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陈立主任医师 上海瑞金医院 消化内科 肿瘤的免疫治疗是一个划时代的治疗范式的革新，极大推动了肿瘤的治疗，延长患者的生存，给广大肿瘤患者带来了希望。免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括PD-1/PD-L1抗体和CTLA-4抗体。我国获批的ICIs类药物有17款，10款PD-1抗体，5款PD-L1抗体，1款CTLA-4抗体，1款PD-1/CTLA-4抗体（图1）。图1目前已经上市的免疫检查点抑制剂然而，肿瘤的免疫治疗是一把双刃剑，在启动免疫杀伤肿瘤的同时，可能对其他器官造成免疫性损伤，即免疫相关不良事件（immunerelatedadverseevents，irAE），正所谓“杀敌一千，自损八百”。免疫检查点抑制剂的不良反应几乎可以累及全身各个器官系统。比较常见的是皮疹、关节痛、肝炎、结肠炎、肺炎、脑炎和心肌炎，严重程度因累及器官而不同（图2）。图2PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂相关不良事件(irAE)ICIs相关肝损伤是一种特殊类型的药物性肝损伤，其发病机制、临床表现、治疗均不同于一般的药物性肝损伤。主要原因为ICIs脱靶效应引发的毒性反应，其机制尚未完全清楚。一般而言，单药治疗肝损伤发生率在5-10%；3级肝损伤(总胆红素在正常值3-10倍之间，转氨酶在正常值5~20倍之间)发生率约1~2.5%；4级肝损伤(总胆红素在正常值10倍以上，转氨酶在正常值20倍以上)发生率约0~0.5%。常发生在ICI用药后4-12周或第1-3剂后。有研究发现，在ICI开始使用数天内，以及在治疗结束≥1年后，都会发生免疫治疗相关肝损伤。通常表现为免疫介导性肝炎，其严重程度不一。可表现为无症状的肝功能异常，或严重的黄疸，全身皮肤黏膜黄染，个别患者以肝衰竭起病；可伴有发热，多见于CTLA-4抑制剂；CTLA-4抑制剂肝损伤通常较PD-L1和PD-1抑制剂严重；近半数患者可伴发其他器官的免疫损伤，包括肺炎、垂体炎、甲状腺炎、支气管炎、胰腺炎；一旦发生免疫检查点抑制剂相关肝损伤，必须立即停药或者暂缓免疫治疗，由医生进行严重程度的评估。糖皮质激素是治疗除内分泌器官以外的irAE主要手段。1级irAE患者通常无需治疗，多数患者可在严密监测下继续使用ICI或暂停使用。出现2级不良反应的患者应停止ICI治疗，直至不良反应减轻；根据器官特异性损害严重程度或在停止ICI治疗后irAE仍持续存在的患者，可以考虑使用糖皮质激素；出现3级或4级irAE患者应接受糖皮质激素治疗；如果糖皮质激素治疗无效，必须立即启动二线治疗药物，包括吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素A、抗胸腺球蛋白ATG；托珠单抗已获推荐用于治疗部分糖皮质激素难治性irAE，也可考虑作为二线治疗。尽管3级、4级严重不良反应的发生率较少，但是一旦发生，临床救治还是很大困难，个别患者甚至因治疗不及时而失去生命。因此，在接受免疫抑制剂治疗的肿瘤患者，一定要密切监控血常规、肝肾功能，尤其是刚开始启动免疫治疗的前3个月。早期发现、及时停药、早期治疗，可以有效减少免疫治疗带来的严重不良反应。2023年08月23日144
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白苗副主任医师 北京华信医院 神经内科 这个问题是利普妥吃了将近一年，现在转氨酶升高，是否与吃利普妥有关系？以前检查的肝功是正常的，呃，有可能有关系，吃利普妥，吃他汀利普，其实不光是吃利普妥，吃他汀类的药物，一定要定期查肝功、肾功，还有激酶，所以呢，如果转氨酶升高了，可能跟利葡萄是有关系的。呃，第一个可以加一些保肝的药物，比如说多西磷脂，益山附这些啊，可以吃保肝药，看看肝功高的程度，如果只是高了轻度的升高，可以先吃保肝药。其次呢，你可以把利普妥换成瑞舒伐他丁，呃，就是换，哎，让我想想啊，嗯，对，可以换一个他丁吃，或者是换成普伐他丁，呃，换一个不经过不是主要经过肝脏，经过肾脏代谢的塔丁。 让我想一下，呃，干功诶对是可以换的啊，可以换一个他丁吃啊，不要吃利普妥了，呃，换一个普伐他丁或者是新发他丁之类的，呃，然后再观察一下看，然后其次就是吃可以吃保肝药啊。 这个问。2023年08月03日29
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任安主任医师 中日医院 放射诊断科 肝脏异常灌注（HPD），又称一过性肝脏密度差异，是肝脏CT、MR增强扫描时常见征象。HPD判断标准:一、动脉期一过性高强化、门脉期恢复正常密度、延迟期呈等密度。二、HPD形态呈楔形、斑片状、节段性。三、HPD区域有正常血管通过。不同于其他器官，肝脏同时接受肝动脉（25%）和门静脉（75%）双重供血，两套供血系统间存在潜在联系和沟通。某些原因可引起这些潜在交通的开放，引起肝血流功力学改变，增强扫描时出现HPD，实际上反映出肝局部动脉血流的重新分配。尽管HPD的CT、MR表现相似，但其发生原因和机制不尽相同。原因分病理性和功能性（非特异性）因素。病理性因素有血管病变、肿瘤病变及炎症充血等，涉及的病种太多，在此不赘述。功能性因素有血管发育变异（迷走静脉、血管瘤）、动脉期造影剂的门静脉层流效应等，也会出现肝HPD表现。功能性HPD没有临床意义。还有一些HPD原因不明。肝硬化时可以自发出现小的、外周性HPD，形成假病灶，可自行消失，没有病理意义，形成原因解释不清。肝癌存在肝动脉一门静脉分流，大肝癌出现HPD的比率约60%。小肝癌有时与功能性HPD很难区别。两者鉴别困难时，可6个月后复查，功能性HPD不变或消失。相反肝癌会增大。前者门脉期呈等密度，肝癌门脉期呈低密度。MR普美显肝胆期，功能性HPD等信号。肝癌为低信号。部分消化系统肿瘤可因肝内门静脉小分支转移性微癌栓致门静血流减少，肝动脉血流代偿性增加，出现肝HPD。影像科医师要熟悉HPD的发生机制，避免过度诊断及遗漏早期及隐匿性病变，对鉴别困难的病灶建议随访。常规超声检查对HPD没有帮助。2023年07月13日376
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 他汀类药物对肝脏的影响主要表现在谷丙转氨酶升高上（正常值0-40U/L）。1、他汀引起转氨酶升高的发生率。转氨酶升高1-3倍正常上限（即40-120）的发生率＞20%，也就是说，服用他汀类药物，超过20%的患者都会出现转氨酶升高在40-120之间。转氨酶升高超过3倍正常上限（＞120），服用常规剂量的他汀（比如：阿托伐他汀10-20mg，瑞舒伐他汀5-10mg）发生率＜1%；而服用大剂量的他汀（比如，阿托伐他汀80mg，瑞舒伐他汀40mg）发生率在2%-3%。转氨酶升高大于5倍正常上限（200以上），发生率是0.5%。转氨酶升高大于9倍正常上限（360以上），发生率在0.2%2、单纯的转氨酶升高不等于肝脏损伤。将单纯的转氨酶升高等同于肝脏受损是不科学的。评价肝功能的指标有很多，包括白蛋白、凝血功能、胆红素的水平。单纯的转氨酶升高，可能是他汀治疗后胆固醇降低导致的，并没有实际的意义。然而如果转氨酶升高，合并胆红素的升高，是需要引起重视的，可能是肝脏损伤的表现。3、他汀相关的转氨酶升高预后良好。转氨酶升高，即使继续服用他汀，70%的患者，转氨酶也会自行的下降。转氨酶升高，药物减量或者停药后，转氨酶会很快的下降。使用大剂量的他汀，没有证据表明与明显的肝损伤以及肝衰竭有关。4、与肝脏相关的不能服用他汀的情况：活动性肝病（比如急性的肝炎）；不明原因的转氨酶持续升高。任何原因转氨酶升高大于120；失代偿肝硬化；急性肝功能衰竭5、他汀对肝脏总体安全性是良好的。特别是阿托伐他汀对肝脏安全性良好，10mg的阿托伐他汀发生转氨酶升高大于120的发生率在0.11%，即使是80mg的阿托伐他汀，也只有0.6%。而且对于脂肪肝导致的轻中度的肝损伤，使用阿托伐他汀可以改善肝功能。美国推荐只在服用他汀前检测转氨酶，此后根据需要再检测。这样做的好处是可以防止有些人因为转氨酶轻度升高，而不必要的停药。但是在我国却不行，因为我国慢性肝炎患者众多，他汀的肝脏安全性仍然值得关注。我国服用他汀建议检测肝功。他汀治疗后的4-8周复查肝功能，如果正常，可以6-12个月复查一次。如果ALT或者AST升高大于正常值3倍以上，则需要停药。换另一种他汀后，4-8周也需要监测肝功。2023年06月28日323
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