95.8±91.75.0-25.0DBI(mol/L)57.3±55.10.0-8.0WBC(×109/L)5.53±2.374.0-10.0Hb(g/L)111.3±23.512.0-16.0Plt(×1012/L)167.3±87.7100-300作者单位:246003 中国安庆市第一人民医院感染病科第一作者:端木潜 男,主要从事感染性疾病及肝病的研究通讯作者:端木潜,E-mail: dmqian@163.com
有关乙型肝炎的一些问题问:如果HBsAg阳性母亲的e抗原阳性,HBV DNA滴度水平很高,有人建议患者查乳汁中的HBV DNA,如果阳性就不哺乳。这种建议有依据吗?答:根据在中国台湾试验,如果新生儿出生12 h之内注射了HBIG,又注射了乙型肝炎疫苗,体内已经产生了乙型肝炎表面抗体,即使母亲乳汁里存在HBV,进入婴儿体内后表面抗体也可以与之中和,不会引发感染,所以仍可以哺乳。当前美国疾病预防控制中心(CDC)、WHO均建议只要被动、主动免疫之后,HBsAg阳性的母亲仍然可以哺乳。问:怀孕妇女在孕期最后儿个月内每月注射一次HBIG,有无循证医学的证据,这个免疫阻断方法是否值得推广或者还有更好的办法?答:目前国际上尚无给孕妇注射免疫球蛋白来预防母婴传播的确切报道,无较高级别的循证医学证据。但是,阻断母婴传播已经有很好的方法,新生儿出生后立即注射免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗联合免疫,阻断效果可以达到95% ~97% 。当前WHO和我国卫生部建议里亦未形成推荐意见。给怀孕期妇女用高价免疫球蛋白的理论依据是降低孕妇体内的HBV DNA,实际上很难达到。有研究发现,孕妇注射3次200 IU 免疫球蛋白后,孕妇与新生儿血清中不能查出免疫球蛋白。此外,对17个孕妇在注射免疫球蛋白前后检查HBV DNA水平没有发现变化。所以从这些证据来看,使用免疫球蛋白阻断母婴传播还没有充足的依据。问:接种乙型肝炎疫苗时,应如何考虑接种的疫苗剂量?答:一般而言,剂量越大,效果越好。从现在来看,成人注射10μg疫苗以后的无应答(率)较高。当前推荐的剂量与国际公认的剂量一致,HBsAg阴性母亲的新生儿接种5μg重组酵母疫苗,HBsAg阳性母亲的新生儿接种10μg重组酵母疫苗,成人接种2Oμg重组酵母疫苗,免疫缺陷者注射4Oμg重组酵母疫苗。问:针对e抗原阳性、HBV DNA 也是阳性的母亲,生产过程中应该注意什么问题?自然分娩和剖宫产对新生儿感染有多大影响?答:应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。所以有条件自然分娩的前提下,不主张剖宫产,最好自然分娩,可以减少婴儿与带病毒的母血接触的机会。问:表面抗原阴性的成人接种3~5次5μg ~10μg乙型肝炎疫苗无效后,该如何处理?答:成人建议使用2Oμg的重组酵母疫苗,接种三剂。如果仍不能产牛抗体(试剂可靠的前提下),有两种解决办法:第一、再接种 剂2Oμg重组酵母乙型肝炎疫苗;第二、不再接种,此类人群属于低应答或无应答者。问:以前曾经接种过乙型肝炎疫苗的,现在抗体消失了,可以不接种全程而打1针加强剂量吗? 如果打1针加强剂量,是否也能有95% 的抗体阳转并提供15年以上的保护?答:在抗体消失后若要诱导产生高滴度的免疫水平,则建议先接种1剂乙型肝炎疫苗,接种后检测抗体水平,若产生抗体则无需再接种。若加强1剂后仍无抗体则完整接种3剂。接种1剂或3剂20μg重组酵母乙型肝炎疫苗后,抗体阳转则能提供15年以上的保护。若不属于医务人员等高危人群,先前疫苗接种曾产生抗体现在抗体消失者,可以不再加强接种,体内存在的免疫记忆在与病原体再次接触后可以快速诱导抗体产生。问:意外紧急暴露的疫苗接种的具体办法是怎样的?答:若暴露者的血清抗-HBs水平< 10 mIU或者不详,建议立即注射HBIG 200~400 IU,同时可以在另一手臂注射乙型肝炎疫苗。可以采用0、1、6 三针接种。也可以根据疫苗的说明书启动快速的意外紧急暴露的接种程序:采取第0、7、21天接种程序,并需要在接种第1剂疫苗后的第12月接种第4剂2O g的重组酵母疫苗。 问:如何界定乙型肝炎高危人群?HBsAg阳性者的家庭成员是否属于高危人群?大学宿舍里与HBsAg阳性者长期生活的大学生是否应该界定为高危人群? 答:高危人群是指医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等。HBsAg阳性者的家庭人员属于高危人群。与HBV感染者有密切接触的人群均属于高危人群。大学生宿舍中若有HBV携带者,则其他人属于高危人群。