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连敏主治医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 消化科 原发性胆汁性胆管炎的诊治进展与难点连敏，马雄原发性胆汁性胆管炎（PBC）早先被称为原发性胆汁性肝硬化。PBC是一类典型的自身免疫性肝病，好发于中老年女性和非化脓性淋巴浆细胞性胆管炎患者，且多数患者具有疾病特异性自身抗体——抗线粒体抗体（AMA）。PBC发病机制中的标志性事件是针对丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位的免疫耐受缺失，最终导致胆管上皮细胞损伤。如不接受治疗，PBC患者最终会进展为肝硬化甚至死亡，PBC继发原发性肝细胞癌的发病率为3.4/1000人年。根据2022年1月我国发布的罕见病发病率报告，PBC的年均发病率为3/10万、患病率为21.05/10万，因此，PBC仍属于罕见病范围，但近年来其发病率呈逐年上升趋势。PBC患者的男女比为1:10~1:9，值得注意的是，PBC虽多发于女性，但更多男性PBC患者在确诊时往往处于疾病进展期，血清碱性磷酸酶（ALP）水平更高，对熊脱氧胆酸（UDCA）应答不佳，继发原发性肝细胞癌风险亦更高，整体预后更差。另外，PBC确诊年龄也与其病程有关，年轻患者的主诉症状（如疲劳、瘙痒、乏力等）更多。PBC具有遗传易感性，有家族史的患者占PBC患者的1.3%~9.0%，此外，若PBC患者的一级亲属也患有PBC，那么该患者的其他一级亲属患PBC的OR值（相较于均无PBC的一级亲属的患病风险）为6.8~10.7。全基因组关联研究为阐明PBC的遗传结构提供了可能，人类白细胞抗原（HLA）分子参与生理状态下的机体免疫应答和疾病状态下诱发的自身免疫反应，已有相当多的研究报道HLA分子参与PBC的发病机制。目前已知44个与PBC有关的主要组织相容性复合体（MHC）位点外的单核苷酸多态性位点。一项大型X染色体组关联研究的meta分析（共纳入5000余例PBC患者和11500例对照者）提示X染色体在PBC发病机制中的作用。遗传学家正致力于探索PBC致病基因和可成药基因靶点的下游通路。90%以上的PBC患者AMA呈阳性，提示AMA对诊断PBC具有高度特异性，但流行病学资料显示AMA阳性也可见于1/1000的健康人群。AMA是否阳性与PBC的预后或临床转归无关。需要注意的是，AMA不仅对PBC具有较好的敏感性和特异性，其也可见于其他肝病，包括急性肝衰竭、自身免疫性肝炎（AIH）、丙型肝炎和酒精性肝病，以及其他非肝脏疾病，包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、慢性移植物抗宿主反应。因此，对于AMA阳性患者，即使肝功能指标无异常且无明显胆汁淤积的临床表现，仍建议完善肝脏超声检查和肝脏弹性检测，并排除其他胆汁淤积性肝病，如有慢性肝功能损伤依据，必要时可以完善肝活体组织检查以明确肝脏炎症和纤维化的程度。在其他自身抗体方面，50%~56%的PBC患者抗核抗体呈阳性，而在AMA阴性的PBC人群中，抗核抗体阳性率可高达85%。近50%的AMA阴性PBC患者存在3种PBC特征性抗核抗体[抗sp100抗体（靶蛋白为转录刺激因子）、抗promyelocyticleukemiaprotein抗体（靶蛋白为转录共激活剂）、抗gp210抗体（靶蛋白为核孔糖蛋白）]中的1种。有相关研究提示欧洲人群的抗sp100抗体阳性情况与PBC严重程度呈正相关，且预后更差，但来自日本人群的相关研究并未观察到此现象。另有研究发现，UDCA治疗可使抗sp100抗体滴度呈下降趋势。抗gp210抗体高滴度的患者胆汁淤积和肝功能损伤程度更重，并且通常与更严重的界面性肝小叶炎有关。最新一项研究提示，抗gp210抗体阳性与PBC患者起病时血转氨酶、胆红素水平和肝脏硬度值更高有关，并且是发生不良结局（死亡或肝移植）的独立危险因素；也有其他新型的自身抗体如抗Kelch抗体和抗hexokinase-1抗体在AMA阳性PBC患者中的阳性率分别为24.9%和45.7%，而在AMA阴性PBC患者中的阳性率分别为19.2%和24.7%。PBC与AIH具有不同的组织学和血清学特征，有相当比例的自身免疫性肝病患者可能同时存在上述2种疾病，称为PBC-AIH重叠综合征。据文献报道，5%~15%合并AIH特征的PBC患者患有PBC-AIH重叠综合征。5%~35%的AIH患者AMA呈阳性，这类患者是否会发展为典型PBC患者尚无定论。目前尚无关于PBC-AIH重叠综合征的特异性自身抗体或其他血清学标志物的报道，后续需要更大规模的病例研究进行分析。国际上多采用"巴黎标准"诊断PBC-AIH重叠综合征，要求3项PBC和3项AIH诊断标准中各符合2项（同时或者相继出现）即可做出诊断，其中AIH肝组织学改变是必需条件。PBC诊断标准：①血清ALP≥2×健康人群高限（ULN）或血清γ-谷氨酰转肽酶≥5×ULN；②血清AMA或AMA-M2阳性；③肝脏组织学表现为汇管区胆管损伤。AIH诊断标准：①血清ALP≥5×ULN；②血清免疫球蛋白（Ig）G≥2×ULN或者血清抗平滑肌抗体（ASMA）阳性；③肝脏组织学提示中至重度淋巴、浆细胞浸润为主的炎症坏死性界面炎。"巴黎标准"中包含ASMA阳性或IgG≥2×ULN，但我国PBC患者的ASMA阳性率较低且血清IgG≥2×ULN的患者数量很少，故该标准是否适用于我国尚存在争议。笔者团队研究发现，在PBC患者中使用IgG≥1.3×ULN的标准筛查对糖皮质激素应答良好的PBC-AIH重叠综合征患者的灵敏度为60%，特异度为97%；而"巴黎标准"中IgG≥2×ULN的筛查灵敏度仅为10%。因此，笔者团队建议在我国将IgG的诊断界值下调为1.3×ULN。目前这一建议已被中华医学会肝病学分会发布的《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》采纳。PBC-AIH重叠综合征患者的预后比单一PBC或单一AIH患者更差。国际上对于PBC-AIH重叠综合征的治疗尚无统一方案，需更大样本量的真实世界研究进行探索。有研究表明，糖皮质激素单药或联合硫唑嘌呤，或二线免疫抑制药物（如吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素A）治疗可改善患者的生物化学应答和预后。PBC的治疗目标是改善肝脏生物化学指标，延缓肝脏疾病进展，防止出现终末期肝病并发症，以及处理如瘙痒和乏力等疾病相关症状。目前PBC的治疗策略是针对胆汁酸代谢的调整，一线治疗药物是UDCA，推荐剂量为13~15mg·kg－1·d－1。UDCA不仅具有针对胆汁酸诱导损伤的胆管上皮细胞的保护特性，提高胆汁酸的转运，还能发挥免疫调节和抗凋亡作用。UDCA的药物耐受性良好，患者经规范剂量治疗后可有效改善生物化学指标，延缓疾病进展，并提高生存率。然而，30%~40%的PBC患者对UDCA单药治疗应答不完全，导致疾病进展风险增加、无肝移植生存率下降。奥贝胆酸是一种核受体法尼醇X受体（FXR）激动剂，在2006年获批作为PBC的二线治疗药物，可单药或联合UDCA治疗，FXR的推荐剂量为5~10mg/d。一项被称作POISE的临床试验设置主要终点是ALP<1.67×ULN，结果显示通过奥贝胆酸治疗可使患者ALP水平较入组时下降幅度≥15%，以及约50%的受试者胆红素水平恢复至正常参考值范围内。然而，奥贝胆酸可能诱发呈剂量依赖的瘙痒症状，并且可能增加肝脏失代偿的风险，故不适用于进展期肝硬化患者。非甾体类FXR激动剂如tropifexor和cilofexor可能具有应用前景，因其可减少胆汁酸的合成和摄取，并增加其耦合和转运，从而降低胆汁酸毒性，发挥抗炎和抗纤维化等FXR激动剂的正向治疗作用，同时有可能避免激动G蛋白偶联胆汁酸受体5导致的严重瘙痒等不良反应。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）有3种亚型，分别为PPARα、PPARδ和PPARγ。非诺贝特可通过激动PPARα治疗UDCA应答不完全的PBC患者，一项纳入20例UDCA应答不完全的PBC患者的临床研究显示，UDCA联合非诺贝特（160mg/d）治疗12个月后可改善患者血清ALP、IgM和促炎因子水平。另一种广泛应用的贝特类药物苯扎贝特可通过同时激动3种PPAR受体亚型发挥类似的作用。一项被称作BEZURSO，为期2年的双盲、随机对照试验共纳入100例UDCA应答不完全的PBC患者，苯扎贝特联合UDCA治疗组患者中30%达到治疗终点，即血生物化学指标（ALP、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、白蛋白和凝血酶原时间）恢复至正常参考值范围内，67%的患者ALP恢复至正常参考值范围内，此外还观察到该组患者的肝脏硬度值下降和瘙痒症状改善。苯扎贝特的常见不良反应包括肌痛、血肌酐升高和一过性肝酶升高。布地奈德因其在肝脏极高的首过效应（90%）可减少糖皮质激素的全身不良反应和相关并发症，且同时具有糖皮质激素受体和孕烷X受体双重激动作用。布地奈德和UDCA对胆汁氯化物/碳酸氢盐阴离子交换蛋白2的表达具有协同作用，可促进胆汁碳酸氢根的产生，维持胆汁"碳酸氢根伞"的稳定。目前已有的临床研究结果提示布地奈德对于PBC患者并无确切改善生物化学和组织学指标的作用，对于进展期PBC患者甚至可能增加门静脉血栓的发生风险。抗CD20抗体能选择性敲除B淋巴细胞，故可用于治疗淋巴瘤和自身免疫病。多数临床试验仅针对小型的UDCA应答不完全PBC患者队列，研究结果显示部分患者的ALP降低，该药耐受性良好，且约60%的患者在治疗12个月后瘙痒症状改善。目前尚需更大队列的临床研究以探索循证证据。早先用于筛选PBC患者进行肝移植的必要性和时机的预后模型如经典的梅奥评分系统于1989年被首次提出，该系统主要纳入患者的生物化学指标和临床变量。随着UDCA这一基石药物在PBC患者中的广泛使用，"UDCA治疗应答"不仅体现在患者肝功能指标的好转，其对患者长期预后也具有重要影响。对UDCA应答不完全和肝硬化是PBC出现并发症的主要危险因素。血清胆红素和ALP水平是PBC预后评估的经典标志物。根据"巴黎Ⅱ标准"，PBC早期患者如满足UDCA治疗1年后血清ALP<1.5×ULN且胆红素水平在正常参考值范围内，则其生存期与健康对照人群并无明显差异。也有学者提出UDCA治疗6个月时的应答情况具有类似的预测生存期价值。全球PBC研究小组在2020年提出，UDCA治疗1年后，胆红素水平<0.6×ULN且ALP水平在正常参考值范围内的患者死亡或行肝移植的风险较低，采用这一更加严苛的标准有望筛选出可能受益于二线治疗方案的PBC患者。早诊早治仍是治疗PBC的关键所在。近年来，肝脏瞬时弹性成像检测和连续性危险系数评分系统（GLOBE和UK-PBC）已广泛应用于PBC患者，特别是对进展期PBC患者进行评估可能有助于进一步分层管理。笔者团队的研究表明，GLOBE和UK-PBC评分系统对我国PBC患者预后也有较高的预测价值（受试者操作特征曲线的曲线下面积>0.9），且针对抗gp210抗体阳性的PBC患者的预测准确性更高。近年来随着对PBC发病机制研究的深入和新药的研发应用，对PBC预后和个体风险预测显得愈发重要。越来越多的研究关注于探索PBC疾病进展的早期决定因素，临床研究学者已将危险分层的窗口从评估UDCA治疗1年的应答情况前移至PBC确诊时，从而使得个体化精准治疗（包括疾病监测和治疗方案调整）在疾病确诊时即启动并贯穿全程成为可能。未来的预后模型将纳入多层次包括遗传学、表观遗传学、分子和代谢物改变等涉及发病机制的多个方面的组学信息。PBC是发病率最高的典型自身免疫性肝病，其发病机制涉及胆道上皮细胞针对免疫代谢物与胆汁酸相互作用引发复杂、慢性化、演化级联反应，诱发毁损性、炎症性、促纤维化的免疫反应，最终导致慢性淋巴细胞性胆管炎。近年来蓬勃出现的临床研究纳入新型FXR激动剂（包括非甾体类）、新型贝特类和PPAR激动剂，为UDCA应答不完全的PBC患者提供了新的希望。目前国内外有多项PBC药物临床试验正在开展中，期待这些临床证据能为我国PBC患者的临床用药提供更多可能。参考文献略本文引证：连敏,马雄.原发性胆汁性胆管炎的诊治进展与难点[J].中华消化杂志,2023,43(4):253-256.2023年08月28日
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刘子君主任医师 南京市第一医院 普外科 免疫性胆管炎是一种自身免疫性疾病，它与胆管癌的治疗方案完全不同，主要是内科药物治疗，包括激素、免疫抑制剂等，而胆管癌的治疗首选是手术切除。然而，难点是如何进行诊断和鉴别，从而采取不同的治疗策略，举1例供大家参考。男，71岁，体重下降10公斤伴皮肤、巩膜黄染2个月，尿深黄，大便发白，无皮肤瘙痒。入院生化：总胆红素132.70umol/L（正常＜23），直接胆红素114.70umol/L（正常＜8），总胆汁酸149.60umol/L（正常范围0.5-10）。肿瘤指标，CEA、AFP、Ca125正常，Ca19-9轻度升高30.70U/ml（正常＜27）。CT诊断胆囊管下端占位可能（图1）。磁共振报告胆管下端占位？IgG4相关疾病？（图2）问题来了，到底是胆管下端癌引起的黄疸还是免疫性胆管炎（IgG4胆管炎）引起的黄疸。我们j检查病人的免疫球蛋白：IgA、IgG、IgM、IgG4均正常，补体C3、C4正常。抗核抗体等均阴性。这些指标不支持免疫性胆管炎，但病人的肿瘤指标也没有明显升高。CT和磁共振影像没有典型的胆管癌截断表现。做了十二指肠镜胆管下端乳头正常（图3）。下一步的诊断建议病人做ERCP检查刷片取病理，但也存在假阴性的可能。家属拒绝ERCP检查。我们根据经验考虑胆管下端癌的可能性大，经过与家属充分分析沟通后决定手术探查，具体手术方式根据探查结果决定。首先，我们进腹后，打开胆管，用胆道镜查看胆管，见胆管下端黏膜弥漫性红肿（图4），不能通过。用取石钳夹取可疑胆管壁送快速病理，报告为：镜检少量异型增生的腺上皮，高度疑癌（图5）。因此，随后我们决定给病人做了经典的胰十二指肠切除手术（图6），手术顺利，病理报告证实为胆管腺癌，中低分化，明确了诊断。术后病人恢复良好，顺利出院。2023年08月04日54
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桂红莲副主任医师 上海瑞金医院 感染科 临床中，很多女性在偶然的体检或因为其他疾病化验时发现碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转移酶升高，很多医生会说“没关系”或者“可能是胆囊炎”等引起的，而放弃进一步明确病情，即便此时没有任何症状，也许就是原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者。临床症状典型者，诊断多无困难，但此时病情多属晚期，故早期诊断是决定治疗成败的关键。原发性胆汁性胆管炎是一种病因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，多见于中年女性，以40~60岁更为多见。早期症状缺乏或较轻，乏力、皮肤瘙痒、黄疸、肝区不适为常见的症状，晚期患者可出现腹水、门脉高压症和肝功能衰竭。原发性胆汁性胆管炎，以前也称为“原发性胆汁性肝硬化”，是一种自身免疫性、慢性进行性胆汁淤积性肝病，早期是肝内胆管的非化脓性、破坏性炎症，进一步发展致使小胆管狭窄、闭塞及消失，最后进展至肝硬化。可以发现该病从早期小叶间胆管炎症至肝硬化是一个逐渐发展的过程，只有经过多年，发展到晚期才会形成肝硬化。也就是说这类疾病称之为“原发性胆汁性肝硬化”，并不是说已经是“肝硬化”了。所以，这个病名并不能真实反映该病的实质，也给患者带来沉重的精神负担，因此，在国内外专家的努力下，该病正式更名为“原发性胆汁性胆管炎”，简称仍是“PBC”。现在大家听到这个诊断会更清楚地了解自己患有哪种疾病，也不致引起恐慌。主要包含一下两点：原发性胆汁性胆管炎早期只是小叶胆管的非化脓性炎症，逐步进展，晚期发展为肝硬化。在早期明确诊断、进行规范治疗的前提下，可以使得病情恢复，对熊去氧胆酸（UDCA）应答良好的早期患者可以长期保持病情稳定而不发展至肝硬化，其生存率与普通人群无异；中期可以减轻炎症，延缓病情发展，晚期进行治疗疗效较差。该病病因复杂，发病机制尚不十分清楚，理论上来说，如果不进行治疗，PBC会缓慢进展，不会自行缓解的，所以早诊断、早治疗、规范治疗十分重要。临床中会发现，很多人一直来配药，在她们看来，病情一旦明确诊断，只要一直吃药就可以了，没有必要进行复查和随访了。其实不然，复查至少有两方面重要意义。一是了解治疗效果，就是说服用药物后反应如何，是否到达预期疗效，因为并不是所有的人给予治疗都会取得较好的疗效，部分人疗效不佳，定期复查显得格外重要，可依据复查结果修改治疗方案。二是了解并发症，PBC可以进展为肝硬化，也可以出现门静脉高压、腹水，甚至进展为肝癌，定期复查就可以做到系统全面的评估，不至于发展到疾病晚期，束手无策。肝脏是沉默的器官，各种慢性肝病均可以无症状而发展为肝硬化，有些症状往往是非特异的，平时生活中出现的蛛丝马迹一定要引起重视做到防微杜渐。上海瑞金医院感染科自身免疫性肝炎专病门诊（时间：每周二下午）2023年03月24日712
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王艳副主任医师 盛京医院 消化内科 原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）以前称为原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一种以肝内小胆管损伤和胆汁淤积为特点的自身免疫性肝病，其病变由自身免疫异常引起，最终可能进展为肝硬化和肝衰竭，该病具有遗传倾向。本文主要的参考文献为中华医学会肝病学分会《2021原发性胆汁性胆管炎诊疗规范》。疾病发现史疾病发现史：该病最早于1851年由英国医生Addison和Gull提出，后命名为原发性胆汁性肝硬化。1950年加拿大学者Ahren进一步描述了该病的特点。PBC患者血清抗线粒体抗体于20世纪50-60年代被发现，这是诊断PBC的一个标志性抗体。1987年美国医生Gershwin发现了位于线粒体中的PBC靶抗原群，其中最重要的一个靶抗原是丙酮酸脱氢酶（PDC-E2），因而发现了敏感性和特异性更高的AMA-M2抗体。由此，很多早期的PBC患者得以确诊，部分患者甚至无症状，在这种情况下再用以前的原发性胆汁性肝硬化命名显然不合适，而且肝硬化这个命名也给患者增加了很多负担。2015年经国际命名组织同意，更名为原发性胆汁性胆管炎（英文缩写仍为PBC）沿用至今。PBC的临床表现：PBC以女性高发，男女之比为1：9，发病高峰年龄为40-70岁。临床上分为4期。01临床前期 无相关症状，主要表现为特异性抗体AMA-M2阳性，多在体检中或确诊病人的亲属中发现。此期患者中的大部分逐渐进展，少部分可保持长期静止。无症状期：主要表现为特异性抗体阳性，伴组织学异常或生物化学异常，无相关症状。02无症状期 主要表现为特异性抗体阳性，伴组织学异常或生物化学异常，无相关症状。03症状期 具有之前两期的血清学和组织学表现，且出现临床症状，以乏力为主，可伴有胆汁淤积（如厌食、恶心呕吐、皮肤瘙痒等）以及门静脉高压（如呕血、黑便、腹水等）相关表现，也可合并口干、眼干及其他自身免疫性疾病（如干燥综合征和桥本甲状腺炎等），部分患者表现为骨质疏松，由胆管损伤导致的脂溶性维生素吸收不良造成。若治疗不及时，可进一步进展为肝硬化。04终末期 患者发生肝衰竭，可表现为消化道出血或肝性脑病等。PBC的诊断PBC的诊断符合下列三个标准中的两项即可诊断为PBC：（1）碱性磷酸酶（ALP）或r-谷氨酰转肽酶（r-GT）升高等反映胆汁淤积的血清生物化学证据，且影像学检查除外肝内外胆管梗阻（如肿瘤或结石等）；（2）血清AMA（特别是AMA-M2）阳性，或抗sp100、抗sp210阳性；（3）组织学表现：非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管损伤的组织学特征。典型病例不需要肝活检来确诊。然而，当临床表现不典型或AMA阴性（占所有患者的5%）时，肝脏活检可能有助于确诊或排除诊断。对于怀疑PBC与AIH（自身免疫性肝炎，另一种自身免疫性肝病）重叠时，也需要完善肝活检来确诊。此外，PBC患者的血清IgM水平较高，是诊断的辅助证据之一。PBC的治疗01熊去氧胆酸（UDCA）： 1985年由美国食品和药物管理局（FDA）批准的首个治疗PBC的药物。其主要作用机制为促进胆汁分泌（利胆）、抑制疏水性胆酸的细胞毒（保肝）和免疫调节等作用。推荐剂量为13-15mg/kg/d，常用剂量为250mg，每天3次口服。二线治疗： 在接受了UDCA治疗的患者中，1/3的患者对UDCA治疗无应答，这些患者的临床预后更差。目前世界上关于PBC治疗应答的标准较多，具有代表性的标准是巴黎II标准：治疗12个月后ALP＜1.5×ULN，AST＜1.5×ULN，和胆红素＜1mg／dL（17.1umol/L），ULN为参考值上限，不同医院的参考值不同。无应答的患者可考虑应用贝特类药物，如非诺贝特（一种治疗高甘油三酯血症的药物）。此外，2016年美国FDA批准奥贝胆酸（OCA）可用于PBC的二线治疗，OCA可通过调节FXR抑制胆汁酸的合成，促进其转运和分泌而改善生化指标和炎症指标，但瘙痒是OCA最严重的不良反应。PBC的治疗03瘙痒治疗： 瘙痒是PBC最突出的症状之一，针对瘙痒的主要药物是考来烯胺和利福平。考来烯胺（消胆胺）抑制胆汁酸在肠道的重吸收，推荐剂量为4-16g/d，与UDCA等药物服用时的时间间隔需至少4小时。利福平对瘙痒也有效，但需要注意肝毒性。04肝移植： 对于部分终末期病人可以考虑做肝移植。患者教育 上述药物需要在专业医生指导下应用，原则上是长期用药，定期复查，如果应答不理想，需要及时换药，并注意所用药物的不良反应。2022年11月19日2675
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王大佳主任医师 盛京医院 新生儿外科 胆道闭锁（biliaryatresia，BA）是常见于婴儿期的严重胆道纤维闭塞性疾病，若不及时治疗，胆汁性肝硬化逐渐加重，最终可导致肝衰竭。肝门-空肠吻合术（Kasai手术）为该疾病的一线治疗方法，目的是恢复胆汁流动和缓解梗阻。胆管炎是Kasai手术后最常见的并发症，虽然手术方式及术后用药方案经过多次改良，但其发生率仍在30%~90%之间。胆管炎多在术后1年内发生，是影响预后的重要因素。胆管炎反复发作严重影响患儿的生活质量和自体肝生存率。Kasai术后胆管炎的病因复杂，可能与以下因素有关：胆汁排出不畅、肠内容物反流、肠道菌群移位、胆汁湖形成以及自身免疫应答异常等。首先，肝门部小胆管开放不足、肝内囊性病变等各种原因造成的胆汁排出不畅与胆管炎的发生有密切关系。其次，术后无菌的胆道直接暴露于肠道系统，有研究证实患儿血清细菌谱与肠管细菌类似，故其发病环节离不开肠管微生物群的作用。另外，营养状态和不规范用药也是导致胆管炎发生的影响因素。胆管炎的发作时间、次数和程度可直接影响患儿预后，因此临床上将其分为以下几类：1．早发与晚发胆管炎早发胆管炎多见于术后1个月内，晚发胆管炎多见于术后1个月以上。早发胆管炎会发生局部肝脏炎症组织增生、纤维化及瘢痕形成，进一步阻塞肝门部小胆管，影响胆汁排泄，治疗难度大。部分大年龄患儿晚发胆管炎容易控制，经治疗后好转较快。术后早发胆管炎较晚发胆管炎对儿童期（1~2岁）自体肝生存影响更大。2．偶发与频发胆管炎偶发胆管炎为半年内胆管炎发作次数<3次，频发胆管炎为半年内发作次数≥3次。频发胆管炎应怀疑与肝门部胆汁湖形成或发生肝内囊肿有关，行腹部超声检查可证实。频发胆管炎与早发胆管炎发作有关，容易加重肝脏损伤、加速肝脏纤维化，影响预后。3．单纯性与难治性胆管炎单纯性胆管炎为使用抗生素治疗3d可控制和（或）治疗持续时间<4周，难治性胆管炎为使用抗生素治疗3d无好转和（或）治疗持续时间≥4周。难治性胆管炎常发生于Kasai手术后半年内，对常规治疗没有反应，可能由其他不常见的致病菌引起，或与肝内多发胆汁湖形成有关。难治性胆管炎通常也表现为早发胆管炎和频发胆管炎。对胆管炎临床诊断标准提出疑似胆管炎和确诊胆管炎的概念。用于诊断的6项指标分为全身炎症反应、胆汁淤积或肝功能异常两类，涉及临床表现、实验室和影像学检查。其他有助于诊断胆管炎的因素包括腹部不适（呕吐、腹泻、进食差、易激惹）等。临床上有些患儿存在疑似胆管炎发病可能，应注意观察患儿情况，结合临床表现和实验室检测结果综合判断，避免延误治疗。1.实验室检查怀疑发生胆管炎，建议进行炎症指标、肝功能检查及血培养；血培养阳性率较低，但对胆管炎的诊断和治疗均有指导意义。2.影像学检查胆管炎发生时，B型超声检查无明显特异征象，有时可见肝内胆管扩张形成胆汁湖。CT和磁共振成像可以确定肝内囊肿的存在，清楚显示其数量、形态和大小；反复发生胆管炎时，推荐做此检查来了解病因，以便进一步处理。胆管炎的预防Kasai术后胆管炎的预防应着重于控制感染、促进胆汁排泄和增强免疫力，从而改善患儿的生存质量。预防胆管炎主要在于术后抗生素的使用，其他术后用药（激素、保肝利胆药、益生菌及中药）对胆管炎的预防也可有一定辅助作用。抗生素术后使用第三代头孢类抗生素静脉滴注，再交替口服两种抗生素用于预防胆管炎的发生。目前认为，术后预防性使用抗生素可以预防胆管炎发生，但抗生素的使用时间和种类存在争议。据调查，大多数中心先静脉滴注第三代头孢菌素，持续时间为1~2周，然后口服第三代头孢菌素类药物1~3个月或6~9个月。静脉滴注头孢哌酮舒巴坦钠是胆管炎预防性治疗的经验性首选用药。有研究认为，短期（7d）预防性静脉注射抗生素和长期（14d）使用相比，6个月内的胆管炎发病率相似，但短期组的早发胆管炎和胆管炎发生频次明显多于长期组。口服预防方案常用第三代头孢菌素类药物。由于大多数胆管炎发生在Kasai术后6个月内，因此多采用持续时间为6个月左右的预防性治疗。部分中心根据胆管炎的发生情况对抗生素的类型和持续时间采用个性化方案。制定长期口服预防方案时，建议交替使用两种药物来延缓耐药性的出现。因此，术后预防性静脉滴注头孢哌酮钠舒巴坦钠1~2周，停输液后改为每2周交替口服头孢菌素和磺胺类药物（建议≥2个月的婴儿应用）。其他术后用药术后短期内激素的应用可以改善毛细胆管水肿，具有抗炎作用，被多数中心所采用。各中心使用的剂量和方法并不相同，短期疗效并无显著差异，也未能证明其与胆管炎风险的相关性。利胆药熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）安全性较高，可降低胆红素水平，改善营养状况和临床症状，但具体机制尚不明确。Kasai术后联合使用糖皮质激素和UDCA可以加快黄疸清除，但胆管炎的发生率并无明显差异。建议口服熊去氧胆酸，待胆红素、胆汁酸恢复正常后逐渐减量、停药，可以配合保肝药物复方甘草酸苷和（或）葡醛内酯服用。术后长期抗生素的使用，容易导致肠道菌群紊乱，益生菌可以改善患儿肠道免疫屏障功能以及维持促炎和抗炎细胞因子之间的平衡。已经有研究证实，术后口服鼠李糖乳杆菌可有效预防胆管炎。但也有研究指出术后使用双歧杆菌三联活菌并不能降低胆管炎的发生。益生菌种类多样，使用后对胆管炎的预防作用仍存在争议。中药有利于黄疸的消退，对胆管炎的治疗有协同作用，加用活血化淤、软坚散结的中药对抑制肝纤维化的进展有一定作用。由于营养摄入不足和消耗增加，患儿在Kasai术后短期内都存在一定程度的营养不良。具体原因包括：原发疾病导致食欲减退，胆汁分泌不足引发的消化障碍，肝细胞代谢异常，肝硬化导致的门脉高压、腹水以及消化道出血和感染等。BA患儿营养不良更易发生胆管炎，营养状况与肝功能情况相互影响，进而影响患儿的生存情况。因此，术后患儿需使用水解蛋白为主的高蛋白饮食并补充中链脂肪酸和脂溶性维生素A/D/E/K。Kasai术后胆管炎的治疗原则为合理、足量、足疗程的抗生素治疗，可以包括激素、免疫球蛋白和保肝利胆药物等。临床中以体温恢复正常，黄疸症状缓解，粪便颜色变深，血常规、炎症指标和肝功能指标好转，血培养阴性为治疗好转指标，其中体温恢复正常为最简单且可靠的指标。1．抗生素治疗Kasai术后胆管炎发作时应给予经验性抗生素治疗，若初始抗感染治疗48~72h后体温无下降趋势，再根据临床用药反应和血培养药敏结果调整抗生素方案。静脉滴注头孢哌酮舒巴坦钠是临床上治疗胆管炎的经验首选用药，单独应用效果不佳时，改用静脉滴注碳青霉烯类抗生素治疗。对于难治性胆管炎，建议应用碳青霉烯类抗生素，一般需要治疗2~4周的时间；根据血培养结果调整用药，直至病情得以控制。频发胆管炎需警惕肠球菌感染，予万古霉素或利奈唑胺治疗。若调整抗生素后仍治疗无效，出现高热且血培养阴性者，要警惕真菌感染的可能，酌情考虑联合抗真菌药物治疗。值得注意的是，部分中心或可根据胆管炎病情的轻重，使用不同种类的抗生素进行分级治疗。总之，胆管炎发作应立即对症处理，进行抗感染治疗，根据治疗效果及血培养结果调整抗生素种类；难治性胆管炎及频发胆管炎建议应用个体化治疗方案。2．激素治疗胆管炎必须以足量的抗感染治疗为主，激素仅作为辅助治疗。对持续高热、黄疸加重明显的患儿，建议进行适当的激素治疗。激素治疗对于胆管炎的控制具有一定的积极作用，方案可采用静脉滴注甲基强的松龙4mg·kg-1·d-1，3d后逐步减量；或使用甲基强的松龙10、8、6、5、4、3、2mg·kg-1·d-1，共7d。持续高热、黄疸加重明显的胆管炎患儿可以进行适当的激素治疗。3．其他药物治疗小部分难治性胆管炎无法通过常规治疗控制感染，还需要其他安全有效的治疗方法。静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）是一种用于治疗自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病和术后严重感染的疗法。根据患儿免疫力状况和生化检查结果，适当应用可能对急性发作的难治性胆管炎有效。保肝利胆药物、益生菌及中药可以作为胆管炎的辅助用药，调节胆汁引流、促进黄疸消退和维持肠道菌群平衡。4．外科干预经皮肝穿刺引流术主要应用于肝内胆汁湖形成且反复发作、保守治疗无效的胆管炎患儿，术后可以改善胆汁流量、缩小胆汁湖体积以及降低胆管炎发生率。再次Kasai手术可以治疗首次手术后反复发生的胆管炎，而且对延长患儿自体肝生存率、推迟肝移植时间具有积极的作用。另外，再次Kasai手术的应用较少，首次手术后患儿的退黄情况和再次手术的时机选择均会影响手术效果。若胆管炎反复发作经上述治疗无效且难以控制，并影响到生长发育的患儿，经评估后行肝移植治疗。由胆汁湖形成引起的胆管炎在保守治疗无效时可行经皮肝穿刺引流术；反复发生胆管炎的患儿可根据自身情况考虑再次Kasai手术；胆管炎反复发作且难以控制的患儿，经评估后行肝移植治疗。胆管炎若未得到及时有效的诊治，将会缩短患儿的自体肝生存时间，增加肝移植的风险。目前，胆管炎是可控可治的，胆管炎经积极治疗可以有效控制感染，延长患儿的自体肝生存时间。因此，要提高对胆管炎的认识，注意早发现并规范治疗，反复发作时考虑个体化治疗，以期改善预后。疑似发生胆管炎时，应尽快完善相关检查，为患儿治疗争取时间。患儿起始发热经对症处理后未见好转，提示胆管炎发作的可能，应尽快进入胆管炎治疗程序。胆管炎治疗好转后，需增加随访频次，警惕出现病情的反复。随访时间可以安排为胆管炎发生后半年内每个月1次，复查炎症指标、肝功能检查、出/凝血指标、超声检查等。2022年10月01日369
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凌晓锋主任医师 北医三院 普通外科 一般来说大家对冠心病，高血压等等耳熟能详，胆管炎就比较陌生，重症胆管炎就更鲜为人知。重症胆管炎其实非常危险，不能按部就班地诊断和治疗，而是要争分夺秒地抢救！因为重症胆管炎的死亡率非常高，处理不当或者延误时机将会导致直接的死亡。重症胆管炎顾名思义就是在胆管梗阻的基础上出现了严重的细菌感染，病人最明显的临床症状就是寒战高热，腹痛，黄疸，休克低血压，甚至是神志不清，昏迷等等，可谓来势汹汹。作为一般人，没有学医，没有临床经验，如何高度警惕身边的亲戚朋友是不是患有重症胆管炎呢？首先，大多数病人都有胆道疾病病史，如（1）胆道系统结石病，例如胆囊结石，胆总管结石，原发性胆总管结石，肝内胆管结石病，这些胆道系统结石病反反复复发作。（2）胆道的良性疾病如胆总管扩张术，胆肠吻合术后，（3）胆道恶性肿瘤术后如胆管癌，这些手术都要做胆肠吻合术或者放置胆管支架。这些病人都存在患有胆管梗阻导致的重症胆管炎的风险，平时这些病人有病都要抓紧时间去就医，如果没有病的发作，也要定期去医院复查。所以对这些病人格外格外小心。建议这些病人不要轻易离开医疗条件好的大城市或者区域性医疗中心，以防不测。不建议去外地或者国外旅游，劳累后抵抗力必然低下，容易出现胆道感染。如果病人还合并糖尿病，那么更容易患有重症胆管炎，时时刻刻需要防备。其次，要对这些病人仔细观察，早点发现重症胆管炎的蛛丝马迹。（1）如病人有没有腹痛，有没有腹胀，有没有不思食欲，如果有，一定要小心。（2）如果这些病人出现了胆道梗阻，除了有腹痛腹胀以外，尿黄，尿色发深一定要小心，尿色发深是胆道梗阻较早的信号，普通人经常任务尿色加深是所谓的“上火了”而没有引起注意，等到皮肤巩膜黄染的时候，那就晚了。如果饮水少引起的尿色深，增加饮水后尿色变清了就没问题，如果是黄疸，饮水再多也不变清。（3）还有就是特别要小心对发热的误判，病人往往有不明原因的发热，经常是被认为空调吹的，受凉了感冒了，结果体温持续升高，最后不能收拾。。。。。。如果是受凉了感冒了，一般来说就会有上呼吸道感染的症状，如鼻塞，流涕，咽痛等等。如果没有上呼吸道感染的症状，胆道疾病病人要格外警惕胆管炎的发生。所以家里必备体温计。（4）注意病人的精神状态，如果病人出现精神不好，要格外注意，如虚弱，淡漠，言语模糊不清等等。一定有问题，迅速去医院！（5）经常数一数病人的脉搏，脉搏很快，每分钟90次以上，高度可疑有问题，100次以上，肯定有问题，赶紧去医院！（5）血压计也是必须常备的，一旦血压下降，说明已经很晚很晚，去医院都够呛，千万不能到这一步。（6）尿量少说明病人循环不好，如果平均每小时低于35ml,一定要赶快去医院。最后，一旦怀疑胆管炎发作，捕捉到以上的蛛丝马迹，就不要在家里对付，不要指望吃点消炎药，止痛药等等，火速去医院。选择急诊室而不要去平诊排队挂号等待。一般来说，著名的三甲医院24小时开放。选择科室要准确，以免浪费时间，普通外科或者肝胆外科，消化科都有处理重症胆管炎的经验。2022年08月06日370
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王新颖主任医师 南方医科大学珠江医院 消化内科 老郭现年61岁，长期有皮肤瘙痒的症状，曾多次到当地医院皮肤科就诊，中药、西药都用了，口服药、外用涂擦的药物也试过了，效果都不明显，慢慢地他也就心灰意冷了，也听之任之了。 年初他突然出现吐血和拉黑便，住到了当地医院，经过胃镜检查发现食管胃底静脉曲张破裂出血，再一检查发现他居然患有肝硬化。可是经过化验他没有感染乙肝、丙肝，也没有感染寄生虫。 这肝硬化到底是怎么来的？ 难道是因为喝酒引起的？虽说老郭平常是有喝酒，但也只是在闲暇之余偶尔小酌几杯，也谈不上喝到“拎壶冲”，这样的饮酒量似乎又解释不了他的肝硬化。 那肝硬化到底是怎么来的？ 为了进一步搞清楚原因，老郭通过当地医院与我院搭建的“珠江联盟”绿色通道转诊到我科进一步治疗。 一般出现肝炎的时候，转氨酶升高比较多见，但是在检查过程中，我们发现老郭肝功能中的转氨酶只是轻微升高，但是γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶都有显著的升高。 事出反常必有妖，难道是它？ 再进一步检查发现老郭的自身免疫性抗体谱中的抗核抗体和抗gp210抗体呈强阳性。这时候，我们就更怀疑是它——自身免疫性肝病。而且很有可能，长期困扰老郭的皮肤瘙痒可能也与此有关。 为了最终确诊，老郭还要取一点肝脏组织去做病理检查。但他的血小板因为肝硬化导致脾功能亢进的原因出现了明显的下降，只有正常人的1/3左右。如果采用常规的超声引导下肝穿刺活检术，则出血风险较大。因此，我们采用了出血风险更小的方法——经颈静脉肝穿刺活检术，该技术的难度虽然比前者大，但是我们的操作医生对该技术掌握娴熟，老郭在短暂的时间里便安全的完成了该项检查。经过病理专家仔细阅片后考虑符合“原发性胆汁性胆管炎”，最终结合老郭的整体情况，我们给他下了“原发性胆汁性胆管炎”的诊断。给予熊去氧胆酸治疗后，长期折磨老郭的瘙痒终于缓解了。 什么是原发性胆汁性胆管炎？ 原发性胆汁性胆管炎是自身免疫性肝病的一种类型，多见于中老年女性。它表现为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展成肝硬化。 通俗的讲原发性胆汁性胆管炎是一种会损害肝脏中胆管的疾病。胆管起着将肝脏分泌的胆汁输送出去的作用，如果胆管受到破坏，胆汁会滞留在肝脏内，引起肝脏发炎，甚至还会形成疤痕，如果继续发展下去，疤痕组织取代了健康的肝脏组织，肝脏的就无法正常工作了。 为什么会得原发性胆汁性胆管炎？ 目前病因还不十分清楚，可能与异常的自身免疫反应有关。免疫系统是机体的护卫队，帮助机体抵抗和清除外来物。当免疫系统紊乱或肝脏组织成分出现异常时，免疫系统便误将自身肝脏组织当成了外来物，出现“自己人打自己人”的情况，进而对肝脏产生损伤。 原发性胆汁性胆管炎的症状有哪些？ 原发性胆汁性胆管炎的发病通常是一个缓慢、渐进的过程，而且肝脏是一个“沉默”的器官，它会“坚忍”地在一段时间维持着正常功能，这时候病人可能没有任何感觉；但是通常病人会在数年内出现症状，病人可能会感到疲惫或皮肤发痒，随着疾病的进展可能会出现皮肤和眼睛发黄（黄疸）、脚肿、肚子胀甚至出现呕血；这时候可能已经发展到肝硬化了。像老郭就是出现了肝硬化，而且并发了食管胃底静脉曲张破裂出血而导致了呕血。 原发性胆汁性胆管炎怎么治疗？ 对原发性胆汁性胆管炎的治疗，目前熊去氧胆酸是唯一公认、可长期应用的一线药物。该药安全性较好，极少不良反应，偶尔可见轻微腹泻，不影响继续用药。老郭就是接受这个药物治疗，皮肤瘙痒的症状已基本消失了。 但是熊去氧胆酸存在个体差异，有少数病人对此药效果不理想，有的病人仅能获得“部分疗效”。当服用熊去氧胆酸效果不佳时，可在医生指导下，加用其它药物如奥贝胆酸、布地奈德、贝特类药物治疗。对终末期原发性胆汁性胆管炎患者则建议行肝移植。 原发性胆汁性胆管炎的患者该如何随访和筛查？ 建议每3～6个月监测肝脏生物化学指标；对于肝硬化以及老年男性患者，每6个月行肝脏超声及甲胎蛋白检查以筛查原发性肝癌；每年筛查甲状腺功能；对于黄疸患者，如有条件可每年筛查脂溶性维生素水平；对于肝硬化患者应行胃镜检查，明确有无食管胃底静脉曲张，并根据胃镜结果及肝功能情况，每1～3年再行胃镜检查。根据基线骨密度及胆汁淤积的严重程度，每2～4年评估骨密度。 另外，由于患者家庭亲属发生本病的风险增加，建议可以通过检查抗线粒体抗体和肝功能项目碱性磷酸酶协助早期诊断患者亲属是否发病。 附： 南方医科大学珠江医院消化内科是广东省医学会消化病学分会副主委单位、广东省肝脏病学会肝硬化学会主委单位、北京亚太肝病诊治技术联盟广东联盟理事长单位。在慢性肝病、肝硬化诊疗方面具有丰富的临床经验，并形成了具有特色的慢性肝病诊疗亚专科，常年接收各地基层医院转诊的各种疑难肝病患者。2021年09月13日595
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2019年10月20日14076
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李照主任医师 北京大学人民医院 肝胆外科 发热、腹痛、黄疸，当这三个症状同时出现时就应该想到急性胆管炎的可能。急性胆管炎是胆道淤积及感染所致的一种临床综合征，以发热、黄疸及腹痛为特征，急性梗阻性化脓性胆管炎的患者还有意识模糊和低血压表现，病情进展迅速，是严重威胁人民健康的一种急症。今天我们就聊聊这种进展迅速的疾病。急性胆管炎有哪些原因？急性胆管炎最常见的病因是胆管结石，结石造成胆道梗阻，引起胆道内压力增高，同时胆道与肠道之间的屏障oddi括约肌被破坏，细菌返流入血，从而引起急性胆管炎症，其它的原因有：l胆道狭窄l胆道肿瘤l内镜下oddi括约肌切开后l胆总管探查手术后（或胆肠吻合术后）l胆道支架置入术后急性胆管炎有哪些症状？急性胆管炎的典型表现是：发热、腹痛和黄疸，临床上称为Charcot三联征。急性梗阻性化脓性胆管炎（AOSC）患者在三联征的基础上还可发生意识模糊和低血压，临床上称为Reynolds五联征，这类患者可迅速出现感染中毒性休克，病情发展迅速，一旦出现多器官功能衰竭，死亡率和病死率非常高，在70年代该病死亡率超过50%。随着治疗手段的不断进步，胆管炎的死亡率虽有所下降，但仍是威胁人民的一种严重疾病。有些患者因为年龄大，反应差，只以低血压为主要临床表现，而并没有高热、腹痛表现，临床上容易被忽视，从而错过了最佳的治疗时机。急性胆管炎如何处理？急性胆管炎根据严重程度选择的治疗方式也不同。对于轻度急性胆管炎，多数情况下包括抗生素在内的初始治疗有效，大多数病人不需要进行胆管引流。对于中、重度急性胆管炎（如AOSC）及保守治疗无效的轻度急性胆管炎病人，应尽快解除胆道梗阻，通畅胆道引流。胆道引流有哪些方式？胆管引流方式多样，包括内镜治疗、介入治疗和手术治疗。①内镜治疗与手术相比，内镜下引流的总体并发症发病率和死亡率都显著较低，因此指南推荐内镜下经乳头胆管引流ETBD作为急性胆管炎的一线胆道引流方式，临床可根据病人的情况采用内镜下经鼻胆管外引流（ENBD）或胆管支架内引流（EBS）两种方式。对于轻度或中度急性胆管炎伴胆管结石且无抗凝治疗或凝血功能异常的病人，可考虑在胆管引流的同时进行内镜下括约肌切开术（EST）清除结石，但EST常见的并发症有胰腺炎、十二指肠或胆管穿孔、出血和感染等，同时切开括约肌可能造成肠液返流，将来再次诱发胆管炎，因此有些医生选择气囊扩张壶腹部再行取石，这样能保留括约肌的功能。对取石困难的病人，如结石较大或多发结石等，可以分两次进行：先行ENBD胆管引流，待炎症得到控制后再经内镜清除结石。②介入治疗若因ERCP技术问题不能建立胆道引流，可通过经皮肝穿刺胆道引流（PTCD），如果胆管扩张不明显，另一个替代方法是经皮经肝胆囊穿刺引流（PTGD）。③手术治疗随着微创理念的不断深入，急性胆管炎的急诊手术很大程度上已被非手术胆道引流所取代。一旦控制住急性胆管炎后，难取性胆管结石患者即可行胆总管探查术以取出结石。与急诊手术相比，择期手术的并发症发病率和死亡率相当低。如果因非手术引流措施失败而需紧急手术时，仍是把迅速解除胆道梗阻放在首位，可以行胆总管切开并放置大口径T型管引流。由于大部分胆管结石的患者合并有胆囊结石，因此应当在去除胆管结石后尽早行胆囊切除术，来预防胆管结石的再次发生。综上，急性化脓性梗阻性胆管炎是一种非常凶险的急症，及早迅速识别并解除胆道梗阻是降低该病死亡率的关键。因此当出现发热、腹痛、黄疸症状时，我们应警惕急性胆管炎的发生，尽早去医院就诊，避免延误治疗。本文系李照医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年12月06日3662
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