患者,男性,19岁 家族中已有2名男性患大肠息肉病。 术前诊断:大肠息肉病,直肠乙状结肠双原癌 手术方式:全大肠切除,末端回肠J型储袋,末端回肠套叠,回肠末端经肛门脱出术(Bacon) 术后处理:目前以易蒙停调整大便,6-8h/片,大便基本成形,排便时感觉明显,每日排便3-4次/日,控便功能可 术后3周,行Bacon二期手术
发表者:武爱文6441人已访问收藏直肠的肿瘤主要来源于粘膜上皮,即前面所述之直肠癌,而来源于间叶组织包括脂肪、肌肉、粘膜相关淋巴组织、血管内皮等的肿瘤少见。我院总结1995年1月至2002年6月间收入的直肠间叶组织来源肿瘤共12例,占全部直肠肿瘤的2.1%,包括恶性神经鞘瘤、黑色素瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等。我们进一步检查发现,其中大多数为直肠间质肿瘤。文献报告中也提到同样的问题,即原来被认为是平滑肌或血管来源的肿瘤最后被证实为间质瘤。间质瘤这一概念的提出和接受有一定的过程和实际意义。所谓“间质瘤”,即笼统上所讲的胃肠道间质肿瘤( gastrointestinal stromal tumors, GIST),统指原发于胃肠道和腹腔的间质细胞肿瘤,约占全部胃肠道肿瘤的1%。直肠间质瘤约占GIST的5%,占直肠间叶组织肿瘤的80%左右。原来认为,直肠非上皮性肿瘤种类繁多,来源复杂,对其诊治多依靠直接手术,术后缺乏有效的辅助治疗手段。近年发现占直肠间叶组织肿瘤绝大部分的GIST特征性地表现为CD117(c-Kit)染色阳性,从而可被肿瘤靶向药物格列卫(Gleevec)特异性地结合,抑制其功能,有80%的患者取得良好的临床效果,大大改变了其治疗策略。一. 直肠间质瘤的发生机制c-Kit 是一种酪氨酸激酶跨膜受体蛋白,由位于染色体4q11~q12 的c-Kit 前致癌基因编码。其配体为干细胞因子( stem cell factor , SCF)。SCF 与c-Kit 在细胞膜外相互作用,使后者成为二聚体,同时c-Kit 蛋白细胞内的酪氨酸残基在SCF作用下发生磷酸化, 激活c-Kit。该信号向下游传递,使细胞底物磷酸化,刺激细胞增殖,增强细胞存活能力。几乎所有的GIST都表达c-Kit 蛋白,而且突变的c-Kit 基因也多保留了表达c-Kit 蛋白的特性。二. 直肠间质瘤的临床特点我们资料中直肠间质瘤患者男女性别差异不明显,年龄可在27-69岁,中位年龄59.5岁。临床无特异性症状,早期表现为便血、直肠肿物、大便习惯改变,肿瘤增大后会出现大便形状改变,甚则侵犯周围组织出现会阴部疼痛不适。约近1/ 3的病人没有临床症状,这些病人多数是在作常规体格检查、内镜检查、影像学检查发现的。由于肿物多距离肛门较近(2-9厘米),直肠指诊时多可触及肿物。因此,直肠指诊是一个不可忽视的检查方法。直肠GIST侵袭性较弱,故可生长到较大体积。本组中1例患者肿物直径超过12厘米,但仍然包膜完整,边界清楚,未侵犯临近脏器。文献报告10 %~40 %的肿块已浸润周围组织,因而切除后复发率很高,可达40 %~80 %。在切除肿瘤时,肿瘤包膜破裂容易造成种植。复发多在局部或肝脏,也发生在腹、盆腔、肺、纵隔等。淋巴结转移很少见。三. 直肠间质瘤的影像学检查目前, 直肠间质瘤的影像学检查方法很多,主要包括普通X线检查(钡灌肠)、超声(常规超声、腔内超声、超声造影)、纤维内镜、趋声内镜、CT、MRI、选择性血管造影(DSA)乃至正电子发射断层扫描(PET)等。需要根据各种检查方法的特点和敏感性进行选择。1. 常规X线检查 主要是钡灌肠检查。直肠间质瘤多呈膨胀性生长,向腔内外突出,表现为粘膜隆起,有时会有粘膜破坏和溃疡形成,发生坏死者会有窦道出现。影像学上主要表现为粘膜受压推移,肠腔狭窄,或呈现为充盈缺损,表面可有粘膜破坏或溃疡形成,偶见液气平。2. CT检查 CT平扫发现肿瘤多呈圆形或类圆形,少数呈不规则形。良性肿瘤多体积较小,密度均匀,边缘锐利。极少侵犯邻近器官,可有钙化表现。恶性者多大于5 cm ,边界有时会不清楚,可与邻近器官粘连。有时呈分叶状,密度不均匀,肿瘤易出现坏死、囊变和出血,而呈混杂密度(图4)。增强多呈均匀中度或明显强化,静脉期较为明显。较大肿瘤出现坏死、囊变者常表现为肿瘤周边实体强化明显。3. MRI检查 间质瘤的MRI表现相对较为复杂。体积较小的良性肿瘤T1加权像信号可与肌肉相似,T2加权呈均匀等信号或稍高信号,边界清晰;体积较大者,可以由于瘤体内坏死、囊变和出血,而在T1或T2加权像均表现为不均一。需要视情况进行分析。4. 选择性血管造影检查 肿瘤较小时血管造影表现:肿瘤边界清楚,供血动脉稍增粗,肿瘤周围血管呈抱球状。肿瘤增大或为恶性时,供血动脉明显增粗,血管增多紊乱、中断,可呈乱发或蜘蛛网状,部分血管边缘模糊。有时,肿瘤中心造影池明显,有时则血管减少或缺失,可能由于肿瘤中央坏死液化所致。5. PET 是目前在功能水平上检测肿瘤的最佳方法。能够显示肿瘤的活性程度,尤其在鉴别肿瘤良恶性方面颇有前景,国外有利用PET观察间质瘤治疗效果和发现转移病灶者,较为敏感。目前较为昂贵,但颇有前景。总之,上述影像检查手段对间质瘤而言并无特殊性。需要注意的是,在手术切除前判断切除可能性,以CT、MRI、超声为佳,而在治疗前后观察疗效则以CT、MRI、超声尤其是PET较好,一方面了解肿瘤负荷的变化,还可以了解肿瘤活性程度的损减与否。四. 直肠间质瘤的病理表现直肠间质瘤的细胞形态分为梭形细胞型、上皮样细胞型和混合型。梭形细胞型最为多见,约占90%以上。但是,单纯从形态上无法区分直肠GIST和平滑肌来源肿瘤、神经鞘瘤等。在个别情况下,上皮样细胞型间质瘤可与低分化腺癌混淆。要确定诊断,免疫组织化学检测是必需的。最具有诊断价值的是CD117表达阳性。CD117阳性表达和光镜下的细胞特征是诊断GIST最主要的依据。CD34表达阳性对于诊断非常有益。仅极少数CD117阴性表达的肿瘤可以被诊断为GIST,此时多有c-Kit基因的突变或PDGFRα 基因的改变。绝大多数的GIST表达Vimentin和CD34,也有部分呈肌源性或神经源性表达,表现为SMA、S-100等阳性表达。nestin 可呈阳性,阳性率也仅有8 %~12%,而平滑肌瘤和神经鞘瘤病人则呈阴性。很少表达desmin。本组中Vimentin和CD34的阳性率分别为100%和83.3%(5/6),2例S-100呈灶状阳性表达,4例NSE阳性,未见SMA表达阳性者(图1-3)。对GIST生物学行为的判断标准不一。但大多数学者认为GIST并无真正良性,均有发生转移可能。但可区分为高度恶性、中度、低度恶性和极低度恶性。既往肿瘤直径超过5厘米、有新鲜的肿瘤坏死以及非手术造成的广泛出血、细胞成分丰富、细胞异型性明显以及分裂像多见者被认为是高度恶性。近Miettinen认为仅肿瘤大小和有丝分裂像的数目有价值,而肿瘤坏死、多孔性、肿瘤血管分布等价值并不大,CD117染色强度亦无价值。但如果肿瘤周围组织存在c-Kit的基因突变,则高度恶性可能性大。表1. 胃肠道间质瘤恶性程度的分类病变性质核分裂像肿瘤直径高度恶性>10/50 HPF任意任意>10厘米>5/50 HPF>5厘米中度恶性<5/50 HPF5-10厘米6-10/50 HPF<5厘米< p="">低度恶性<5/50 HPF2-5厘米极低度恶性<5/50 HPF<2厘米< p="">五. 直肠间质瘤的治疗1.手术治疗外科手术仍然是包括GIST在内的直肠间叶组织肿瘤最有效的治疗方法。本组绝大多数患者接受了手术治疗。5例患者经肛门切除肿瘤,1例经骶骨入路切除肿瘤,2例接受腹会阴联合切除,其中1例因卵巢转移行双侧卵巢切除术;Dixon手术2例,分别同时行卵巢切除和阴道壁切除,改良Bacon术1例。研究发现,切缘阳性或不能切除者中位生存期仅为9到12个月。肿瘤体积大、恶性程度高者即使完全切除也容易复发。肿瘤复发的中位时间约为7个月到2年,二次手术后则难免复发。以前对无法手术切除和手术后复发转移肿瘤无有效治疗手段。而目前格列卫在局部进展期间质瘤的应用往往能使肿瘤缩小,利于手术完整切除。我们有一例年轻患者,肿瘤距肛缘3厘米,肿瘤的直径为5厘米。该患者在口服格列卫3个月后,肿瘤直径明显缩小到2.5厘米,经肛门局部完整切除,随访1年6个月未见复发。文献报告,服用格列卫的患者罕有完全缓解者。即便有效,肿瘤仍保持一定活性。因此,目前采用格列卫对间质瘤进行新辅助化疗的主要目的还是提高手术切除率。2.药物治疗最近研发的口服药物格列卫是一种酪氨酸受体抑制剂,能特异性结合c-Kit。临床研究发现其对直肠GIST有较好的疗效。在一项II期临床试验中,有效率超过80%(40.1% PR,41.5% SD)。北京大学临床肿瘤学院沈琳等报告30例胃肠道间质瘤患者采用格列卫治疗(200-600mg/日)的有效率为58.3%。格列卫治疗尚无统一剂量标准, 400mg/天较安全且疗效肯定。有研究发现,在上述剂量无效或者进展的患者提高药物剂量,仍然可以显效。我国目前也在进行临床研究,剂量较欧洲研究剂量偏小,但疗效肯定。格列卫的常见副作用为水肿、恶心呕吐、腹痛、乏力、皮疹或皮肤潮红以及出血。多为轻、中度。总体看,该药安全性较好。3.其他治疗方法直肠间质瘤出现肝转移后,可以考虑行选择性血管造影,血供丰富的肝转移灶可进行栓塞治疗。对原发肿瘤的介入治疗尚未见报告。其他诸如放射治疗、免疫治疗尚无证据说明其有效性,临床一般不予采用。六. 直肠间质瘤的预后由于直肠间质瘤本身发生率较低,对预后研究很少。本组中6例患者随访66个月的中位生存时间为23个月。但数目太少。多以整个胃肠道间质瘤的生存情况进行评价和估计。既往文献报告中位生存率为31个月。有关间质瘤的预后因素,目前认为包括诊断时的病期、肿瘤大小、核分裂像计数、外科手术、c-Kit和PDGFA的基因突变、是否使用格列卫以及使用方法等。
发表者:张徽声 636人已访问局限性疾病:一、手术原则局限性GIST的标准治疗原则是完全切除肿瘤。大多数位于食管-胃或十二指肠≤2cm的GIST结节为低危GIST,因此仅需对这些患者进行定期的随访;如果在随访期间结节体积逐渐增大,可以考虑进行活检或切除。对于>2cm的结节,标准的治疗方法是活检或切除。位于直肠(或直肠-阴道间隙)的GIST,由于疾病本身潜在的风险较高,因此不考虑肿瘤大小,需要进行完全的干预(活检或切除)。腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂导致腹腔种植,所以不推荐常规应用。如果肿瘤直径≤ 2cm,可以考虑在有经验的中心进行腹腔镜切除。依据2007年《胃肠间质瘤外科治疗共识》中对手术和切缘的要求进行。术中推荐使用“网兜(extraction bag )”避免肿瘤破裂播散。对于较大的肿瘤,不推荐进行腹腔镜手术。达到R0切除是所有手术的目标。如果初次手术仅为R1切除,预计再次手术较容易操作并且风险可以控制,不会造成主要功能脏器的损伤,可以考虑二次手术。如果二次手术可能会造成主要功能脏器的损伤,那么不建议进行二次手术,尤其对于低风险的患者来说,目前没有证据支持R1切除患者的预后比R0切除的患者更差。无瘤操作原则:GIST通常质地较脆,尤其体积大的肿瘤,往往有瘤内出血或坏死。术前或术中肿瘤破裂是预后差的主要原因之一。因此在完整切除肿瘤的同时,应避免肿瘤破裂和术中播散。GIST很少发生淋巴结转移,除非有明确 淋巴结转移迹象,否则不必常规清扫。活检:GIST肿瘤质地软且脆,活检易引起肿瘤出血或增加肿瘤播散的风险。 如果肿瘤可以完全切除,不推荐术前活检。 较大病灶,预计可能需要联合多脏器手术,或者计划进行新辅助治疗,活检是必要的。明确诊断以计划最佳的治疗方案。 偶然发现的肿瘤,疑似GIST。为了排除其他疾病明确诊断(如淋巴瘤),可考虑活检推荐超声内镜引导下进行活检( 多孔针穿刺活检 )。如果规范地进行操作,由于穿刺导致的腹腔内污染是可以忽略的。医生活检前要充分估计风险,对于深部位,极易出血,囊性变的要谨慎应用。二、 新辅助治疗:手术应该保证最小损伤,尽可能保留脏器功能。如果术前评估不确定手术能够达到R0切除,或/和需要联合多脏器手术,或者预计术后发生合并症的风险较高,可以考虑术前格列卫(甲磺酸伊马替尼)新辅助治疗。对于特殊部位的肿瘤,如直肠或直肠阴道间隙,局部复发的风险较高[],估计术后会严重影响相关脏器功能(如人造肛门等),可以考虑扩大新辅助治疗的适应人群。格列卫(甲磺酸伊马替尼)术前治疗至肿瘤发生最大反应时,通常为6-12个月再行手术。PET或PET-CT有助于早期评估格列卫(甲磺酸伊马替尼)的疗效,避免对格列卫(甲磺酸伊马替尼)无效的病例延误手术时机。一旦证实疾病进展,需要立即停止药物治疗,进行手术干预。手术前应停用格列卫(甲磺酸伊马替尼)1-2周,以使 胃肠道水肿减轻,骨髓造血功能恢复;手术后只要患者能耐受口服药,应尽快恢复格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗。对于复发转移患者的术前药物治疗不能称为新辅助治疗。三、 辅助治疗:GIST手术后的复发风险切实存在。特别是对于中-高危患者。手术后应根据肿瘤大小、病理核分裂像、原发肿瘤的部位,以及手术中的情况(肿瘤破裂、出血、坏死、浸润、淋巴结转移征象)来仔细评估GIST的复发风险。国际多中心、随机、安慰剂对照的3期临床试验( ASOCOG Z9001 )证明了直径≥3cm的肿瘤术后完整切除后应用格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗1年与对照组比较,明显提高患者的无进展生存率,总生存率无明显差异[]。Z9001试验36个月的随访显示:即使对于3-6cm的肿瘤,格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗也显示了RFS统计学上的差异(91.7% vs. 83.7% )。国内的一项多中心研究也证实了格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗在中高危GIST患者中的获益[]。结合临床实践经验和现有的临床试验结果,专家组一致认为,中高危患者是辅助治疗的适应人群。根据NIH最新发表的GIST危险度分级,中、高危患者包括: 肿瘤〉3cm,和/或 病理核分裂像〉5/50HPF 原发于小肠、直结肠的GIST 手术中出现肿瘤破裂格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗的最佳时间还未确定。北京肿瘤医院进行的一项辅助治疗研究中期分析结果提示,中危GIST患者格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗时间至少1年,高危患者可能需要更长的治疗时间。正在进行中的EORTC62004和SSGXVIII 3期临床研究将提供更多临床证据。目前专家共识推荐:对于中危患者,应至少给予格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗1年;高危患者,应延长辅助治疗时间至少到2年。术后辅助治疗3年,降低复发,提高生存转移复发/不可切除GIST的治疗一、甲磺酸格列卫(甲磺酸伊马替尼)是转移复发/不可切除GIST的标准一线治疗1. 初始推荐剂量为400mg/天。B2222试验为一项开放性随机对照多中心II期临床研究。转移复发GIST患者接受400mg/天格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗,在长达63个月的随访中,格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗的临床获益率高达84%,中位总生存时间达到57个月( 格列卫(甲磺酸伊马替尼)之前,患者的中位生存仅为19个月 )。中位治疗反应持续时间29个月。2. 对于转移复发/不可切除GIST,如果格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗有效,应持续用药,直至疾病进展或因毒性反应不能耐受。中断格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗将导致疾病加速进展。法国肉瘤组的一项随机对照III期临床研究(BFR14 )中,患者被随机分为持续用药组(400mg/d),中断治疗组(格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗1年后中断)。结果显示:中断治疗组32个患者中有28个疾病复发。两组中位PFS有显著的统计学差异( 28.3个月 vs. 6.1个月, P<0.0001); 但两组1年的OS没有显著差异(P=0.46 )。3. 格列卫(甲磺酸伊马替尼)400mg/天治疗中发生疾病进展,应首先增加剂量至600-800mg/d(400mg Bid ) 。如果格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗出现进展,应首先考虑是否存在如下因素: 患者的依从性:是否在正确的剂量下坚持服药 患者是否同时合用其他可能与格列卫(甲磺酸伊马替尼)相互作用的药物 是否药代动力学的改变导致格列卫(甲磺酸伊马替尼)的血浆浓度降低(低于1100ng/ml),疾病控制不佳导致进展 患者是否为外显子9突变,或发生二次突变对于格列卫(甲磺酸伊马替尼)400mg/天治疗无效或肿瘤缓解后再次进展的患者,增加剂量是ESMO和NCCN共同推荐的标准治疗原则。部分患者可能再次从格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗中获益。北美协作组S0033试验和欧洲与澳洲协作组的EORTC62005 试验的荟萃分析( MetaGIST)共入组了1640个转移复发GIST患者,针对格列卫(甲磺酸伊马替尼)400mg/d治疗进展的患者增加剂量到800mg/d,1/3的患者再次达到临床获益,在中位45个月的随访时,PFS显示有统计学差异(P=0.041 ) , 但OS没有显著差异( P=0.97)。在中国的临床实践中,很多病人不能耐受格列卫(甲磺酸伊马替尼)800mg/天的剂量。在北京大学肿瘤医院的一项研究中,36例格列卫(甲磺酸伊马替尼)400mg/天治疗进展的患者,增加剂量到600/天,55.6%的患者达到临床获益(PR+SD )。且患者的耐受性良好。因此,专家组达成共识:对于400mg/天格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗无效或进展的患者,可以先增加剂量到600mg/天,如果再进展,可以考虑尝试增加到800mg/天。4. 手术在转移复发GIST中的地位。 格列卫(甲磺酸伊马替尼)是转移复发GIST的标准一线治疗。在治疗过程中,是否应该择期进行手术或其他局部治疗(如射频消融)干预,目前尚无充分的循证医学证据说明。专家共识认为:应根据肿瘤对格列卫(甲磺酸伊马替尼)的反应,决定是否进行手术或其他局部干预措施: 如果格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗有效(OR+SD):可以择期进行手术或其他局部干预措施。手术后维持原剂量格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗。 如果格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗中出现局灶性进展(focal progression): 可以考虑手术切除进展的病灶,延长格列卫(甲磺酸伊马替尼)耐药时间。手术后维持原剂量格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗,或增加格列卫(甲磺酸伊马替尼)剂量。 如果格列卫(甲磺酸伊马替尼治疗中出现广泛进展(generalize progression ): 手术无任何益处。 关于手术前格列卫(甲磺酸伊马替尼)的应用时间,ESMO和NCCN的解释为:格列卫(甲磺酸伊马替尼)治 疗达到最大疗效时。专家共识认为在连续加强CT扫描提示肿瘤不再缩小,即认为格列卫(甲磺酸伊马替尼)疗效已经达到最大,可以考虑手术。这一时间通常在6-12月。