浅谈垂体催乳素腺瘤的溴隐亭治疗
作者 王守森 张绍林 福州总医院(解放军900医院)溴隐亭于1978年被美国FDA批准用于垂体催乳素腺瘤的治疗,疗效显著,得到了广泛认可。经过多年应用后,也发现了耐药、诱发出血、不良反应和复发等问题。本文就此进行简要阐述。 一、溴隐亭的药理机制 溴隐亭是2-溴-a-麦角隐亭的甲磺酸盐,是选择性多巴胺受体激动剂。垂体催乳素分泌细胞主要表达D2受体,溴隐亭与D2受体结合后抑制腺苷酸环化酶的活性,引起正常腺垂体和肿瘤的催乳素细胞内环磷酸腺苷水平下降,最终抑制催乳素mRNA基因的表达和催乳素细胞代谢,使催乳素的合成和释放减少;它还可以诱导催乳素腺瘤细胞自噬性死亡,抑制肿瘤血管形成;溴隐亭能抑制垂体特异性转录因子1(Pit-1)基因的表达,这也是其降低催乳素水平的重要机制之一。有研究表明,溴隐亭致肿瘤缩小的过程有一定规律性:鞍上病灶通常首先缩小,随后是蝶窦和蝶鞍内病灶,海绵窦内的病灶最后缩小,但具体机制不明。 二、催乳素的分子类型 催乳素首先在催乳素细胞被认识,主要作用是产后促进乳腺分泌乳汁,同时在新陈代谢、渗透性调节、免疫系统和神经系统方面也有重要功能。催乳素单体的糖基化和单体的聚合呈现多样化,其分子在人体血清中有3种形式:相对分子质量为23 000的单体:由199个氨基酸残基组成的单链多肽,生物活性和免疫活性最高,约占80%;(2)相对分子质量为50~60 000的二聚体或三聚体:生物活性和免疫活性较低,约占10%~15%,但可转化为高活性的单体形式;((3)相对分子质量大于150 000的四聚体:也称为巨催乳素,是催乳素与抗催乳素自身抗体进行结合而形成的免疫复合物,分子量大,不能通过毛细血管壁,因此不能与靶细胞的受体结合,无任何生物学效应,但其半衰期长,易在血液循环中聚集,测定催乳素水平很高而无临床症状,即假性高催乳素血症或巨催乳素血症。因循环血液中催乳素的多态性和所占比例的不同、活性的差异,故临床上常出现症状与血清催乳素水平不一致的现象。若有条件进行催乳素分型检测,将有助于指导治疗。 三、催乳素腺瘤的分型、侵袭性、复发性及耐药性 (一)催乳素腺瘤的精确分型区别于传统分类方法,很多研究通过特异的转录因子(Pit-1等)、低分子量角蛋白、Ki-67以及P53等表达,将垂体腺瘤分为若干亚型。尽管依据尚不充分,但现有证据表明精确的分型在一定程度上可以预判肿瘤的侵袭性、复发率和对药物的敏感性。在催乳素腺瘤组织样本中发现两种形式的免疫组化染色:①在致密颗粒细胞中,表现为布满整个胞浆区域的强阳性颗粒;②在稀疏颗粒细胞中,表现为Golgi球囊阳性染色(其原因是细小散在的分泌颗粒在光镜下无法分辨)。催乳素腺瘤被进一步分为稀疏颗粒状催乳素腺瘤、密集颗粒状催乳素腺瘤和嗜酸性干细胞腺瘤。稀疏颗粒状催乳素腺瘤通常对多巴胺受体激动剂反应良好,而密集颗粒状催乳素腺瘤体积大、侵袭性强,对多巴胺受体激动剂多为抵抗,嗜酸性干细胞腺瘤也对多巴胺受体激动剂反应较差。近年来,关于分子标志物预测肿瘤侵袭性生长的研究成为了热点,有多种因子或基因可能有希望成为肿瘤进一步分型的标志物。 (二)耐药机制与策略溴隐亭的治疗效果毋庸置疑,但10%~25%的催乳素腺瘤患者血清催乳素水平不能下降至正常水平,甚至肿瘤继续生长,这种现象称之为耐药。目前国内外对于溴隐亭耐药的标准尚未统一,被大多数认可的耐药标准为:①使用最大耐受剂量未能使催乳素水平恢复正常;②肿瘤体积缩小未达到50%。溴隐亭的耐药机制尚未完全阐明,归纳如下:1.肿瘤细胞D2受体表达和功能异常及D2受体结合位点减少:与溴隐亭治疗敏感的催乳素腺瘤相比,耐药肿瘤中D2受体的数量减少了4倍,多巴胺受体的结合位点仅有10%,但两者亲和力没有差别。D2受体和受体的结合位点的减少导致催乳素腺瘤中游离的溴隐亭增多。研究表明,溴隐亭治疗后肿瘤细胞超微结构改变与D2受体表达水平存在一定的相关性:D2受体高表达的肿瘤细胞超微结构变化更明显;垂体无功能腺瘤中D2受体高表达者,溴隐亭治疗后也发生明显的细胞超微结构改变。2.溴隐亭在肿瘤内的药物浓度:药物通过转运并在靶器官中维持足够的浓度是治疗成功的前提,溴隐亭在肿瘤内的浓度不足可能是导致治疗失败的原因之一。研究表明,在耐药催乳素腺瘤中,药物浓度高于敏感的催乳素腺瘤,这说明其治疗失败的原因不是药物浓度不足,而是肿瘤内在的抵抗性,所以盲目加大溴隐亭剂量不一定能增强治疗效果。3.与血清催乳素水平的关系:有研究显示,催乳素水平在1000~10000 ng/ml之间的患者,药物治疗,甚至联合手术和(或)放射治疗,仅在37%的患者获催乳素水平正常化。Dogansen等认为,治疗前催乳素基础水平高、肿瘤大的和撤药前催乳素水平相对较高的患者,较容易复发。4.与s期激酶相关蛋白的关系:s期激酶相关蛋白(SKP2)高表达与溴隐亭耐药有关,因为SKP2能抑制依赖P53的细胞凋亡,溴隐亭治疗后延长了SKP2的半衰期,导致其表达过度,进而导致肿瘤细胞凋亡减少。溴隐亭联合SKP2抑制剂治疗后,可引起催乳素腺瘤细胞大量凋亡、肿瘤缩小。5.与雌激素及其受体的关系:雌激素分泌过多可诱发垂体增生、催乳素过度合成,甚至通过与雌激素受体结合而诱发雌激素相关肿瘤。有专家认为,肿瘤中雌激素受体高水平,可能预示对溴隐亭有良好的敏感性;但也有研究认为,男性催乳素腺瘤之所以更具有侵袭性和耐药性,与雌激素受体过表达有关。对于溴隐亭耐药者,可尝试增加药物剂量、联合其他药物、卡麦角林替换或改为手术和(或)放射治疗。对于某些复发的催乳素腺瘤,若单用溴隐亭无效,则联合二甲双胍治疗。联合二甲双胍可能是一种新的治疗手段,下丘脑-垂体-性腺轴可能是二甲双胍的作用靶点。另外,在一些侵袭性和耐药性催乳素腺瘤,替莫唑胺可能取得明显疗效。 四、溴隐亭治疗的时间窗和停药时机 溴隐亭的治疗剂量一般每天在2.5 mg~15.0 mg之间(7.5 mg左右),大部分患者治疗6个月后催乳素降至正常;如果肿瘤体积和催乳素控制不理想,可以逐渐加量至15 mg/d,继续加量并不能进一步改善治疗效果。但国外有人采用的剂量大于15 mg/d,最高用到30 mg/d或40 mg/d,且认为安全、疗效满意。临床上经常会发现手术完全切除肿瘤或影像学上肿瘤已经完全消失,但患者血清催乳素水平仍较高,其原因可能是:残存肿瘤组织仍然继续分泌催乳素,或肿瘤切除后空蝶鞍形成过程中,损伤了下丘脑-垂体轴。针对这类患者,仍要继续服用溴隐亭,以维持正常的内分泌功能。BBarber等研究发现,停药后催乳素大腺瘤的复发率高达93%,微腺瘤为64%。肿瘤复发最容易发生在停药后的第1年内,特别是前6个月,短期治疗(小于1年)后撤药更容易复发,因此早期学者们多认为需终身服药。后来越来越多研究表明,并非所有催乳素腺瘤患者均需终身服药,部分患者经过正规治疗停药后随访证实,肿瘤不再生长,催乳素水平正常。Passos等研究表明,25.8%微腺瘤和15.9%的大腺瘤患者在使用溴隐亭后血清催乳素达到正常并停药,随访3~240个月(平均44个月),仍保持正常催乳素水平,且肿瘤未增大。2011年一篇Meta分析多巴胺受体激动剂治疗催乳素腺瘤,21%的微腺瘤和16%的大腺瘤患者在撤药后仍能长期维持催乳素水平在正常范围,治疗时间与治疗成功率明显相关,治疗时间超过2年的患者成功率最高。还有研究认为,肿瘤大小、催乳素的初始水平以及用药时间长短,均与复发率相关。关于溴隐亭治疗的停药时机,目前尚未达成共识,综合国内外相关研究,可以看出:宜从小剂量开始,逐渐增加剂量直至临床症状消失、肿瘤消失或体积缩小超过50%(大腺瘤)、催乳素下降到正常水平并稳定后,维持最小剂量,待治疗效果满意并持续2年以上,才考虑逐渐减药,直至停药;整个治疗过程中和停药后,需要定期复查血清催乳素水平和垂体MRI。 五、溴隐亭的不良反应 多巴胺受体并非只存在于垂体催乳素细胞和肿瘤细胞,中枢其他部位和外周均存在多巴胺受体(如结节漏斗部和黑质-纹状体通路、心血管系统和胃肠道系统等),溴隐亭可以与体内其他部位的多巴胺受体结合产生一定的不良反应,并与剂量大小有关。其不良反应往往持续时间不长,可能与全身除腺垂体及肿瘤细胞以外的受体对溴隐亭反应性下调有关。通过缓慢加量和与食物同服的方法,可以减少胃肠道反应和直立性低血压的发生;联合维生素B6,不仅可以减少药物不良反应,还可以提高药物疗效;长效剂型不良反应的发生率低于短效剂型;阴道内给药虽然可能引起阴道刺激症状,但基本可以被患者耐受,这种给药方式可以减轻消化道刺激症状,且作用持续时间较长。长期大剂量服用溴隐亭可引起肺部、胸膜及腹膜后纤维化,停药后可以逆转。药物治疗后如果肿瘤快速缩小,可引起脑脊液鼻漏,必要时需要手术处理。多巴胺受体激动剂有引起心脏瓣膜损害的风险,培高利特因存在这一风险,2007年在多个国家被停售。 六、溴隐亭在特殊人群的应用 1.孕妇文献报道,经溴隐亭治疗后90%以上闭经和停止排卵的妇女恢复了排卵,85%的患者成功怀孕。妊娠期由于体内升高的雌激素水平和停药,导致肿瘤增大和催乳素水平逐渐升高,雌激素水平高的孕妇突然停药风险更大。普查发现,在孕24~32周例行MR检查发现,大约有40%的微腺瘤增大,且其中的10%增大超过5 mm。溴隐亭是否影响胎儿,孕期是否停药,一直存在争议。Molitch统计了100例孕妇整个孕期服用溴隐亭治疗,与普通人群相比,自然流产、异位妊娠、早产、滋养细胞疾病、多胎妊娠和先天性畸形的发生率均没有增加。因催乳素微腺瘤在孕期发生症状性肿瘤增大的概率较低(2%~3%),且药物可通过胎盘,故常建议一旦确诊怀孕立即停药。但对于症状典型的微腺瘤,溴隐亭治疗仍是必要的。若为大腺瘤,妊娠期间肿瘤症状性增大的风险达25%~30%,应至胎儿出生全程服药,并定期监测。 2.老年患者溴隐亭在老年垂体催乳素腺瘤治疗方面的研究很少,老年性垂体腺瘤大多是无功能腺瘤,催乳素腺瘤相对少见(约占5%~18%),且女性多于男性,但随着人口老年化的不断加剧,老年垂体催乳素腺瘤的发病率在不断上升,应引起重视。老年催乳素腺瘤的特点:①以占位效应为主,大腺瘤多见;②血清催乳素水平相对较低,催乳素