性病艾滋病临床诊疗中心

很多朋友都关心一个问题——艾滋病的治疗到底到哪一步了？不管是HIV感染者还是对艾滋病关注的一般患者，经常在门诊问我“艾滋病啥时候能治好？有没有希望以后不吃药了？现在有哪些新药？”。简单的说，艾滋病目前肯定还不能治愈，但是绝对已经到了一个非常让人满意的地步了，或者可以说是到了绝大多数人都难以想象的成功地步了。每年都会有新的、更好的药物问世，我国现在免费抗病毒治疗选择的基础上，也不断有新药上市供自费患者选择。人们目前早已经不满足于单纯的获得病毒的抑制或者CD4细胞的上升（也很难再有提高的空间），现在多数的新药都针对要更好的提高患者生活质量，减少药物毒副反应（包括短期和长期毒副反应），服用简单，长效。。。。。。。当然，对于彻底清除病毒储藏库，彻底治愈艾滋病的努力以及疫苗的研究也一直都是全球科学家努力的方向。我在英国牛津大学学习的时候，当地的医生问我说“如果是糖尿病和艾滋病你选择一个你会选择得什么？”他说会选择艾滋病。当然欧美国家的现状跟我国有很大区别，不光是社会包容度大，药物的可选择性也远大于我们。但从这点上我们起码可以看到一点，就是，艾滋病的治疗到今天真的跟过去完全不是一个概念了。也正是因为这些进展，目前全世界的抗病毒治疗指南都不再建议以CD4细胞数的某一门槛作为治疗起始的标准了，而是建议艾滋病只要一发现就治疗。我今天希望把艾滋病治疗的最新进展（新方案、新药）给大家做个简单的介绍。也许我们并不知道一个山的顶峰到底在哪里，但是每一步的前进总会带给我们更多的希望。世界上第一个被批准用于艾滋病治疗的药物是齐多夫定，其上市到现在已经30年了（那时候怎么能想象现在艾滋病患者的长期存活根本就不是个事儿了），到现在，抗病毒药物已经发展为六大类（核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶链转移抑制剂、 融合抑制剂、以及CCR5受体抑制剂）、几十种药物和复方制剂。1996年开始提出的鸡尾酒疗法，就是用两种核苷类逆转录酶抑制剂联合一个第三种药物的方案，一直延续至今，被称为经典治疗方案。在我国，免费抗病毒治疗方案主要是齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦（两种核苷类逆转录酶抑制剂联合一个非核苷类逆转录酶抑制剂），或者替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦（两种核苷类逆转录酶抑制剂联合一个非核苷类逆转录酶抑制剂），或者齐多夫定+拉米夫定+克力芝（两种核苷类逆转录酶抑制剂联合一个蛋白酶抑制剂），或者替诺福韦+拉米夫定+克力芝（两种核苷类逆转录酶抑制剂联合一个蛋白酶抑制剂），就是这样的经典方案。现在国际上推荐的抗病毒治疗方案也绝大多数都是这样的经典方案。一、国际上各指南推荐的抗病毒治疗方案简写注释：WHO世界卫生组织；TDF替诺福韦；3TC拉米夫定；EFV依非韦伦；AZT齐多夫定；NVP奈韦拉平；DTG特威凯；ABC阿巴卡韦；TAF（还暂时没有中文名字，因为还没有在中国上市，预计今年7月上市）；EVG/c挨维格韦（预计今年国内上市）；RAL艾生特；RPV利匹韦林；DRV/c或DRV/r达卢那伟；ATV/c或ATV/r阿扎那韦总结一下，有人说现在已经进入到了“整合酶时代”，欧美等发达国家首选方案基本上都是TAF加整合酶抑制剂（DTG、RAL、ECG）的组合。因为，这类药物效果强、毒副反应少、和药物间的相互作用小（具体见另一篇介绍国内现有药物的文章）。除此以外，现在每天一片的药物组和越来越多，不然人家说治疗艾滋病不差于治疗糖尿病高血压呢，每天一片药，而且患者可以保持长期健康生存状态，几乎不影响寿命，而且现在在病毒载量抑制的情况下性传播的风险非常小，也可以生育正常孩子。反过来说，也正是因为现在生存不是个问题，大家对药物的要求更多的是希望它毒副反应更小、服用更方便，现在的新药都是朝着这个方向。我们国内现在免费药主要包含TDF替诺福韦、3TC拉米夫定、EFV依非韦伦、AZT齐多夫定、NVP奈韦拉平、ABC阿巴卡韦，这些在国际指南上都是相对比较差的选择推荐，并不是因为治疗效果差，而主要是因为这些药物的毒副反应相对较大、服药便利性较差、容易耐药等原因（WHO是针对非洲等发展中国家的指南，推荐的药物跟我国免费方案比较接近）。。除了免费药，国内市场上可选的自费药物包括：TAF（预计今年7月上市）、RAL艾生特、RPV利匹韦林、DTG特威凯及他们组合的部分三合一或者二合一的片剂也是可及的。二、新发药物1.前面提到的TAF，化学名是替诺福韦艾拉酚，是替诺福韦（TDF）的升级版，对肾脏和骨骼的影响要远小于TDF，预计今年7月国内上市。2.Cabotegravir（CAB）与现在最新的整合酶抑制剂特威凯DTG化学结构相似，是一种新的整合酶抑制剂，但是它有更长的半衰期，就是有效时间更长，现在已经证实，这个药和利匹韦林的混合剂可以每一个月或者两个月注射一次就能起到很好的抗病毒效果，这个复合制剂在美国很快上市。3.Bictegravir(BIC)是继DTG后的另一种新的上市的整合酶抑制剂，在美国已经和FTC/TAF做成了三合一，正可谓强强联合，不知道啥时候能进到国内，但是从前面这些药物进来的速度来看，应该不会太晚。4.前面这些都是已经上市的药物。除此以外，还有一些新药在研究的后段，也马上面临上市。Doravirine（MK-1439）、Elsulfavirine是两种新的非核苷类逆转录酶抑制剂，和依非韦伦同类，我们知道依非韦伦的抗病毒效果非常强，但是这两个药比依非韦伦牛多了，首先不容易耐药，头晕等副作用也非常少见。5.广谱中和抗体。现在一直在研制艾滋病的疫苗，同时也在研究通过给感染者打抗体来治疗艾滋病。现在已经有一些突破性进展，在前期的临床试验中发现14天打一次这些抗体可以起到非常好的抗病毒效果。从前面这些来看，不光每天只吃一片药不难了，以后还有可能一两个月或者更长时间打一次针就可以了呢。三、新治疗方案前面说到经典的二加一方案，现在也有很多研究逐渐推出来使用两种药物就能治疗的，所谓简化治疗方案。很多指南，包括我国在一些患者也逐渐采用简化方案，吃的药少了，不光便宜，毒副作用当然更小了。四、治愈问题目前艾滋病的治愈仍然是世界范围内最大的治疗挑战之一。因为HIV病毒DNA可以与人的基因整合后持续存在，我们的药物不能清除这些不活动的病毒，所以，一停药就会出现病毒反弹。以前有过“柏林病人”，他是在接受了CCR5缺陷型干细胞移植后，停药数年后，其外周血、淋巴组织及其他所有组织中均检测不到HIVDNA及RNA。但是这是个例，不能复制。后来的密西西比婴儿等还是又复发了。现在的研究主要在于尝试激活潜伏的感染细胞，让它们活动起来，在治疗；通过急性期治疗来减少储存的病毒；基因敲除等方法去除病毒复制的关键基因；干细胞移植（回输）治疗；治疗性疫苗等方法，给HIV的功能性治愈带来了希望，然而它们又各自存在不同的限制，要清除体内不同部位潜伏感染的细胞需要几种方法联合使用，未来可能会有重大突破。总之，艾滋的治愈目前虽然还不可能，但还是非常快的进展的。病人的生活质量已经今非昔比。联合国艾滋病规划署(UNAIDS)制定了2030年目标：结束AIDS的世界流行，也被称为90-90-90目标。这一目标包括90%的全球HIV感染者被诊断、治疗和达到病毒学抑制。现阶段，我们需要开发新的策略，早期进行治疗，并为每个人调整治疗方案，使得HIV感染者能够持续延长生命并提高生活质量，直到找到HIV根除的方法。

各位朋友，大家好！最近有点时间，想着把很多男同以及喜欢交异性朋友的同学最关心的一个问题跟大家谈谈，那就是怎么样有能保证有性福，又能有幸福？不管是男同人群还是异性恋人群，大家都追求的是一种自由的，美好的生活，希望既能享受性的快乐又能有一个安全的性环境，不会被感染艾滋病或其他性传播疾病。那么怎么样的保护预防措施才更有效呢？我今天主要想给大家谈谈HIV暴露前和暴露后预防的问题，希望能对大家有所帮助。什么叫暴露前和暴露后预防呢？所谓的暴露，其实就是指的可能会感染艾滋病的高危行为，那么暴露前预防顾名思义就是在发生高危行为前开始的预防措施，而暴露后预防呢就是发生高危行为后采取的补救措施。这是我前段时间做的一个讲座，现在配上文字讲解可以让大家更容易理解。我们讲的高危人群是指有些人群的生活习惯或者一些行为使他们容易感染上艾滋病或者是其他性传播疾病，也或者说是发生艾滋病暴露机会比较多的人。比如上面这张幻灯片，右侧的各色线条就是不同的高危人群，横坐标是时间，我们可以看到从2000年到2014年不同人群感染艾滋病的风险大多数是下降的或者是不变的，比如吸毒人群、小姐等，但是男性同性恋人群感染艾滋病的风险显著增加，这可能跟近年来的网络社交、交友平台等的便利性有关，也可能有其他一些因素。这张片子是总结了多个研究报道的男性同性恋人群感染艾滋病的风险，我们看北京地区报道的大约是6-8/百人年，就是说每100个男同中一年时间里感染的大约有6-8个人，我想这一数字应该还是比较保守的评估结果。艾滋病的预防就像这个拼图，它不是单一的措施能有效做到的，是需要多种措施联合应用，完美结合才能保证更高的安全性。比如尽可能的减少性伴（保持对性伴的忠诚，单一），减少针具交换，持续有效的使用安全套等。我们说的暴露前（PrEP）和暴露后预防（PEP）是其中非常重要的两个部分，作为安全套等措施的补充。当然有朋友会问，如果我能做到百分百全程的使用安全套是不是就可以不用考虑暴露前和暴露后预防了呢？理论上来说，是的。如果你能做到百分百全程规范的使用安全套，套子又没有破的情况下是没有必要每次性交后都考虑暴露后预防的。但是，如果做不到这点（据我了解，似乎很难有人完全做到），应用暴露前、暴露后预防来保护我们自己就是一个重要的手段了。下面我们来详细讲解下。首先来看看暴露前预防（PrEP）这是美国CDC关于暴露前预防的指南。指出目前唯一通过认证可以用于暴露前预防的药物就是舒发泰（TDF/FTC），在男性同性恋人群、异性恋人群以及吸毒人群中可以应用，在使用前应排除乙型肝炎（HBV）感染，无急性HIV感染的症状和体征，肾功能正常。用法是：舒发泰（TDF/FTC）每天一次，一次一片。服药过程中应每三个月检测一次肝肾功能及其他性病等。但值得提出的是，尽管已经有很多朋友开始使用这一方案用于暴露前预防，我国目前还没有正式认证舒发泰用于暴露前预防（目前还只是抗病毒治疗用）。这是美国指南中推荐的暴露前预防流程，首先医生和自身要评估是不是需要做暴露前预防，比如性生活的频度，性伴不稳定程度，生活区域的艾滋病流行状况等（也就是说感染艾滋病的风险大不大，值不值得服用暴露前预防药物），其次是能不能吃，主要要看肾功能状况是否允许。还有就是有没有乙型肝炎的感染（如果同时有乙型肝炎的感染那就吃了吧，可以同时治疗乙肝和预防艾滋）。在吃药后应该保证依从性（做到每天，或者至少每周四次服药）每三个月监测一次肝肾功能，查一下HIV抗体以及其他性病（比如梅毒）的感染情况。所以，暴露前预防也不是吃起来就万事大吉完全不用管的，一个是要注意药物副作用的问题（虽然很少发生），一个是注意有没有阻断失败的可能，要及时发现。那么，暴露前预防的失败率到底有多大呢？这是一个非常著名的临床试验，2499名男性同性恋者都有持续的不安全性行为，分成两组，一组每天吃1里舒发泰，一组吃安慰剂（安慰剂就是形状大小都跟药物相似的东西，但是没有药物成分）。结果发现吃TDF/FTC组比吃安慰剂组感染的风险下降了44%。那么大家可能会想了，每天吃药那么麻烦才下降44%，是不是太不值得了。但是我们如果把吃药组的这些人都做一下血药浓度检测就发现，吃药组中实际上是有很多人并没有吃药的（可能因为心里有顾忌或者其他原因）。如果吃了药，即便是依从性特别不好的人，比如，每周实际上只吃了1-2片药的，感染的风险也能减少44%，如果每周吃2-3片药，风险可以减少84%，每周吃药4片以上的就可以达到百分百预防感染。那么吃TDF/FTC作为暴露前预防的安全性怎么样呢？研究数据显示，暴露预防的患者不良事件的发生率不高于吃安慰剂的患者。TDF/FTC主要的不良反应就是有可能发生肾损伤和骨质减少，但是从研究数据上来看还是非常安全的，不应该为此担心。当然，现在还有一些新的暴露后预防措施正在研究中，比如事件驱动型的服药方式，还有一些长效药物的使用，目前都觉得非常有前景。先来说说事件驱动型的暴露前预防（on demand）,顾名思义，就是在必要的时候才吃药的服药方法（不是每天吃了）。那么这种方法怎么服呢，就是假如预计在周五晚上会有一次性交，那么就在性交2-24小时前吃上两粒舒发泰，然后在性活动24小时后再吃一粒，48小时后再吃一粒，当然，如果后面还重复有性活动还可以重复。这里，最有名的研究就是IPERGAY 研究，他们把有持续高危行为的男同分成了两组，一组按这个方法吃药，一个吃的是安慰剂，结果两年就发现两组的感染率相差太明显了，就把后来吃安慰剂的人都给吃上了真药。IPERGAY 研究结果认为，这种按照性生活需要吃药的暴露前预防方法可以成功阻断HIV感染的几率为97%。但是值得注意的是，on-demand PrEP目前还没有得到指南推荐认证，相关的数据有比较有限，同时，它更适合用于有计划的性活动，也要保证服药依从性才能有好的结果。其他一些新的PrEP药物1、 Cabotegravir，是一种长效的整合酶抑制剂，可以每1-2个月肌肉注射一次，可能以后用于暴露前预防。2、 一些广谱中和抗体也可能用于艾滋的暴露前预防3、 Dapivirine阴道环，是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，长效的，用于女性阴道，可以作为暴露前预防的一种手段等等，这些还没有得到认证。总结一下：每天一次 TDF/FTC 是目前推荐可以用于PrEP 的唯一策略。的研究可能为PrEP 提供更多的选择: 包括On-demand PrEP等，另外，不同能需要更加个性化的 PrEP 措施 。二、暴露后预防的方案美国指南包括职业暴露后预防指南和非职业暴露后预防指南。这是非职业暴露后预防指南推荐方案：暴露后预防首选方案是舒发泰（TDF/TDF）+拉替拉韦（RAL）或者特威凯（DTG），而且目前不在推荐两联药物的阻断方案，只要认为有风险就可以吃三种药物。我们国内没有非职业暴露后预防指南，职业暴露后预防指南推荐舒发泰（TDF/FTC）+克力芝服药时间是越早越好，这在以前的文章中已经详细给大家介绍过了，最好是2小时内吃药，最迟不超过48小时（也有说法是72小时）实际上，有很多朋友比较迷惑的一个问题是什么情况算是高危行为，什么情况需要吃暴露后预防药物，哪些途径才会造成感染，比如接吻、抚摸、手淫这些行为到底需不需要吃？等等。那么造成感染其实一定有两个必要条件：暴露的物质具有传染性，能有进入身体的门户。我们先说到底哪些体液就有传染性。一个感染者体内的各种体液传染性是不同的，也不是所有的物质都有传染性，传染性最大的是血液，其次是精液和阴道分泌物，然后是羊水等体液。象泪液、尿液、汗液这些所含的病毒量十分微少，是不具有传染性的，除非混有血液。而污染物进入到我们身体的门户，主要是黏膜、伤口，生殖道，那么一般的生活接触也不会造成感染，因为既没有接触有传染性的体液机会也没有暴露的机会。这是总结的各种行为的感染方式（引用于美国非职业暴露后预防指南）。关于暴露后预防的有效性，这是以前的数据总结，现在有更好的药物，应该会有更好的结果。暴露后到底该检测多久才能排除，归根结底是个窗口期的问题，跟不同的检测方法有关。这是比较权威的美国指南和我国指南的推荐，现在DNA检测也已经通过了认证，在服用阻断药物的情况下可以更短的检测出感染，多个监测措施的应用无疑更加可靠，更加了快捷的排除感染。总结：暴露后预防相比于暴露前预防来说更适合于不频繁的暴露，必要时也可以暴露前联合暴露后预防，后期的监测也很重要，不管哪种方法都要保证依从性。先写到这儿，不详之处欢迎反馈交流。

近期总有患者咨询服用国家免费药物好还是进口药物好的问题，其实，我想说，没有任何一个方案是完美无瑕、适合所有人的，只有根据自身的经济条件、身体状况、生活习惯选择一个最适合自己的方案就是最好的。下面我就把目前国内可及的主要免费和进口药物的主要特点给大家做一下介绍，供做抉择时参考；先说国家免费药物，目前主要有替诺福韦（TDF）、拉米夫定(3TC)、齐多夫定(AZT)、依非韦伦(EFV)、克力芝(LPV/r)等几种。而一般的抗病毒治疗方案都是由两种核苷类似物加一个第三种药物组成的，替诺福韦、拉米夫定、齐多夫定就属于核苷类似物，因此，国内免费药物方案一般有以下几种：替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦，替诺福韦+拉米夫定+克力芝，齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦，齐多夫定+拉米夫定+克力芝。其中，替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦一般作为一线的首选方案，主要因为它有以下一些特点。⑴病毒学效果好。依非韦伦作为一种非核苷类逆转录酶抑制剂由默沙东公司生产，于1998年得到美国FDA认证，直到现在新研发的药物都免不了要跟依非韦伦比病毒学抑制率，就说明这个药的抗病毒效果是非常好的。⑵服用简便。这个方案每天只需要服一次，三片药，相对简单，容易坚持。但是依非韦伦也有他自身的缺点，比如（1）它耐药屏障低。什么叫耐药屏障低呢，通俗来说就是比较容易耐药。如果你生活不规律，或者自制能力不强，不能保证每天按时服药（尽量保持每天的服药时间误差在1小时以内），这个方案很容易导致耐药，而且不仅是依非韦伦本身的耐药，对奈韦拉平及利匹韦林（RPV）等其他非核苷类逆转录酶抑制剂都会造成交叉耐药，更重要的是会引起跟它同用的核苷类逆转录酶抑制剂(替诺福韦、拉米夫定、齐多夫定)耐药，为今后的抗病毒治疗造成困难。（2）其次，也正是因为依非韦伦低耐药屏障这个特点，即便在我国，原发耐药也有一定的流行了，因此，为保证治疗效果，在应用这个方案前一定要提前检测原发耐药。（3）从副作用的角度来说，这个方案的毒副反应也比较突出，主要体现在依非韦伦这个药物上。包括：皮疹（发生率26%，其中18%被认为与治疗有关，严重皮疹不超过 1%）； 中枢神经系统毒副反应（头疼、头晕、焦虑、抑郁、睡眠障碍等，但是绝大多数患者都在服药3个月内缓解，抑郁病史或者其他精神病史的患者避免应用）；肝损伤，转氨酶水平增高到正常上限5 倍以上的发生率3%；对血脂有一定影响；致畸可能，在孕期前三个月应用应慎重。为了减轻依非韦伦的毒副反应，通常建议睡前空腹服用，与晚饭隔开2小时以上。当然现在WHO也推荐使用400mg的依非韦伦，可以减少毒副反应，但是在我国还没有上市。（4）除此以外，依非韦伦是人体一个非常重要的代谢酶-细胞色素P450酶的底物和诱导剂，因此会跟很多其他药物产生相互影响，比如抗结核药物、抗真菌药物等，因此，在吃这个方案的时候如果需要吃其他药物记得咨询医生是不是存在药物间的相互影响。方案中替诺福韦的主要副作用在于肾损伤和骨质流失，但是大多轻微，有肾病基础的人要慎用。拉米夫定的毒副作用较小，主要是肝肾损伤。同时，替诺福韦和拉米夫定对乙型肝炎都有治疗作用，上药前要检测乙肝情况，不能随意停药造成乙肝病情加重。第二个主要的国家免费方案是齐多夫定+拉米夫定+克力芝，一般作为二线抗病毒治疗方案，它主要用于一线治疗失败或者因为毒副作用而不能使用依非韦伦方案时。克力芝是带有激动剂的蛋白酶抑制剂，主要优点是耐药屏障高，不容易耐药，也因为几乎没有原发耐药流行，所以在不便于做基线耐药检测的情况下是个很好的选择。而对于不能保证绝对良好依从性的患者这个方案也更安全。缺点是，需要每天服用两次，且药片较大，服用不便。很多患者反应克力芝的胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻等非常难受，其次，克力芝也会显著增高血脂、血糖。并且克力芝带有激动剂，与其他多种药物间也存在相互影响，同样在需要吃其他药物时要注意咨询医生能不能同时吃。齐多夫定的主要副作用包括贫血、恶心、呕吐、乳酸酸中毒等，有的患者恶心的比较厉害。同时，齐多夫定这个药物比较老了，对细胞线粒体的毒性作用比较明显，从长期来看有可能会有更多的副作用，一般只用于替诺福韦耐药或者肾损伤等原因不能应用时才会使用齐多夫定。有一点很重要的是，对替诺福韦耐药的（K65R突变）的患者齐多夫定的敏感性反而增强，所以这也是在一线治疗失败后齐多夫定应用的一个优势。关于国家免费药物的问题还可以参看我之前发的一篇关于服要注意事项的文章。关于自费药物，目前国内已经上市的有①舒发泰（替诺福韦+恩曲他滨TDF/FTC），是个二合一药物，相当于免费药里的替诺福韦+拉米夫定（TDF+3TC）两个药。②拉替拉韦(RAL)，商品名是艾生特，最早上市的整合酶抑制剂。③多替拉韦(DTG)，商品名特威凯，是比较新的一种整合酶抑制剂，2017年,的三合一的单片制剂（阿巴卡韦+拉米夫定+多替拉韦ABC/3TC/DTG）绥美凯也在中国上市了。④另一种整合酶抑制剂埃替格韦的四合一单片制剂（EVG/c+TAF+FTC）今年也会在国内上市。原来有患者用的EVG/c+TDF+FTC早就在美国上市，一直没有进到中国，准备上市的四合一是它的升级版，将TDF换成了TAF，毒副作用更小。⑤舒发泰（TDF/FTC）的升级版TAF/FTC也将在今年上市。TAF是TDF的“升级版”，他们的有效成分都一样，但是TAF仅25mg就相当于TDF300mg的活性，主要在细胞内代谢为活性物质，因此血浆内的浓度低，肾脏和骨骼的毒副作用要远低于TDF。下面我把这几种药物的比较及注意事项给大家做个介绍。齐多夫定（AZT）;替诺福韦（TDF）；拉米夫定（3TC）;克力芝（LPV/r）；多替拉韦（DTG）；拉替拉韦（RAL）；利匹韦林（RPV）；埃替格韦（EVG）到底该选择哪个方案决定于病情、生活特点、经济状况等多个因素，可以在了解基本药物知识的前提下和你的主治医师好好讨论下。总结的比较仓促，有不详之处将会收集反馈后进一步更新，谢谢