糖尿病高血压的治疗管弦余江毅临床内科杂志2004 年10 月第21 卷第10 期作者单位: 210029 江苏南京, 南京中医药大学附属医院内分泌科[ 关键词] 糖尿病/ 并发症; 高血压/ 治疗 高血压是糖尿病中极为常见的共患症。由于种族、年龄、体重指数的不同, 总体上糖尿病伴高血压的患病率约在20% ~50%之间。在2 型糖尿病, 高血压常为代谢综合征的一部分。在1 型糖尿病, 高血压多继发于糖尿病肾病。我国由于经济的快速发展, 生活方式逐步现代化, 糖尿病以及高血压的患病率增加更为明显, 目前我国成人糖尿病中高血压的患病率约在30%~ 50% 之间。 一、高血压是糖尿病血管并发症的一个危险因素大量流行病学证据表明, 糖尿病使男性患者冠状动脉事件风险增加两倍, 女性则增加四倍。这种危险增高的原因中, 高血压、血脂紊乱和凝血机制异常起了重要作用。在一些观察研究中, 同时有糖尿病和高血压的患者发生心血管疾病的风险大约是不伴糖尿病的高血压患者的两倍; 对糖尿病微血管病变,诸如肾病和视网膜病变发生的危险也明显增加。在英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS) [ 1] 流行病学研究中, 平均收缩压每下降10 mm Hg 就会使与糖尿病有关的并发症发生率下降12%, 与糖尿病有关的死亡率减少15%, 心肌梗死发生率减少11%, 以及微血管并发症减少13%。 二、糖尿病人血压控制要求UKPDS 和高血压最佳治疗( HOT) [ 2] 试验都证明将患者血压目标值降至更低时能改善其预后, 特别能防止卒中。流行病学分析示血压 120/ 70 mm Hg 与糖尿病患者心血管事件发生率和死亡率升高呈正相关。目前主张将糖尿病患者血压控制在< 130/ 80 mm Hg, 如果糖尿病患者出现蛋白尿高于1 g / d 以及有肾功能减退者血压应控制在120/ 75 mm Hg。在HOT 研究中, 在舒张压降至70~ 90 mm Hg 范围内未见到J 型曲线, 故血压降低没有阈值, 在正常范围内随血压的降低风险会继续减少, 但是要获得更低的血压会增加医疗费用以及药物副作用,且在实际工作中往往难以达到。 三、糖尿病高血压的治疗1. 非药物治疗( 1) 限盐的饮食治疗对降低原发性高血压个体的血压是有效的。钠盐摄入从4. 3 g/ d 下降至2. 3 g/ d 可使收缩压降低5mm Hg 以及舒张压下降2~ 3 mm Hg, 但目前尚无对糖尿病人群行钠盐限制研究的临床对照试验。( 2) 超重或肥胖者减轻体重: 体重减轻可不依赖于钠盐摄入而有独立降低血压的作用并且能改善血糖和血脂水平。体重每下降1 kg 可使平均动脉压降低约1 mmHg 。但要注意某些食欲抑制剂可引起血压升高, 因此必须谨慎使用。( 3) 增加体力活动: 中等强度的体力活动, 如每周的多日坚持30~ 45 分钟步行对血压、血糖均有益处。( 4) 其他: 良好的生活习惯, 保持积极、豁达、轻松心境, 提倡以全谷类、蔬菜、水果和脱脂牛奶为主的饮食途径, 戒烟和适量饮酒对所有糖尿病患者均有裨益。2. 治疗药物的最佳选择及注意事项糖尿病患者选择降压药物首先应考虑选用的降压药最好能改善胰岛素抵抗至少不加重糖、脂代谢的障碍, 显然血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 和血管紧张素! 受体阻滞剂( ARBs)宜为首选。因为这类药物在降压同时对糖尿病患者血糖、血脂均有有利作用, 同时在减少蛋白尿, 减缓肾病进展及减少心血管事件均有显著效果[ 3- 5] 。ACEI 和ARBs 由于作用机制不同,两者具体运用也有细微差别。ACEI 能改善胰岛素敏感性[ 6] ,故而能加强胰岛素和磺脲类药物的降血糖作用。其机制可能与其还能抑制缓激肽降解有关, 更适用于血糖控制不理想患者。ACEI 可通过钠依赖性葡萄糖转运蛋白( Na-+依赖GLUT)减轻高糖所致的视网膜细胞水肿, 延缓和终止细胞死亡, 有利于糖尿病视网膜病变( DR) 治疗[ 7] 。在美国糖尿病协会( ADA2003 年实用临床建议中主张在治疗白蛋白尿/ 肾病, ACEI 和ARBs 均可使用的同时, 建议在微量白蛋白尿或临床白蛋白尿的高血压和非高血压1 型糖尿病患者, ACEI 为首选药物。在有微量白蛋白尿或临床白蛋白尿的高血压2 型糖尿病患者,ARBs 为首选药物。其机制可能也与ACEI 抑制缓激肽降解有关, 同时正是由于ACEI 这种机制造成部份病人咳嗽的副作用限制了其临床使用。现在认为血管紧张素! (Ang II ) 产生除血管紧张素转化酶(ACE) 经典途径外, 还有组织蛋白酶G、胃促胰酶、激肽释放酶、胰蛋白酶等非经典途径, 故而为ACEI 和ARBs联合使用提供理论基础。实践也证明, 合用ACEI 和ARBs 对减少白蛋白尿比单用其中任何一种都更有效。血管紧张素II受体有两个亚型( AT1、AT2) , Haithcock[ 8] 等体外实验表明近曲小管的AT2 阻止钠与碳酸氢盐的重吸收, 与AT1 介导的重吸收作用相反; ARBs 为有效的AT1 阻滞剂, 故而建议有高尿酸血症的高血压病人应首选ARBs。使用ACEI 或ARBs 治疗后应早期监测血清肌酐和血钾的变化, 如使用后1~ 2 周内血肌酐上升< 30%可继续调整剂量使用。血肌酐上升30% ~ 50% 应检查是否有肾脏缺血, 纠正肾缺血, 血肌酐下降, 继续使用。如果血肌酐上升> 50%暂停药, 不可逆肾缺血不能继续使用。血钾可能会有轻度升高, 一般不严重, 但不宜与保钾利尿剂合用。UKPDS 对ACEI 和受体阻滞剂( 阿替洛尔) 的降压效果_进行了比较, 结果显示效果基本相同。两种降压药物对测量的研究终点, 如糖尿病相关死亡, 心肌梗死和所有微血管并发症的影响无优劣之分[ 9] 。由于应用受体阻滞剂治疗糖尿病性高血压预防心肌梗死的疗效至少不低于非糖尿病患者, 故主张糖尿病病人伴高血压和冠心病时, 优先考虑使用受体阻滞剂。受体阻滞剂对糖、脂代谢均有不良影响, 尤其是水溶性受体阻滞剂; 故而在糖尿病高血压治疗的应用上受到一定的限制。由于受体阻滞剂在影响糖代谢方面作用机制复杂, 既可以作用于胰岛B 细胞(2 受体) 抑制胰岛素分泌, 降低胰岛素敏感性, 使血糖升高, 同时也作用于胰岛A 细胞( a2 受体) 抑制胰高血糖素的分泌, 阻止糖元的分解及糖异生, 使低血糖反应难以缓解, 同时非选择性受体阻滞剂同时可以影响胰岛B 细胞和A 细胞( 受体) , 进一步影响糖代谢。近期有报道选择性1受体阻滞剂比索洛尔(Bisolol) 对血糖、血脂影响极微可以考虑优先使用。但也有学者认为选择性受体阻滞剂在代谢方面不如非选择性受体阻滞剂易让人接受, 因为后者还有a受体阻断作用例如卡维地洛。当然关于这一问题尚须进一步展开研究。受体阻滞剂对糖代谢有双重影响, 故而在血糖波动大,特别是频发低血糖患者更应慎用受体阻滞剂, 特别是非选择性受体阻滞剂不仅使低血糖难以纠正, 而且掩盖低血糖反应症状, 使低血糖不易察觉, 严重加大危险性。受体阻滞剂对糖尿病高血压患者眼底血流动力学环境有着不利的影响, 故而不宜使用于糖尿病视网膜病变的患者[ 10] 。利尿剂的药理学研究和早期的临床实践证明, 噻嗪类利尿剂的主要不良反应有: 低血钾, 血胆固醇、甘油三酯和尿酸升高, 增加胰岛素抵抗可出现高胰岛素血症, 加重糖尿病。上述不良反应使利尿剂作为第一线降压药的地位受到动摇。由于以上不良反应都是在剂量较大时出现的, SHEP[ 11] ,T OMHS[ 12] , PACT[ 13] , PHICOG[ 14] 等多个临床试验均证明12.5 mg 的噻嗪类利尿剂对肾功能正常的高血压患者能有效降压,与大剂量相比还可减少冠心病事件, 而代谢不良反应小, 安全性好。有报道噻嗪类利尿剂有利于动态血压曲线的非杓型恢复正常的血压节律杓型 ; 可作为长效降压药而发挥平稳降压的作用[ 15] 。吲达帕胺是磺胺类利尿剂, 该药不影响血脂及碳水化合物代谢, 因此在糖尿病伴高血压上使用较适宜。特别近期的 降血压和降血脂预防心肌梗死临床试验( ALLHAT) 比较观察氯噻酮、赖诺普利、氨氯地平和多沙唑嗪的疗效进一步肯定了噻嗪类利尿剂作为一线降压药的地位。但噻嗪类利尿剂可加重糖、脂代谢紊乱及电解质紊乱, 故而在高渗性高血糖状态(HHS) 和酮症酸中毒( DKA) 时仍不宜使用。在ALLHAT 试验中途分析时显示受体阻滞剂对减少充血性心力衰竭作用大大低于利尿剂而被终止, 故而在美国预防、检测、评估和治疗高血压全国联合委员会的第七次报告(JNC7) 中剔除了a受体阻滞剂作为主要降压药物; 当然在一线降压药无效或有其他特殊指征如良性前列腺增生( BPH) 作为二线药使用仍是合理的。使用a受体阻滞剂应防止体位性低血压, 尤其在糖尿病合并自主神经病变时。一直顾虑二氢吡啶类钙通道阻滞剂(DCCB) 在减少冠脉事件及心衰和延缓肾病进展方面效果逊于ACEI、ARBs, 受体阻滞剂、利尿剂, 故DCCB 应作为不能耐受其他理想药物或需要加用它来获得目标值的二线药物。钙拮抗剂对糖尿病高血压具有较好的作用, 尤其是对不适宜使用ACEI 的患者; 现主张选择长效钙拮抗剂。在合并有微量白蛋白尿或临床肾脏病变时,当病人不能耐受ACEI 和ARBs 时, 应考虑使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂( 如维拉帕米和地尔硫) 。目前认为钙通道阻滞剂对糖、脂代谢无不利影响。也有人认为胰岛素的合成需要钙离子参与, 故该药有减少胰岛素分泌, 有使血糖恶化的可能, 但这需要进一步证实。由于近来对胰岛素抵抗致高血压的机理进一步研究, 有学者提出使用胰岛素增敏剂治疗控制血压。现已有临床试验证明噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂有显著的降血压作用[ 16] , 可以预见胰岛素增敏剂必定在将来的糖尿病高血压的治疗中发挥重要作用。 小结通过流行病学资料证明, 糖尿病伴高血压者治疗后血压达标值应控制到< 130/ 80 mmHg , 降压药物首选ACEI 或ARBs,但实践证明, 若要长期把血压控制到<130/ 80 mm Hg 往往需要二种以上的药物联合治疗。常用方案: 利尿剂和ACEI 或ARBs, 利尿剂和受体阻滞剂, DCCB 和受体阻滞剂, 钙通道阻滞( CCB) 剂和ACEI 或ARBs, 受体阻滞剂和a受体阻滞剂。联合用药不但降压效果进一步加强, 病人的心脑肾等脏器的保护作用也能得到更大的提高。当然一切联合用药均应服从于降压需要以及个体化原则。参考文献[ 1] UK Prospective Diabet es Study group:Tight blood pressure and risk ofmacro vascular complicat ions in type2diabet es: UKPDS 38. BMJ ,1998, 317( 7160) : 703713.[ 2] H ansson L, Zanch ett : A, Garruthers,S SG, et al. For the HOT Studygroup: Ef fects of int ensive bloodpressure low ering an d low dose aspirinin pat ient s w ith hypert ension:principal results of the Hypert ension Optimal T reatment ( HOT ) randomized t rial.Lancet, 1998, 351 ( 9118 ) :17551762.[ 3] Heart Out comes Prevention Evaluat ionStudy Investigat ors: Ef fects oframipril on cardiovascular out comes inpeople with diabetes mellitus: result s of the HOPE study and M ICROHOPEand MICROHOPE S ubstudy Lancet , 2000, 355( 9200) : 253259.[ 4] L eoN, JanL, Thomas H , et al. For theCAPPP study group. Reducedcardiovascular morbidity and mortality inhypertension diabetic pat ient son f irstl ine therapy with andACE inhibitor compared w ith a diuretic/blocker based treatment regimen. Diabetes Care, 2001, 24( 12) : 20912096.[ 5] Bjorn D, Richard BD, Severre EK, etal. For the LIFE study group. Cardiovascular morbilit y and mort ality inthe Losart an intervent ion forendpoint reduct ion in hypert ent ionstudy( LIFE ) : a randomiz ed t rial against at enolol. Lancet, 2002, 359( 9311): 995 1003.[ 6] Alkharouf J, Nalin ikumari K, Corry D,et al. Longt erm eff ect s of theangiot ension convert ing enzyme inhibitorcaptopril on metabolic cont rolin noninsulindependentdiabetes mellitus. Am J Hypert ens, 1993, 6( 5Pt1) : 337 343.[ 7] Wak isaka M, Yoshinari M, Nakamura S ,et al. Suppression of sodiumdependent glucose upt ake by capt opril improveshighglucoseinducedmorphological and funct ional changes ofcultured bovine ret inal percytes. Microvasc Res, 1999, 58( 3) : 215223.[ 8] Haithcock D, Jiao H, Cuixl, etal.Renal proximal tubular AT2 recept or:signaling and t ransport . J Am Soc Nephrol, 1999, 11( suppl) : S69S 74.[ 9 ] American Diabet es Associat ion: Implications of th e United KingdomProspect ive Diabet es Study. DiabetesCare, 1998, 21( 12) : 21802184.[ 10] Pat el V, Rassam SM, Chen HC , et al.Ef fect of angiot ension convert ingenzyme inhibit ion with perindopril and betablockade w ith atenolol on___ retinal blood flow inhypertensive diabetic subject s. Metabolism, 1998,47( 12 suppl 1) : 2 33.[ 11] SHEP Cooperat ive Research Group.Prevention of st roke by ant ihypert ensive drug treatment in older personswith isolat ed syst olic hypert ension. Final result of the S yst olic Hypert ension in the Elderly Program( SHEP) . JAMA, 1991, 265( 24) : 32553264.[ 12] Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ,et al. Treatment of mild hypert ension study. Final result s. JAMA, 1993,270( 6) : 713724.[ 13] Hollenberg NK, M ickiew icz CW.Postmarket ing surveillance in 70898pat ient s t reat ed w ith a t riamt erene/hydrochlorothiazide combination.Am J Cardiol, 1989, 63( 4) : 37B 41B.[ 14] Maroko PR, McDevitt JT , Fox MJ, etal.Ant ihypert ensive eff ect ivenessof very low doses of hydrochlorothiazideresult of the PH ICOG trial.Clin T her, 1989, 11( 1) : 94119.[ 15] Uzu T, Kimura G. Diuretics shiftcircadian rhythm of blood pressurefrom nondipper to dipper in essent ialhypertension. Circulation, 1999,100( 15) : 16351638.[ 16] 李光伟. 胰岛素增敏剂 对传统高血压治疗策略的挑战.中华心血管杂志, 2003, 31( 8) 637639.
导读:WHO发布一组惊人数据,称中国有近一半的人口处在糖尿病的阴影之下! 文:潘达君 来源:“医学界”微信号 今年的世界卫生日,WHO发布一组惊人数据,称中国在已有的1.1亿糖尿病患者的基础上,有5亿以上处于糖尿病前期的成年人,也就是说,中国有近一半的人口处在糖尿病的阴影之下! 常见的凶残杀手 也许有人觉得糖尿病嘛,见得多了,是个慢病,并不可怕。可是你知道吗,它也是个真正的凶狠杀手。就不说世界范围内几乎是每十秒就有一人因糖尿病而死亡,仅在中国,每年总死亡人数1030万的80%,都是被糖尿病这类非传染性疾病给霸占的。糖尿病及其并发症每年导致100万中国人死亡,而让人担忧的是,这种死亡年龄正在逐渐年轻化,根据世界卫生组织公布的信息,如今,糖尿病导致的过早死亡已经占到了40%,而根据近些年来“老年病年轻化”的趋势,这个比例是一定会继续上升的。 WHO公布的中国死因构成比,其中糖尿病虽然只占总死因的2%,但是作为影响全身各系统尤其是心脑血管的疾病,糖尿病和心血管疾病的联系不可忽视。 医疗系统的无底洞 1980年,中国男性的糖尿病患病率不足5%,如今,这个数据已经超过10%,女性患病率也已达到8.3%,总发病率为9.4%,糖尿病患者总人数1.1亿,这个数字会继续上升,在不远的将来,会达到1.5亿。全球总共4.22亿糖尿病患者,中国占据其中四分之一,80%的糖尿病患者死亡发生在中低收入国家和发展中国家,毫无疑问,糖尿病的治疗和管理对经济支持有极大的依赖。 单单用于糖尿病管理,现在中国每年就要投入近1734亿人民币;而用于糖尿病的直接医疗支出已经占到中国医疗支出的13%。上述的数据还是没有统计糖尿病需要的间接经济支出,也没有统计其造成的经济损失。 更麻烦的是,如此高昂的代价,却还是远远不够覆盖到所有患者。在中国,超过一半(53%)的糖尿病患者没有得到诊断,而得到治疗的患者只有四分之一左右(25.8%)。也就是说,仅仅是要最基本的全面覆盖患者,中国目前对糖尿病几千亿的投入起码还要再翻四倍,才堪堪能够支撑。 这还没完,根据世界卫生组织的统计,除了这1.1亿已经患有糖尿病的患者,还有5亿成年人处在危险边缘,这5亿人的血糖都超过了正常水平,只是还没有达到能够确诊糖尿病的标准。此时没有达到,不代表之后不会达到。这一部分高危人群,是悬在中国医疗系统头上的达摩克利斯之剑,随时会插下来。 中国人的饮食方式和运动强度处在非常不健康的层级中,根据WHO调查,中国有6成以上的成年人不知道高糖饮食会导致糖尿病,而高脂肪、高热量、高糖饮食的危害并没有引起社会的足够重视。统计结果同时显示,有大约四分之一(23.8%)的中国成年人处于高度缺乏运动的生活状态。不健康饮食加上不运动,造就了中国达到世界第一数量的肥胖人群(BMI大于等于30),想象一下接近1亿携带着上方死亡圆盘中高风险因素的大胖子,沉重的压在中国本就支撑艰难的医疗系统之上。如果你觉得这景象足够吓人,那么,还有一个更重量级的数据——中国有三分之一的成年人超重(男性37.2%,女性33.6%)!4亿左右的超重人口,也是4亿潜在的非传染性慢性疾病患者,其中就包括糖尿病。 而糖尿病的另一个极高危因素——吸烟,在中国更是要命。中国的公共场所禁烟活动屡屡失败,多份国内外调查显示中国的吸烟状况一直处于恶化阶段,烟民数量不受控制,初次吸烟年龄呈现低龄化,吸烟人群甚至向中小学校园蔓延……如今每年吸烟造成的死亡数量目前已经破百万,未来的十几年内更可能超过每年300万。这种情况下,吸烟诱发的糖尿病高发几乎是在所难免。 救救孩子 中国儿童罹患糖尿病的风险也不可忽视。随着中国经济的发展,1985年,中国儿童超重率和肥胖率为3%,而根据2010年的数据,已有10%的女童和20%的男童超重和肥胖。 根据WHO统计,中国11-17岁的青少年中,超过80%的人缺乏运动!儿童超重和肥胖率飞速增长,既无重视,更谈不上什么控制。社会甚至家庭,对儿童和青少年的体重观念,甚至有一部分还停留在“以胖为美”的阶段,殊不知孩子们贴的不是膘,而是一个又一个心血管疾病和糖尿病高危因素。中国医疗系统由于配布的不平衡,在基层很难向儿童和青少年进行深入且有效的健康教育宣传。即使是今天,世界卫生日,WHO为中国量身定做的“打败糖尿病”卫生对话活动,在请来业界专家宣传的情况下,依然关注者寥寥无几。 在这样的大背景下,儿童和青少年糖尿病发生率的增长似乎不足为奇。然而疾病终归是疾病,杀手终归是杀手,不会因为社会的忽视,观念的错误而减少其破坏力。被不健康生活方式困扰的中国儿童和青少年,难以摆脱糖尿病这片挥之不去的乌云。 如何力挽狂澜 世界卫生组织认为,如中国这样拥有大量潜在糖尿病患者的情况,应该以改变不健康生活方式为主。简单来说,调整饮食结构、戒烟、坚持体育锻炼以及控制体重。预防和避免糖尿病是没有捷径的,放任糟糕的生活习惯只会换来糟糕的身体状况。 对于已经患病的人群,应加强慢病管理,做好健康教育,加强基层医疗机构在慢病管理中发挥的作用。 以下图文由"医学界内分泌频道"独家制作
六味地黄丸银杏叶片对早期2型糖尿病胰岛素抵抗与脂毒性的影响管 弦1, 黄 菲2, 吴纪祖1, 余江毅3辽宁中医杂志2006年第33卷第11期(1. 昆山市中医院内分泌科, 江苏昆山215300; 2. 苏州市中医院, 江苏苏州215000; 3. 江苏省中医院, 江苏南京210029)摘要: 目的: 评价在西药降糖降压基础上, 中药对早期2型糖尿病胰岛素抵抗与脂毒性的影响。方法: 采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。单纯西药与中西药合用组的比例为11。纳入试验例数108 例,实际完成观察例数104例, 其中试验组53例, 对照组5l例。每1个月复诊1次, 疗程为6个月。观察指标包括疗效性指标如主要临床症状、空腹血糖( FBG)、餐后2h血糖( PBG)、血压( BP) 、糖化血红蛋白( H bA1c )、血清胆固醇( TC )、甘油三酯( TG)、游离脂肪酸( FFA) 、肿瘤坏死因子( TNF)、空腹胰岛素( FIns)。结果: 六味地黄丸、银杏叶片能够调节血脂代谢, 减轻脂毒性, 中西药合用组TC、TG、LDL- C、HDL- C、FFA 和TNF均优于单纯西药组, 两组比较差异无显著性; 其中FFA 和TNF自身前后比较差异有统计学意义。中西药合用组在改善胰岛素抵抗( IR)方面略优与单纯西药组, 差异无显著性。关键词: 2型糖尿病;六味地黄丸; 银杏叶片; 阴虚热盛证; 中医药疗法; 对照观察现代医学认为2型糖尿病(下称糖尿病)是一种多基因遗传异质性与环境因素相互作用而引发疾病,其发病机制主要为胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌不足[ 1] 。脂毒性是造成胰岛素抵抗机制之一[ 1- 2]。中医认为糖尿病早期病机主要为阴虚内热, 瘀血是贯穿始终的病理因素, 故以滋阴清热、活血化瘀为主要治疗大法[ 3- 4]。六味地黄丸以滋阴清热为主要功效, 银杏叶片则以活血化瘀见长, 两者联合应用以起协同作用。现将笔者进行的临床观察报道如下。1 临床资料全部选用江苏省中医院内分泌科2004年5月-2005年2月门诊患者, 总共入选病例108例, 其中试验组入选53例, 完成53例, 对照组入选55例, 完成5例。试验组平均年龄( 58.71 7. 60)岁, 病程3~ 120月; 对照组平均年龄( 57. 58 7. 28) 岁, 病程3~ 120月。两组治疗前血压SBP、DBP、FBG、HbA1c、TC、TG、ALT、Cr、FFA、TNF、IR 和中医症状积分等方面等资料经统计学均衡性检验, 差别无显著性(P > 0. 05), 具有可比性。中医诊断标准: 参照!中药新药临床研究指导原则, 凡具有口渴多饮, 消谷善饥, 尿多而甜, 形体渐见消瘦等证候即可诊断。中医辨证标准: 阴虚内热, 脉络瘀阻证咽干口燥, 多食易饥, 夜尿增多, 手足心热, 倦怠乏力, 视物模糊, 舌红或有紫气, 少苔, 脉细弦。西医诊断标准: 根据1999年WHO专家咨询报告中糖尿病诊断分型标准( 糖尿病) 有明显糖尿病三多一少 (口渴、尿量增加、体重减轻或反复感染) 等症状, 随机血糖〉 11. 1mmo l/L; + 空腹静脉血浆糖〉7. 0mmo l/L; , OGTT (口服75gG ) 2h 静脉血浆糖〉11. 1mmo l/L以上3条, 单独符合一条, 均可作为诊断依据和标准, 但要求隔一段时期复查结果仍符合诊断标准时, 诊断可确立。纳入标准: ) 符合西医2-DM 诊断标准, 中医辨证阴虚内热, 脉络瘀阻证标准者。年龄在30~ 70岁之间, 性别不限。, 无明显的糖尿病并发症, 或仅有轻度微血管并发症(尿白蛋白排泄率< 300mg /d) , 视网膜病变 1期。确诊2型糖尿病3个月以上。血压< 180 /110mmHg。/ 体重指数( BM I) = 体重( kg) /身高2 ( m2 ) < 30。入组时使用降糖药物不超过2 种,且血糖控制达标。1 知情同意, 志愿受试, 获得知情同意书过程符合GCP规定者。排除标准: 不符合诊断标准和纳入标准者。1- DM和特殊原因所致的糖尿病, 妊娠糖尿病( GDM )。 糖尿病重危急症, 如酮症酸中毒, 糖尿病高渗状态。.已有达血管并发症, 如发生过心肌梗死, 脑血管意外, 下肢血管病变。/ 具有严重的心、肝、肺、肾、血液或影响其生存的严重疾病, 如肿瘤或艾滋病。妊娠期、哺乳期妇女。1 根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他情况, 工作环境经常变动等易造成失访的情况。2 正在服用可能影响血糖、血压、血脂等观察指标的其他药物者。3 正在参加其他药物临床研究的患者。2 治疗及观察方法2.1 基础治疗 在标准的饮食和运动计划(参照亚洲- 太平洋地区2型糖尿病政策组制订的! 2型糖尿病实用目标与治疗第3 版)基础上, 着重控制血糖、控制血压。( 1) 降糖药物选择及血糖控制目标水平:) 血糖控制目标水平: 空腹血糖( FBG ) > 7. 0mmol /L,餐后2h 血糖( PBG ) >10. 0mmo l/L。+ 降糖药物选择: 根据病人血糖水平选择有关降糖药物, 并制定合理的个体化降糖方案, 入组时使用降糖药物不超过2种:胰岛素促泌剂、 糖苷酶抑制剂、双胍类药物、胰岛素、格列酮类。( 2)血压控制目标水平及药物选择: ) 血压控制目标水平: 血压 140/90mmHg。+ 降压药物选择: 根据病人血压水平选择有关降压药物, 并制定合理的个体化降压方案: 血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I)、血管紧张素4 受体拮抗剂(ARB )、钙通道阻滞剂、利尿剂(吲达帕胺)、阻滞剂。( 3)若入组时不能使血糖控制达标者, 不得纳入观察。血糖、血压在观察期间保持相对稳定(向上波动不超过目标水平15%,即FBG< 8. 0mmol /L, PBG< 11. 5mmo l/L, 血压< 160 /100mmHg)。2.2 中药治疗 药品来源: ) 六味地黄软胶囊, 国药准字Z2003012, 由江苏康缘药业股份有限公司生产,规格: 0. 38g /粒, 60 粒/瓶。批号: 040304。+ 银杏叶片, 国药准字Z20027949, 由江苏扬子江药业集团生产, 规格: 9. 6mg /粒, l2 粒/板, 2 板/盒。批号:0432301。, 六味地黄软胶囊及银杏叶片安慰剂分别由江苏康缘药业股份有限公司及江苏扬子江药业集团生产。分组及服药方法: 试验组: 基础治疗加六味地黄软胶囊加银杏叶片。降糖及降压药选择根据目标控制水平确定。六味地黄软胶囊, 口服, 每次3粒, 每日2次。银杏叶片, 口服, 每次1片, 每日3次。对照组: 基础治疗加六味地黄软胶囊安慰剂加银杏叶片安慰剂。降糖及降压药选择根据目标控制水平确定。六味地黄软胶囊安慰剂, 口服, 每次3粒, 每日2次。银杏叶片安慰剂, 口服, 每次1片, 每日3次。两组均连续服药6个月为1个疗程, 共观察3个疗程, 患者每1个月复诊1次。疗程结束时进行阶段性分析、总结。药物包装、随机编码与编盲: 按双盲的要求, 制作安慰剂。根据附件 随机化方案&对研究用药进行随机编码。根据附件 药物包装表及包装规定&对研究用药进行包装, 专人核对, 包装过程有记录。研究用药随机编码为患者唯一识别码。研究者与患者自始至终处于盲态。2.3 观察指标及方法 临床证候及生物学指标:咽干口燥, 多食易饥, 夜尿增多, 手足心热, 倦怠乏力,视物模糊, 舌红或有紫气等, 临床证候; 分无、轻、中、重( 0, 3, 6, 9) , 十分制计分; + 人口学特征: 性别, 年龄,身高, 体重; , 生命体征: 体温, 静息心率, 呼吸, 休息10m in后的血压(收缩压、舒张压)。实验室指标: ) 血糖( FBG、PBG) [己糖激酶法],糖化血红蛋白(HbA1c) [抑制法]; + 血脂: 游离脂肪酸( FFA) [酶促动法]、胆固醇(TC ) [酶法]、甘油三酯( TG ) [酶法]、高密度脂蛋白( HDL - C ) [ 直接测定法]、低密度脂蛋白( LDL~ C ) [直接测定法] ; , 空腹胰岛素( F ins) [化学发光免疫分析法; .胰岛素抵抗( IR ) : IR = Fins /22. 5e- InFBG; /肿瘤坏死因子( TNF) [ ELEAS法]。2. 4 统计分析方法 采用SAS6. 12 统计软件处理,描述性统计分析, 定性指标以频数表, 百分率或构成比描述; 定量指标以均数, 标准差, 或中位数, 最小值, 最大值, 下四分位数(Q1) , 上四分位数( Q3)描述。两组对比分析, 定性资料采用卡方检验, F isher 精确概率法,W ilcoxon 秩和检验, CMH 2 检验, WLS 协方差。定量资料符合正态分布用t检验(组间进行: 方差齐性检验, 以0. 05作为检验水准, 方差不齐时选用Satterthwa ite 方法进行校正的t 检验), 不符合正态分布用W ilcoxon秩和检验, W ilcoxon 符号秩和检验; GLM 协方差。假设检验统一使用双侧检验, 给出检验统计量及其对应的P 值, 以P < 0. 05作为有统计学意义, 以P< 0. 01作为有高度统计学意义。3 治疗结果3.1 两组间血糖HbA1c (% ) FIns IR 治疗前后变化 见表1, 试验组对调节血糖, 与单纯西药组对比无统计学意义( P > 0. 05) ; 在IR 方面两组治疗后均无改善, 试验组IR治疗后上升程度低于单纯西药组, 但无统计学意义(P > 0. 05)。3.2 两组间血脂FFA TNF 治疗前后变化 见表2。在血脂调节方面, 试验组与单纯西药组有改善的趋势; TG较治疗前下降, HDL- C 较治疗前升高; 而LD- C、TC 两项指标较治疗前增高, 但试验组上升程度低于单纯西药组; 除去LDL- C 上升程度低于单纯西药组有统计学意义(P < 0. 05), 余项比较皆无统计学意义(P > 0. 05)。在FFA 和TNF改善方面试验组优于单纯西药组, 但无统计学意义( P > 0. 05)。3.3 FFA TNF两组自身治疗前后比较 见表3, 试验组中降低脂毒性指标FFA、TNF 方面均在统计学上有显著性差异(P < 0. 01)。而单纯西药组中降低脂毒性指标FFA、TNF 方面均无统计学上差异(P >0. 05)。3.4 进一步分层在TG 1. 7mmol /L 组间中FFA TNF两组自身治疗前后比较 表4 示, 两组前后自身对照比较均无统计学上差异(P > 0. 05)。3.5 进一步分层在TG> 1. 7mmo l/L组间中试验组前后自身对照在降低脂毒性指标FFA TNF 方面在统计学上有显著性差异( P < 0. 01)。而单纯西药组中降低脂毒性指标FFA、TNF 方面均无统计学上差异(P > 0. 05)。3.6 中医症状积分治疗前后变化比较 见表6, 两组对中医症候改善方面, 试验组和单纯西药组相比有改善的趋势, 两组间差异无显著性(P > 0. 05)。表1 两组间血糖F In s H bA1c IR治疗前后变化( X s)FBG( mmo l/L)PBG( mmo l/L)HbA1c(%) FINS IR试验组( 53)治疗前6. 07 0. 63 7. 62 1. 58 6. 32 0. 70 5. 48 1. 23 1. 46 0. 13治疗后7. 18 1. 27 8. 40 2. 63 6. 70 0. 78 6. 38 1. 1 2 1. 84 0. 45对照组( 51)治疗前5. 92 0. 79 7. 30 1. 69 6. 31 1. 38 3. 64 1. 83 0. 95 0. 48治疗后6. 83 1. 17 7. 94+ 2. 32 6. 35 0. 72 4. 97 2. 64 1. 39 0. 73表2 两组间血脂FFA TNF治疗前后变化( X s)nTC (mmo l/L ) TG( mm ol /L) LDL( mm ol /L) HDL( mm ol /L) FFA (mm ol /L ) TNF(pg /mL)试验组53治疗前4. 60 0. 69 1. 40 0. 84 2. 52 0. 52 1. 16 0. 34 0. 70 0. 33 25. 6119. 00治疗后4. 76 0. 88 1. 29 0. 69 2. 57 0. 59 0. 54 0. 23 0. 54 0. 23 18. 2513. 72对照组51治疗前4. 82 0. 79 1. 28 0. 70 2. 69 0. 59 1. 17 0. 23 0. 64 0. 29 21. 5618. 97治疗后5. 00 0. 71 1. 24 0. 67 2. 81 0. 60 1. 24 0. 25 0. 53 0. 23 17. 7619. 46 注:* P < 0. 05。FFA、TNF试验组完成52 例。表3 FFA TNF两组治疗前后比较( X s)nFFA( mm ol /L) TNF( pg/mL)试验组52治疗前0. 68 0. 30 25. 61 17. 19治疗后0. 53 0. 21* * 19. 08 18. 73* *对照组51治疗前0. 67 0. 33 22. 88 20. 83治疗后0. 54 0. 24 16. 94 14. 37 注:* * P < 0. 01。表4 TG 1. 7mm ol /L FFA TNF两组治疗前后自身比较(X s)nFFA( mm ol /L) TNF( pg/mL)试验组40治疗前0. 61 0. 25 22. 50 14. 35治疗后0. 55 0. 22 19. 08 20. 07对照组40治疗前0. 65 0. 32 24. 55 22. 57治疗后0. 54 0. 26 17. 55 13. 86表5 TG> 1. 7mm ol /L FFA TNF两组治疗前后自身比较( X s )nFFA( mm ol /L) TNF( pg/mL)试验组12治疗前0. 89 0. 365 31. 83 23. 705治疗后0. 48 0. 15* * 6 19. 09 13. 50* * 6对照组11治疗前0. 74 0. 345 16. 82 11. 445治疗后0. 55 0. 206 6 14. 73 16. 646 注:* * P < 0. 01。表6 中医症状积分治疗前后变化比较[中位数( P25- P75) ]指标项试验组( n = 53) 对照组( n = 51)治疗前52. 50( 44. 50- 61. 50) 52. 50( 44. 00- 64. 00)中医症状积分治疗第6个月53. 00( 47. 00- 62. 00) 53. 50( 47. 00-61. 00)下降值比较- 3. 00( - 6. 00- 5. 00) 1. 00( - 10. 00- 4. 00)4 讨 论试验组在有效控制血糖各项指标方面, 与单纯西药组对比差异无显著性; 二者FBG、PBG 和HbA1c治疗后与治疗前均无改善。造成上述结果的原因可能是多方面的, 其一: 入组前试验者为了顺利入组成功人为加大药物降糖的力度, 入组后控制血糖积极、主动性会明显下降。其二: 试验者入组后自认为六味地黄软胶囊和银杏叶片本身有明显的降糖作用, 会自觉不自觉减少或不服用五类降糖药物。其三: 2- 糖尿病的自身特点就是一种不断进展的疾病。其四: 磺脲类药物的继发性失效。此外, 观察例数过少, 观察疗程过短也可能是造成上述结果因素之一。2型糖尿病患者存在血脂代谢紊乱, UKPDS 报告显示在新诊断的2型糖尿病患者中, TC水平与非糖尿病对照组无明显差异, LDL - C 水平女性高于非糖尿病对照组, 男性与对照组相似; HDL- C水平男女分别低于非糖尿病对照组9% 和23% , TG水平男女均高于非糖尿病对照组50%, 差别有统计学意义。2型糖尿病血脂异常除浓度变化外, 脂蛋白颗粒中的成分也可发生变化, 表现为LDL和VLDL中的胆固醇与甘油三酯的比值增加, 小而密的LDL 糖基化和氧化LDL 增加, 这些成分对动脉粥样硬化的形成更为重要。目前认为影响糖尿病患者 细胞功能, 血管并发症的发生发展的重要因素除 高糖毒性& 之外, 尚有 脂毒性&影响参与。2001年美国糖尿病年会( ADA )上, Garry教授提出脂代谢障碍为糖尿病及其并发症的原发病理改变, 2型糖尿病中糖代谢紊乱的根源为脂代谢异常。他甚至将2型糖尿病称为 糖脂病, 足见脂毒性理论日益受到重视和承认[ 5] 。目前认为 脂毒性影响是一个早期的和渐进的过程, 并且很可能是导致高血糖的一个始动因素而并非继发于高血糖的后果。因此, 研究如何干预脂毒性作用, 改善胰岛素抵抗( IR) , 阻止这种早期发生的 细胞凋亡, 应成为保护 细胞功能, 预防T2DM发生的一个重要策略[ 6] 。从纳入病例来看, 试验组在调节脂代谢、减轻脂毒性方面优于均单纯西药组, 总体上两组间比较均无显著性差异。在前后自身对照中试验组的降低脂毒性指标FFA 方面在统计学上有显著性差异。进一步分层后, 在TG .l 7mmol /L组间中,两组前后自身对照比较均无显著性差异。在TG > 1. 7mmo1 /L组间中, 试验组前后自身对照在降低脂毒性指标FFA 方面, 在统计学上有显著性差异;预示六味地黄软胶囊和银杏叶片在在降低脂毒性指标方面可能存在双向调节作用, 药效机制更为合理。从理论上讲,__ 高糖可一方面通过增加丙二酰CoA 和减少过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARa )表达水平来关闭FFA氧化途径, 脂肪酸氧化被抑制, 另一方面葡萄糖诱导和活化了脂肪合成及储存的酶和转录因子, 两者导致了细胞内长链脂酰CoA 的堆积, 加剧了原有的FFA水平升高[ 7] 。整个试验过程血糖各项指标值均无改善, 而在减轻脂毒性指标FFA 前后自身对照中统计学上有显著性差异。造成上述情况可能存在原因是六昧地黄软胶囊和银杏叶片在改善脂毒性作用方面有不依赖减轻高糖毒性的独立作用机制。总体上, 在调节脂代谢、减轻脂毒性方面, 两组间比较在统计学上无显著性差异, 可能与观察例数过少, 观察病程过短有关。炎症、胰岛素抵抗是2- 糖尿病和动脉粥样硬化共同基础。TNF 作为脂肪细胞分泌炎症因子之一,TNF 通过影响受体后缺陷机制诸多机制如下调GLUT4、使血FFA水平增高和干扰胰岛素信号传导引起胰岛素抵抗[1, 8] 。从纳入病例来看, 试验组在减轻炎症方面优于单纯西药组, 总体上两组间比较无显著性差异。在前后自身对照中试验组的降低炎症指标TNF 方面在统计学上有显著性差异。进一步分层后, 在TG 1. 7mmo l/L 组间中, 两组前后自身对照比较均无显著性差异。在TG> 1. 7mmol /L组间中, 试验组前后自身对照在降低TNF 方面, 统计学上有显著性差异。在整个试验过程血糖各项指标值均无改善,而在减轻脂毒性、炎症指标TNF 前后自身对照中在统计学上有显著性差异。造成上述情况可能存在原因是六味地黄软胶囊和银杏叶片在改善炎症作用方面有不依赖减轻高糖毒性的独立作用机制; 可能存在双向调节作用, 药效机制更为合理。总体上, 在减轻炎症作用方面, 两组间比较在统计学上无显著性差异, 可能与观察例数过少, 观察病程过短有关。胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制之一。试验组在改善IR方面有优于单纯西药组趋势, 两组间差异无显著性, 可能与观察例数过少, 观察病程过短有关。两组对中医症候改善方面, 试验组和单纯西药组相比有改善的趋势, 两组间差异无显著性。造成上述的因素; 可能为改善中医症候需要有一个较长的过程。此外, 中医症候量化标准的可操作性, 以及造成观察者的主观性, 都是造成上述结果的因素之一。2型糖尿病常与血脂异常、高血压、肥胖等主要心血管病危险因子并存, 并相互影响, 其共同的生理病理基础是胰岛素抵抗、内皮功能紊乱, 因此降糖的同时全面防治各种心血管危险因子己成为21 世纪糖尿病防治的理念。六味地黄软胶囊和银杏叶片从中医消渴阴虚热盛、脉络瘀阻的病理机制着手, 结果显示有改善患者血脂代谢、减轻胰岛素抵抗方面的趋势, 减轻脂毒性、炎症作用方面前后自身对照中, 在统计学上有显著性意义。此与该理念相符, 有一定的应用前景。临床和试验研究发现许多中药具有轻度和中度的降血糖作用, 但仍然缺乏足够的、规范化的临床研究证实, 而且其长期降糖效果缺少令人信服的证据。迫切需要出现随机、双盲、对照, 多中心、大样本的临床研究, 以提供疗效确切的防治糖尿病及其并发症的中药。本研究为规范化的多中心、大样本、随机、双盲研究, 其观测指标不仅包括临床症状的观察, 而且包括反映长期血糖水平的指标如HbA1c以及反应血脂代谢的指标如TC、TG、HDL- C、LDL- C、FFA 和TNF, 以及在胰岛素抵抗的指标如IR 方面。因此, 能够更加客观地评价中药(六味地黄软胶囊和银杏叶片)在改善糖尿病临床症状, 有效防治糖尿病并发症方面可能存在的作用及趋势。六味地黄软胶囊和银杏叶片在有效改善糖尿病患者血脂代谢、减轻脂毒性、改善胰岛素抵抗方面可能有良好的前景, 但仍需进一步观察; 且安全性好, 无明显毒副作用, 特别是其调节血脂代谢、减轻脂毒性方面的确切作用机制值得进一步研究。参考文献:[1] 廖二元, 超楚生. 内分泌学[M ]. 北京: 人民卫生出版社,2001.1438[2 ] 陈伟, 向红丁. 游离脂肪酸在胰岛素抵抗和2 型糖尿病发生中的作用[ J] . 中国临床营养杂志, 2003, 11( 3 ): 223[3] 李秋梅. 中医药治疗糖尿病作用机制分析[ J] . 中国实验方剂学杂志,2000, 6( 3 ): 56[4 ] 黄幼民. 2型糖尿病并发症期从瘀论治分析[ J] . 北京中医, 2001,6(20) : 50[5] 刘倩. 脂毒性与2型糖尿病浅析[ J]. 山东中医药大学学报, 2004,28(7) : 226[6] 卜石, 杨文英, 王昕, 等. 脂毒性对大鼠胰岛细胞凋亡的作用[J ].中华糖尿病杂志, 2004, 12 ( 6) : 433[7 ] 滕香宇, 杨永年. 细胞脂性凋亡[ J]. 国外医学 内分泌学分册,2005,25 ( 1) : 15[8] 陈慧玲, 谢志东, 雷闽湘, 等. 2型糖尿病患者血浆TNF水平与胰岛素抵抗的关系[ J] . 中国医师杂志, 2003, 5( 10) : 1358
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