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姜海主任医师 西北妇女儿童医院 骨科 一、问：有一种宝宝被人称为“瓷娃娃”，您能给大家介绍一下这是什么样的宝宝吗？姜海：大家好，“瓷娃娃”是患成骨不全症的儿童，形容患儿骨骼像瓷器一样容易摔碎，轻微的外力即可引起四肢骨折，严重的病例咳嗽，翻身等简单的日常行为都有可能引起肋骨骨折，脊柱骨折。该病是最常见的单基因遗传性骨病，以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征。该病已列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。二、问：哦，这是一种病，名称叫“成骨不全症”，还是罕见病。既然罕见，那这种患病的宝宝应该不多吧。姜海：该病虽然为罕见病，它的发病率新生儿在一万五至两万分之一。但中国的新生儿一年的数量巨大。2021年中国的新生儿为1062万，按照这个患病率，2021年可能的成骨不全症儿童有大约708至531人。十年下来，中国的成骨不全症儿童应该有五千至一万人左右。三、问：那这个病是怎么得得了？是和父母有遗传关系吗？姜海：该病是由多种致病基因突变所致。目前已报道的致病基因至少有21种。其遗传模式只要呈常染色体显性遗传。有可能父母各携带一个突变基因，父母不发病，生出来的宝宝结合了父母的两个突变基因，就发病了。也有可能父母都是正常的，仅是宝宝在发育过程中出现了基因的突变导致发病。四、问：这个病有什么临床表现？作为父母，如何能早期发现宝宝患了这个病？姜海：成骨不全症常幼年发病，轻微创伤后反复发生骨折，病情严重者在宫内或出生时即骨折，可导致脊柱侧凸，胸廓塌陷，四肢弯曲等畸形。患儿还可伴有听力下降，关节韧带松弛，心脏瓣膜病变等骨骼外表现。该病危害大，具有较高的致残率。作为父母，如果发现宝宝轻微外力下就容易骨折，同时一年内多次骨折，一定要警惕患这种病。同时注意观察宝宝的巩膜，看是否巩膜是蓝色的。患者典型X线表现及常见体征如箭头所示,A:长骨纤细,皮质菲薄,多发陈旧性骨折;B:脊柱侧凸畸形,胸郭塌陷;C:骨盆畸形,长骨弯曲畸形;D:颅板薄,枕骨缝间骨;E:蓝巩膜;F:牙本质发育不全;G:指间关节韧带松驰;五、问：如何来确诊宝宝患了这个病呢？姜海：主要依据临床表现和影像学特点，包括自幼发病，反复脆性骨折史；蓝巩膜；听力下降；阳性骨折家族史；骨骼X线影像特征。此外，应注意排除多种遗传性及代谢性骨骼疾病，如软骨发育不全、低血磷性佝偻病、维生素D依赖性佝偻病、骨纤维异样增殖症、低磷酸酶血症、肿瘤相关骨病和关节活动过度综合征等。基因诊断对发现该病的病因、做好遗传咨询和优生优育具有积极意义。由于尚未发现呈成骨不全症的所有致病基因,因此基因诊断不能代替临床诊断,基因检测阴性者不能完全排除罹患该病的可能。有生育需求的成骨不全症患者或已育有成骨不全症患儿的夫妇拟再生育者，建议行基因诊断，为遗传咨询和产前基因诊断做准备。目前成骨不全症的产前诊断需通过羊膜穿刺获得胎儿基因组DNA样本。羊膜穿刺有3个时机：妊娠第11~13周取绒毛组织；或妊娠第16~24周取羊水细胞；或妊娠第23周后取脐血。建议选择有条件的医院妇产科行羊膜穿刺，尽早获得胎儿基因组DNA样本，进行基因诊断。六、问：目前这个病能治愈吗？该如何治疗？姜海：该病目前还不能完全治愈，但通过综合性的治疗，可以改善患儿的活动能力，提高生活质量。适量的钙剂和维生素D有助于提供骨骼发育所需的营养。目前广泛使用的治疗成骨不全症的药物主要是双膦酸盐类。双膦酸盐属于骨吸收抑制剂，能够与骨骼羟基磷灰石结合，有效抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，从而增加骨密度，降低骨折风险。第二代帕米膦酸二钠，第三代唑来膦酸临床运用治疗成骨不全症儿童安全性较好。儿童一旦确诊成骨不全症，应当尽早给予双膦酸药物治疗，能增加患儿的骨密度，降低骨折风险，改善疾病预后。西北妇女儿童医院骨科已采用第二代帕米膦酸二钠静脉输液治疗成骨不全症儿童数年，具有良好的安全性，临床效果满意。通过治疗后，患儿的骨密度明显增强，不再容易发生骨折，打破了以往的“骨折-卧床-骨质疏松加重-再骨折”的恶性循环，减轻了患儿的痛苦和家庭的负担。今年科室开展了第三代唑来膦酸注射液治疗成骨不全症儿童，输液时间明显缩短，住院时间也进一步缩短，花费更低，具有良好的临床推广价值。2022年03月28日
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孙旗主任医师 东直门医院 骨科 这是一种遗传性疾病，早在1674年Malebranche就已报道。以后陆续有许多作者如Lobstein(1833)、 Eddowes(1900)进行了临床总结。 Nander Hoeve与d Kleyn(1918)指出本病有三个特点，即骨脆易骨折、蓝巩膜与耳聋，但是最主要是骨折。严重型新生儿出生时，可有20~30处骨折，而且骨折可以急性的、亚急性已有骨膜反应的、性性而有大量骨痴出现的以及已愈合有畸形的。严重的多发骨折病例可死产或在1个月内死亡。有一些新生儿时未见骨折而在二三岁之后轻度外伤引起骨折，此后每年要骨折2~3次。亦有的在入学前开始出现骨折，以后常在断裂长好的骨折处，外伤后再骨折。 一、遗传因素 以往认为是一种家族性疾病，是常染色体显性遗传，但有的是常染色体隐性遗传。据Sillence的4型分类中I与IV型是显性遗传，而Ⅱ、Ⅱ型是隐性遗传的。这说明此症在遗传学渗透性与表现频度不同。近年有人提出凡有家族史阳性的病例宜进行代谢性测定，以查明有无亚临床病例存在。许多病例无家族史，有学者认为这是一种基因新突变引起，此病往往是散发的。基因研究证实I型胶原纤维变化（COLIAI)。 二、临床表现 最突出的现象是骨折。骨折可能是一处，经治疗后愈合，但不久又出现骨折。骨折多数是横行，移位不多（股骨）,亦有斜形骨折（胫腓骨）,骨折多见于下肢，上肢较少见，与正常儿童骨折上肢超过下肢正相反。骨折后经过治疗，生长愈合与正常相同。但日后弯曲畸形却多见。随着年龄增长，骨折次数渐渐减少，在13~14岁之后逐渐恢复正常。 全身检查初生时，脸呈三角形，前额突出，鼻梁低而眼距大，下颌小而发育不全，头颅宽大而软，新生儿多发性肋骨骨折常引起呼吸困难而死亡。两下肢股骨向外向前弯曲，胫骨亦有弯曲，下肢呈“O”形。肌肉不发达。行走迟而困难，身体虚弱。蓝巩膜是一个重要症状，巩膜呈蓝色，无光彩，我国报道的病例中有蓝巩膜的约占10%。多数未见蓝色巩膜。笔者临床追踪蓝巩膜病人到达20岁，蓝色巩膜都已消失。此外，耳聋是一个重要的症状。因颅底耳神经出口变狭而出现耳聋，小时未发现耳聋病例，到成年后可渐渐出现，因此很难作为一个诊断要点。口腔牙齿发育不全，小而黄易脱落。病儿体形矮小，全身关节韧带松弛，常见扁平足与膝外翻。有时出现脊椎侧弯，多是屡发骨折的结果。血液检查无异常。 三、病理变化 主要变化是I型胶原纤维（COLIAI)。有些报道证明胶原纤维正常但交接处有异常，另有报道说胶原纤维生成不良是氨基酸排列异常。正常骨骼中胶原纤维都为I型而不见Ⅱ、Ⅱ、V、V型，但近年报道成骨不全的胶原纤维以IV+V型多见。胶原纤维交接部异常是近年来对此病的重要发现。胶原纤维异常使骨强度下降，因而容易产生骨折。 四、X线表现 长骨皮质薄，骨小梁稀疏，干骺端膨大，长骨细而长，骨密度降低，股骨多次骨折后弯曲呈S型，向外向前隆起，胫骨有同样类似变化。有时股骨向外弯曲，粗而短，中间与两端同样相。长骨无塑形能力，大转子处骨折愈合后向外向前成角。有时骨折后出现大量骨痂，似球形常易误诊为恶性病变。股骨上端可出现髋内翻。颅骨皮质极薄，骨缝明显，严重病例都有脊椎侧弯。单一胸椎弯曲最多见，病儿常伴有鸡胸。骨盆常呈三角形，两侧骼翼分开，膨大渐渐向下缩小，股骨大转子向外突出。 五、治疗 最近此症试行骨髓移植以纠正COLIA1缺陷，带来了希望。氟化钠治疗长期未见好效果。应用氧化锰促进酶的活动以增加骨质强度亦无效。合成性激素治疗无效，钙通宁目前尚无结论。矫形外科治疗主要能矫正股骨和腔骨畸形以便让病儿能站立、行走。1959Sofield与Millar将畸形骨切成几段，纠正弯曲排列呈一直线再用髓内钉、三角针贯穿固定。内固定至少要维持2~3年，越久越好，但日后取出有困难。近年来应用交锁延伸髓内钉是比较理想的方法（Bailey与Dubow1965,Rodriquez与Wickstrom1971),但有人报道手术后骨质疏松，更易产生骨折。2020年04月22日4483
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于月新主任医师 北部战区总医院和平院区 生殖医学中心 罕见病（rare disease），是指发病率极低、极少见的疾病，但致残致死率高。 世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰～1‰之间的疾病。国际确认的罕见病有七千种之多，约占人类疾病的10%。约80%的罕见病为遗传性疾病。 据最新发表的科学研究报告表明，全球约有三亿人受罕见病问题的影响。 罕见病危害下面是三个典型的罕见病： 黏多糖贮积症:细胞溶酶体内降解黏多糖的水解酶发生突变导致活性丧失，给患者带来粗糙面容，混浊角膜，关节僵硬，身材矮小，肝脾增大，智力落后，心脏瓣膜病，耳鼻喉部等病变。法国作家雨果的传世著作《巴黎圣母院》的卡西莫多很可能就是这种病的患者。 成骨不全症:也被称为瓷娃娃，玻璃人。虽然有个好听的名字，但这个好听名字背后却有病人承担着难以想象的疼痛，还有一碰就碎的“玻璃”骨骼。 亨廷顿舞蹈症:舞蹈是多数人希望和愿意欣赏的表演，但是这群患者却由于大脑对称性萎缩而进行不规则的肌肉抽动，情感淡漠、反应迟钝、抑郁等。 尽管罕见，但发生在哪个家庭都是不幸。国内已有超过1600万的罕见病患者，每年新出生罕见病患者超过20万，由于医疗资源严重不平衡，再加上罕见病的临床知晓度低，能够得到明确诊断的患者不到40%，国内罕见病患者的确诊时间需要3-5年，平均诊断成本大于5万。罕见病患者不能得到及时诊断，就不能得到有效的治疗。 如何阻断罕见病家族遗传目前能够诊断的罕见病常见的如假肥大型进行性肌营养不良症（DMD）、黏多糖贮积症、葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症、成人多囊肾等。孕前接受遗传咨询和孕期进行产前诊断，是预防罕见病的重要手段，比如开展绒毛和羊水穿刺产前诊断技术。同时植入前胚胎遗传学诊断技术（第三代试管婴儿），在怀孕前阻断罕见病。 通过过生殖医学中心的胚胎植入前遗传学诊断技术(三代试管婴儿)植入健康胚胎，阻断家族耳聋魔咒。2020年02月29日1908
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向江主治医师 武汉市第四医院 小儿骨科 成骨不全症Sillence分型 成骨不全症（OI），又称脆骨病、瓷娃娃、骨膜发育不良。该病比较罕见，患儿易发骨折，轻微的碰撞，也会造成严重的骨折，是一种罕见遗传性骨疾病，存活婴儿发病率约为1/10000 - 1/25000[1,2]，发病男女的比例大约相同。病因不明，多有家族遗传史，是一种先天性遗传疾病，根据基因突变可分成4-11种类型，但有争议。病变主要是遗传突变，基因改变导致导致翻译出来的蛋白质结构错误，是全身性结缔组织疾病。其病变不仅限于骨骼，还常常累及其他结缔组织如眼、耳、皮肤、牙齿。目前多用Sillence分型[3]（1979年）从遗传学角度对该病的分型：[1] Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008;22-1:85–100.[2] Phillipi CA, Remmington T, Steiner RD. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta. Cochrane Database Syst Rev. 2008;4:CD005088.[3]D. 0. SILLENCE,ALISON SENN,AND DANKS,Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta，Journal of Medical Genetics, 1979; 16, 101-116.2020年02月19日2945
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