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周一鸣无职称
解放军总医院第七医学中心(原陆军总医院) 肝病科
小三阳是指慢性乙型肝炎患者或乙肝病毒携带者，体内病毒免疫学指标：表面抗原（+）、E抗体（+）、核心抗体（+）三项均为阳性。小三阳患者体内的病毒复制活动及传染性都比较弱，那么，对于小三阳的患者来说，有希望转阴吗？又该怎么治疗小三阳呢？2019年03月18日6974
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王春喜主治医师 上饶市第二人民医院 门诊部 小刘和小李是表兄弟，5年前同时到上饶市第二人民医院综合门诊部找我诊治慢性乙肝。考虑到两个人都是乙肝“小三阳”肝炎（HBeAg阴性慢性乙肝，这种情况使用干扰素即使有效，复发率特别高），而且两个人都不愿意接受干扰素治疗，我建议他们首选国产恩替卡韦治疗。他们使用恩替卡韦治疗的效果都很好，肝功能很快就好转了，HBVDNA定量逐步下降，九个月后病毒量低于检测下限。小刘的乙肝表面抗原定量下降缓慢，但是小李的乙肝表面抗原定量呈直线式地下降。小刘拿着化验单有点郁闷地问我：“同样是服药5年，为啥我的乙肝表面抗原还有5千多？小李的乙肝表面抗原定量一直下降，现在只有几十了？吃的都是恩替卡韦，为啥有这么大的区别？”是呀，为什么服用同样的药物，有的乙肝患者表面抗原定量下降缓慢，有的乙肝患者却查一次降一次，下降速度很快，这里面有什么玄机吗？最近美国学者完成的一项荟萃分析表明，乙肝表面抗原清除主要发生在基线时（开始治疗的时候）HBeAg阴性、HBVDNA水平和HBsAg水平较低的慢性乙肝患者，而和患者的性别、乙肝病毒基因型或者治疗用药无关。该研究结果提示，慢性乙肝患者每年的乙肝表面抗原转阴率为1.02%，5年、10年和15年时的累计乙肝表面抗原清除率分别为4.03%、8.16%和17.99%。结合这项研究，我谈一点自己的临床体会。首先，从病毒角度来看，治疗之初的乙肝表面抗原定量越低，以后转阴就越快；HBVDNA定量越低，治疗后乙肝表面抗原清除的概率就越高。治疗后乙肝表面抗原定量下降幅度越大，获得乙肝临床治愈的概率就越高。其次，从机体对乙肝病毒的免疫反应强弱来看，转氨酶升高的程度和持续的时间，与将来乙肝表面抗原清除率高低是密切相关的。一般来说，转氨酶越高，往往反应机体对乙肝病毒的免疫清除反应越强烈，将来获得乙肝表面抗原清除的概率就越高。最后谈谈用药对乙肝表面抗原清除率的影响。上面的荟萃分析研究中，认为治疗史对乙肝表面抗原清除影响不大。我个人不认同这一点，根据自己的临床观察发现，曾经使用过6个月以上干扰素的乙肝患者，再换用恩替卡韦或者替诺福韦，乙肝表面抗原清除率要明显高于没有用过干扰素的患者。如果比较口服药物之间的的差距，个人觉得替比夫定联合阿德福韦酯要比恩替卡韦或者替诺福韦更好一些。所以，我经常会建议患者先使用干扰素治疗六个月左右，如果疗效不好或者不良反应难以耐受，再换用替比夫定联合阿德福韦酯。联合治疗中发现不良反应，或者乙肝表面抗原定量下降缓慢，果断换用一线药物恩替卡韦或者替诺福韦或者TAF。2019年02月13日9822
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王春喜主治医师 上饶市第二人民医院 门诊部 小李和小刘是表兄弟，两人都是“小三阳”肝炎，两人年龄也相仿，都是30岁出头。两人的病毒量一般波动在3次方至四次方之间，转氨酶波动在60---100之间。考虑到两个人的乙肝表面抗原定量都不高，在1200 IU/ml左右，都是初次抗病毒治疗，都没有干扰素相关的禁忌症，我建议他们尝试一下干扰素治疗，并且明确告知他们：“小三阳”肝炎患者使用干扰素治疗，既要考虑到不良反应，也要了解其停用干扰素后的高复发率问题。建议他们头三个月每个月查乙肝表面抗原精确定量，如果没有明显下降，果断换用恩替卡韦或者替诺福韦治疗。小李使用干扰素的效果很好，头三个的乙肝表面抗原定量逐月明显下降，干扰素治疗到9个月时乙肝表面抗原转阴了，继续巩固治疗六个月就停药了。小李使用干扰素治疗，不但效果很好，而且几乎没有明显的不良反应。小刘使用干扰素的效果很不好，干扰素治疗至三个月时，不但乙肝表面抗原定量纹丝不动，而且还出现了心慌、失眠、体重明显下降等症状。进一步检查的结果提示，小刘患上了甲亢，应该是干扰素诱发的。乙肝没有治好，还治出了个甲亢，小刘真是很郁闷！！我建议小刘及时服用恩替卡韦抗病毒治疗，同时建议他服用甲巯咪唑和心得安、维生素B1治疗甲亢，忌碘饮食、定期复查血常规和肝功能。对于这样的结果，作为主治医生，我也很难过，唉，干扰素就是这样的药物，既可能带来意想不到的好效果，也可能带来令人烦恼的不良反应！！既然干扰素那么多不良反应，我们干脆把它“枪毙”掉算了，以后再也不用它来治疗乙肝了。干扰素的不良反应是多，有效率是比较低，为什么最新版的欧洲和美国乙肝指南仍然将其和恩替卡韦、替诺福韦和磷丙替诺福韦列为治疗乙肝的一线药物呢？因为干扰素的优点也是很突出的：其兼具抗病毒和免疫调节的双重作用，一旦有效，停药后复发率低，而且可能有一定的降低肝癌发病率的作用。干扰素治疗造成的不良反应，停药后大多数会消失。 如果能够通过有限疗程的干扰素治疗，达到安全、有效、持久控制乙肝病毒复制的目的，干扰素目前仍然是最好的抗乙肝病毒药物之一。干扰素治疗最大的问题是要关注其不良反应。为了安全地使用干扰素，治疗前要反复评估其不良反应发生的概率高低，治疗中要密切观察患者的临床表现和实验室检查数据的变化。干扰素犹如一匹烈马，驾驭得好，它能让你日行千里；驾驭得不好，它会让你摔得头破血流。准备使用干扰素之前，一定要和医生多沟通，权衡利弊 ，慎重决定后再启动干扰素治疗。附录聚乙二醇干扰素a--2a注射液 说明书中有关不良反应的相关内容干扰素可引起或者加重致命性的或者危及生命的神经精神、自身免疫性、缺血性和传染性疾病。因此，应该定期严密监测患者的临床和实验室评价参数。若患者出现持续性重度或者加重的上述疾病体征或者症状时，则应该停止治疗。在停止本品治疗后，大多数病例（但是并非全部）的这些症状会消失。不良反应：乏力、发热、寒战、注射局部反应、胃肠道反应、厌食、体重下降、肌肉痛、关节痛、头痛、失眠、抑郁、焦虑、头晕、易激惹、注意力不集中、呼吸困难、咳嗽、咽喉炎、皮肤和皮下组织异常，脱发、瘙痒症、皮肤干燥、皮疹，血液和淋巴系统异常、内分泌异常、精神和神经系统异常等。禁忌症：对于活性成分、a--干扰素或者本品的任何赋型剂过敏；患有肝硬化和CHild--Pugh分级大于或者等于 6的HIV--HCV病人，除仅由于如atazanavir和indinavir（这两种都是治疗艾滋病的药物）药物引起的高间接胆红素血症外；自身免疫性慢性肝炎；严重肝功能障碍或者失代偿性肝硬化；新生儿和3岁以下儿童禁用，因为本产品含有苯甲醇；本品用于皮下注射。本品含有苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射；有严重心脏疾病史，包括6个月内有不稳定或者未控制的心脏病；有严重的精神疾病或者严重精神疾病史，主要是抑郁；妊娠和哺乳。本文系王春喜医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年02月16日3561
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王春喜主治医师 上饶市第二人民医院 门诊部 李华今年35岁，十多年前发现是乙肝“小三阳”感染者，因为转氨酶反复升高，医生建议服用恩替卡韦抗病毒治疗。服药半年后，李华的病毒量低于检测下限，肝功能很快恢复了正常，此后一直维持在正常范围内。李华服用恩替卡韦四年后就停药了，每3---4个月定期复查，发现肝功能和彩超、甲胎蛋白等均正常，只是病毒量波动在四次方至二次方之间。他的主治医生建议定期复查，转氨酶升高后再抗病毒治疗。李华停药两年后，发现谷丙转氨酶升高至100左右，但是HBVDNA定量低于500拷贝，主治医生觉得不好解释，建议他来咨询我。我建议李华完善了一些相关检查，结果提示乙肝表面抗原精确定量3504.00 IU/ml，HBVDNA定量（高灵敏磁珠法）2300 IU/ml，谷丙转氨酶105。为了慎重起见，我建议李华暂时不要使用任何药物，适当注意休息，半个月后再来复查。半个月后李华如约而至，化验的结果发现谷丙转氨酶下降至70左右，HBVDNA定量（高灵敏磁珠法）有所升高，是8400 IU/ml。李华觉得很奇怪，问我：“王大夫，我没有使用任何药物，为什么转氨酶自己下降了，但是病毒量好像更高了，这是怎么回事呢？”要说清楚这个问题，首先必须要了解“小三阳”肝炎的一些特点：①病情隐蔽，常在肝功能正常的假象掩护下悄悄发展；②“小三阳”肝炎的病毒量波动比较大，病毒量时高时低，时阴时阳是常态；③可以暂时甚至较长时间处于缓和静息状态，但是绝少自己真正恢复；④抗病毒治疗后如果没有达到乙肝表面抗原转阴，停药后复发率非常高；⑤抗病毒治疗后停药，往往病情发展更为隐蔽......李华服用恩替卡韦四年停药，因为乙肝表面抗原尚未转阴，停药后几乎都会复发，所以我国指南建议服药至乙肝表面抗原转阴后再巩固治疗一年半再停药观察。李华停药后病毒量波动在四次方至二次方之间，虽然肝功能是正常的，其实已经是复发了，肝病仍然会进展，应该重新开始抗病毒治疗。李华可以明确排除脂肪肝、药物、酒精、其他病毒感染、自身免疫性肝病等，转氨酶升高至100多，基本考虑还是和乙肝活动有关。机体的免疫系统去攻击感染了乙肝病毒的肝细胞，血清的病毒水平会暂时下降或者较长时间处于低水平，但是几乎都会再次升高，诱发肝炎再次活动。肝炎反复发病，肝脏纤维化持续积累和进展，就可能向肝硬化甚至肝癌发展。李华的病毒量小于500，考虑是和肝炎明显发病，病毒暂时下降有关，估计也可能和检测试剂的灵敏度较低有关。我建议李华重新开始服用恩替卡韦抗病毒治疗，每天坚持服药，每半年定期复查一次，服药至乙肝表面抗原转阴后才能考虑停药观察。本文系王春喜医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年02月08日4538
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刘辉主任医师 海军军医大学第三附属医院 肝胆外科 说到肝脏，大家都知道是个特重要的器官。重要归重要，人一任性起来就顾不了那么多了，该吃吃、该喝喝，喝酒、熬夜谁也拦不住……长此以往，再好的肝也扛不住！1、肝脏在人体中究竟有什么样的作用？肝脏是我们人体中非常重要的一个消化器官，也是功能最复杂的器官，包括代谢、合成、解毒、分泌胆汁等各种功能，不可替代；肝脏血管丰富，位于腹腔内脏和胸腔心脏之间。2、肝是可以自己再长起来的，这是真的吗？是真的，前提条件是健康的肝，肝的代偿能力是很强的，有再生长的能力。3、什么样的行为特别伤肝？据了解，我国有不少比例的肝细胞肿瘤由脂肪性肝炎发展而来；酒精肝诱发肝纤维化、肝硬化，肝硬化转化为肝肿瘤的比例很高；很多肝肿瘤患者是由慢性病毒性肝炎发展而来。饮食不健康、缺乏锻炼、作息不规律等不良习惯致损因素潜伏性强，必须引起警惕。1）.过量饮酒。过量饮酒会降低肝脏净化血液的能力，导致体内毒素增加，诱发肝脏损伤及多种疾病。另外，酗酒还容易导致肝脏中毒，诱发肝炎。长期过量饮酒则容易导致肝硬化。在这里，李楠教授提醒大家：正常人每天饮酒不要超过二两。2）.吃药太多。有多种药物及其代谢产物容易引起肝脏损害，导致药物性肝炎(简称药肝)。3）.加工食物摄入过多。很多加工食物中添加了多种化学合成的防腐剂、色素、人工甜味剂等。这些添加成分含有多种人体较难分解的化学物质，进入人体后会增加肝脏解毒负担，诱发肝脏损伤。4）.吃半生不熟、烧焦、发霉的食物。研究发现，半生不熟的海鲜、贝类常带有细菌和寄生虫，一旦发生急性胃肠炎、痢疾，容易导致肝病恶化，甚至诱发肝昏迷。发霉的食物含有黄曲霉素，具有很强的致癌性。烧焦的食物和高温植物油中则含有苯并芘这类强致癌物。5）.睡眠不足。睡眠过程中，人体会进入自我修复模式，经常熬夜既能导致睡眠不足，身体抵抗力下降，又会影响肝脏夜间的自我修复。6）.爱发脾气。生气时，人体会分泌一种神经递质，作用于中枢神经系统，使血糖升高，脂肪酸分解加强，血液和肝细胞内的毒素相应增加。4.怎么护肝？1）.注意饮食平衡：多喝水、多吃一些富含蛋白质和维生素B的食物。2）.保持适量运动：运动可以帮助控制体重，减少体内脂肪堆积，预防肥胖，减少肝脏的负担。3）.保持正常作息：祖国医学认为，凌晨1～3点为肝经时间，睡觉可帮助养肝、排毒。养肝、保肝的最好方法是晚上10点就寝，保证充足睡眠，最好不要超过十一点。4）.保持心情开朗：心情不好，第一个伤到的就是肝脏，保持好心情是拥有健康肝脏的前提。提高你的情商，适度有效地舒缓压力、发泄情绪，做到不抑郁、少愤怒、多舒畅。5）.减烟戒烟：减烟戒烟有助于减少对肝脏的损伤。6）.少喝酒：李楠副教授建议那些经常喝酒的朋友注意以下几点：（1）在饮酒之前可吃一些主食，如米饭、馒头、面条等，主食中的淀粉分解后产生葡萄糖，葡萄糖经过糖醛酸途径生成的葡萄糖醛酸是一种重要的结合解毒剂，在肝脏中可与酒精、细菌毒素、重金属砷等结合，从而减少对肝脏的损伤，达到解毒的作用。（2）喝酒之前可以吃点酸奶或牛奶：对胃粘膜有保护作用。（3）勿将酒与碳酸饮料如可乐、汽水等混在一起喝，因为饮料中的成分能加快身体吸收酒精。（4）不要将各种酒混在一起喝，因为各种酒成分、含量各不相同，相互混杂，容易发生化学反应。（5）如饮酒，尽量选择低度酒，如啤酒、葡萄酒等。5.大小三阳，这到底指的是什么？所谓“大三阳”，是指慢性乙型肝炎患者或者乙肝病毒携带者体内乙肝病毒的免疫指标，即乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗体（抗HBC）三项阳性，这三项指标阳性往往提示体内病毒复制比较活跃，但是否引起了严重的肝细胞损害，还要看肝功能检测情况和患者的自觉症状。也就是说，并不是“大三阳”就表示疾病很严重，以上三项指标阳性只是体现病毒在机体内存在时机体的免疫状态。所谓“小三阳”是指慢性乙型肝炎患者或乙肝病毒携带者体内乙肝病毒的免疫学指标：即乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗体（HBeAb）、乙肝核心抗体（抗HBC）三项阳性，其中与“大三阳”的区别在于大三阳是e抗原阳性、e抗体阴性，而“小三阳”是e抗原阴性、e抗体阳性。某些人常认为大三阳严重而小三阳就没事，其实未必一定是这样，病毒阳性小三阳的危害也越来越受到肝病专业医生的重视。不论“大三阳”还是“小三阳”，都需要引起重视，定期到正规医院随诊，规范治疗，延缓或防止乙肝远期严重并发症发生。 6.小三阳会转变成大三阳吗？大三阳和小三阳只是对慢性乙肝病毒感染不同状态的俗称，用大小三阳来描述乙肝，还是太粗略了，应该分的更清楚一些。慢性乙肝感染的自然病程是这样的：初期都是大三阳，也就是 e 抗原阳性。此时乙肝病毒量很高，但是肝功正常，又称之为免疫耐受期的大三阳。然后随着机体免疫系统的成熟，开始杀伤病毒，此时表现为乙肝病毒量有所下降，肝功开始出现异常，表现为肝炎，又称之为免疫清除期的大三阳肝炎。清除期之后，就进入了静悄悄的低复制期，这时候多半是 e 抗体阳性，病毒量很低，肝功正常，就是小三阳乙肝携带者，也是一种比较理想的慢乙肝状态。但遗憾的是，有一成多的这种小三阳携带者，因为各种原因会再出现乙肝病毒量的上升，肝功异常，也就是小三阳肝炎。 小三阳肝炎有时候也会再次出现 e 抗原转为阳性，这就算小三阳转变为了大三阳。不过这并不是很重要，因为并不能简单说小三阳就是安全的，大三阳就是危险的。小三阳并且出现了肝炎症状的患者，依然是需要控制的。7.小三阳需不需要治疗？治疗的话，能转阴吗？小三阳乙肝携带者肯定是不需要治疗的，但是小三阳肝炎，即出现了肝损害的患者，肯定需要治疗，而且小三阳肝炎相对出现肝硬化、肝癌的风险会更高。必须及时治疗干预。目前我们治疗干预的手段就是抗病毒治疗。 大家常说的转阴的理想状态是乙肝表面抗原转阴，也就是临床治愈乙肝，这也是小三阳肝炎治疗的终点目标。但这个难度比较大的，即便长期坚持用药，也很难达到终点。有研究表明，坚持 5 年的干扰素或者核苷类药物治疗，可能只有 5~10% 的小三阳肝炎能达到治疗目标。 但千万不能因为转阴的希望小就不治疗，及时的治疗能最大限度的降低乙肝病毒，稳定肝功，预防肝硬化和肝癌的发生。8.如果小三阳不治疗，对肝脏有没有损害呢？如果治疗的话，听说治乙肝的药会伤肝？要区分对待小三阳乙肝携带者，肝功能正常的不需要治疗，但如果有肝脏受损的症状，发生了小三阳肝炎，说明肝脏已经发生了损害，如果不治疗，发生肝硬化、肝癌的风险会增高。治疗乙肝的药物主要是抗病毒药物，有干扰素和核苷类口服药两大类药物。它们都有各自的副反应，比如干扰素的流感样症状，替诺福韦酯的肾损害和骨病风险等，但都没有明确的肝损害副作用，也就是说，治疗乙肝的药物并不会伤肝，相反的，关键时候的抗病毒治疗是对肝脏最大的保护。2017年11月26日3239
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杨昊臻主治医师 医生集团-北京 线上诊疗科 两大类各有特点和适合人群。1、恩替卡韦等口服抗病毒药物（核苷类似物）优点是治疗简单，每天一片药物，几乎没有副作用。出现副作用换药物即可消失逆转。缺点是服用药物疗程比较长，5年以上。但也绝不是一辈子！（见文章 《抗病毒药物到底要吃多久》）2、干扰素优点一部分人可能获得病毒持续阴转(<30%)，既打针1年到1年半，停药后持续病毒阴性，少部分人可以出现表面抗原阴转（<10%）。缺点：1）有明显副作用，在早期重感冒样表现（肌肉痛、流鼻涕、发热），大多数人几针后明显缓解。2）打针麻烦。一周去一次医院打针，查白细胞。一般年轻人，首次发病，转氨酶明显高，又有时间定期打干扰素的，可以尝试干扰素治疗。治疗过程中如果复查HBVDNA降低快，表面抗原定量半年内降低到 1500 IU/ml 以下者治疗效果最佳；如在 1500～20000 IU/ml 的可以继续打并复查； 打了半年表面抗原定量20000 IU/ml 以上的患者建议换为恩替卡韦。如何选1、不纠结 符合上面说的标准（年轻、首次、有时间、副作用不大）可以先尝试打干扰素，打的过程中工作有变化忙，效果不佳，副作用太难受，都可以随时停针换为口服药物。 不会影响后续治疗。不推荐尝试短效干扰素，效果差副作用大，没有条件进口感染素就直接口服药物。2、正在吃口服药物患者，治疗数年，虽然很稳定，肝功正常，HBVDNA阴性，但表面抗原定量没有降，可以考虑加用干扰素治疗。看看是否可以有更进一步可能。总之：不论哪个治疗开始了就是走向康复，纠结回避是最差的选项。纠结是因为对选项看不清楚，无法下手。那么在开始治疗前选择能给你说清楚选项的医生，明明白白治疗最为关键！补充：1、肝硬化患者不能打干扰素 2、干扰素均指进口长效干扰素。本文系杨昊臻医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年04月10日10913
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孙南雄主任医师 江苏省人民医院 感染病科 患者提问：孙大夫你的文章已经拜读，小三阳也必须要谷丙转氨酶80以上才能抗病毒吗？我担心小三阳病毒长期阳性，不去抗病毒，会造成肝损伤，肝硬化南京医科大学第一附属医院感染病科孙南雄回复：1，谷丙转氨酶（ALT）是肝细胞内的正常物质。当肝细胞被破坏而损伤后，ALT就漏出肝细胞。由于ALT主要存在于肝脏，所以，ALT升高，就代表肝细胞损伤。你现在ALT在正常范围，不会有“肝损伤”。没有肝损伤，就不会“肝硬化”。放心。2，寻找“最佳治疗的时机”：虽然ALT升高损伤肝脏，但也是治疗的“最佳时机”。因为损伤肝脏是我们人体免疫机制启动清除病毒的机制。在人体免疫机制起作用时，及时给予抗病毒治疗，是治疗乙肝的“最佳时机”。现在有很多患者，为了“降酶”，“保肝”，错失了抗病毒的治疗时机，犯了“本末倒置”的错误。3，在ALT正常时，不可给予抗病毒治疗。否则，不仅时间长，疗效差，而且在人体对乙肝病毒“免疫耐受”的情况下，会造成耐药毒株的形成，是不可取的。本文系孙南雄医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年04月08日11754
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