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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 【摘要】新生儿巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染涉及问题相对复杂，如何判别感染的类型和损伤程度、确定治疗指征及治疗方案亟待进行规范。本共识针对新生儿CMV感染重点关注人群、临床诊断评估、病原学检测方法、治疗指征、治疗方案及带病毒母乳的处理方法等进行综合分析，并提出共识方案，以期规范新生儿（含极低出生体重儿）CMV感染的临床诊断和治疗。核心信息包括：需重点关注CMV感染高危儿并进行早期识别和评估；正确选择合适的病原学检测方法；接受抗病毒药物治疗前需进行严格的治疗指征评估；提倡母乳喂养，进行适当母乳处理以降低母乳喂养感染CMV的风险。巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）为DNA病毒，在人群中广泛存在、呈潜伏感染状态，宿主免疫功能低下时可呈活动性感染。免疫功能低下群体，如新生儿易发生母婴垂直传播造成先天感染，也容易通过母乳喂养、密切接触病毒携带者或输血等途径导致生后获得性感染。新生儿宫内感染为先天感染，出生3周内CMV病原检测呈阳性；若出生3周内CMV病原阴性、3周后阳性则属于生后感染。无症状感染指可在患儿体液中检出CMV病原体，但无明显临床症状及理化改变；症状性感染指不仅可从体液中检出病原体且有相关临床表现和理化异常。2018年针对CMV母婴垂直传播问题，中华医学会围产分会专家组出台了宫内CMV感染管理规范［1］，但目前对新生儿CMV感染（尤其是生后感染）的管理尚无统一规范，有必要针对新生儿CMV感染重点关注人群、临床评估、病原学检查、治疗指征、治疗方案及带病毒母乳的处理方法等要点进行综合分析并达成共识。一、新生儿CMV感染时间分类1.先天CMV感染：胎儿期因母婴垂直传播导致的新生儿感染为先天CMV感染。新生儿先天CMV感染发病率存在地区差异，介于0.15%~2.50%之间，其中，美国约为0.60%，欧洲的英国、丹麦、瑞典为0.30%，非洲为1.40%［2,3］。我国仅有局部地区研究数据，2008年对北京郊区和中心城区1752例母亲所分娩的1756例新生儿［未纳入极低出生体重儿（verylowbirthweightinfant，VLBWI）］进行调查的结果显示，该人群新生儿先天CMV感染发生率为0.23%［4］。国内尚无早产儿CMV感染的流行病学数据。2.生后获得性CMV感染：足月儿或体重较大早产儿生后CMV感染通常为亚临床感染，损伤轻微，多为自限性，而VLBWI生后CMV感染损伤程度较足月儿严重，应予以重点关注。VLBWI生后CMV感染主要途径是母乳喂养，其他感染途径有输血和应用血液制品，国外大部分新生儿重症监护病房要求VLBWI应用的血液制品为CMV阴性，国内应用的血源和血液制品未常规经过CMV病原鉴定，患儿可能经此途径获得感染。Stagno等［5］研究发现，接受含CMV的母乳喂养是围生期新生儿获得CMV感染的重要方式。曾感染过CMV的产妇母乳排病毒是由于母体病毒再激活引起，血清CMVIgG阳性哺乳产妇病毒再激活的发生率可达到96%［6］。国外研究显示，携带CMV母亲分娩后10d内排病毒量极少，通常乳汁中CMV含量不超过1000拷贝/ml，个别达到106拷贝/ml，在产后3个月左右停止排病毒［7,8,9,10］。意大利的一项研究显示，57份初乳中54%CMV阳性，但母亲血液、生殖道和咽拭子标本中未检测到CMV［8］。Lanzieri等［8］进行的Meta分析显示，母乳喂养传播CMV发生率为15%；Josephson等［11］在一项多中心前瞻性研究中纳入了539例VLBWI，12周龄时CMV感染累积发生率为6.9%。Kurath等［12］进行的另一项Meta分析显示，299例接受未经处理的CMV血清阳性母亲母乳喂养的VLBWI中，19%获得了CMV感染，其中4%发生了CMV相关的脓毒症样综合征。虽然各研究报告的VLBWI母乳喂养感染CMV发生率不尽相同，但统一的结论是母乳中病毒负荷量大、带病毒母乳未经处理、体重低、感染早、胎龄小和CMVIgG水平高是VLBWI生后获得CMV感染的危险因素［12,13,14］。专家共识一不建议常规对新生儿进行CMV感染筛查，但有下列指征者需进行CMV感染筛查。1.孕期CMV感染，特别是原发CMV感染母亲所分娩的新生儿；既往曾经分娩过先天CMV感染患儿母亲再次分娩的新生儿；未进行产前规律检查母亲所分娩的新生儿；产前影像学检查呈现可疑宫内感染表现（如颅脑畸形、先天性心脏病、眼球畸形）的新生儿；不明原因黄疸、脓毒症样表现的新生儿。2.可疑或确定的免疫功能缺陷患儿；极低和超低出生体重儿；输注未经鉴定是否带有CMV的血液和血液制品的患儿。二、新生儿CMV感染临床识别和评估1.先天CMV感染损伤：约90%的先天CMV感染是无症状感染，足月儿症状性先天CMV感染临床表现缺乏特异性［15,16,17］，主要有瘀点、出生时黄疸、肝脾大、小于胎龄儿、小头畸形、感音神经性听力损伤、嗜睡和（或）肌张力过低、吸吮无力、脉络膜视网膜炎、癫痫发作、溶血性贫血和肺炎等。约70%症状性先天CMV感染患儿存在神经影像检查异常，常见颅内钙化（钙化具有特征性，主要为脑室周围钙化点）。10%~15%的先天CMV感染患儿急性期出现感音神经性听力损伤，1%~2%眼部损伤，包括视网膜病变和斜视［18,19,20,21,22］。早产儿症状性先天CMV感染发生率（25%~35%）高于足月儿（10%~15%）［23,24］，且急性期易发生肺炎、脓毒症体征、血小板减少和多系统受累，胎龄越小发生率越高、临床表现越重，但小头畸形或颅内钙化较足月儿少见［25,26］。关于先天CMV感染患儿远期损伤结局的Meta分析结果显示，1000例先天CMV感染新生儿症状性感染127例，死亡5例（4%），存活者中40%发生永久性后遗症；无症状性感染873例中118例（13.5%）发生永久性后遗症；主要后遗症为神经系统永久性损伤，如智力运动发育落后、认知功能障碍、学习困难，常见损伤还有感音神经性听力损伤和视觉损伤；症状性感染者和无症状感染者感音神经性听力损伤发生率分别为40%和7%，而且听力损伤的发生与病毒负荷有关［27］。先天CMV感染实验室检查异常包括转氨酶升高（50%~83%）、血小板减少（48%~77%）、血清直接和间接胆红素升高（36%~69%）、溶血性贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、淋巴细胞增多或类白血病反应，脑脊液蛋白升高发生率为46%［24］，头颅影像学异常，特别是小头畸形和颅内钙化与远期神经发育不良结局相关［28］。2.生后CMV感染损伤：足月儿或体重较大的早产儿生后CMV感染通常为亚临床感染，多为自限性。部分VLBWI生后CMV感染可出现严重脓毒症样表现，可导致死亡，临床表现有呼吸暂停、心动过缓、中性粒细胞减少、血小板减少、肝脾大、肺炎、重型肝炎、坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）、出血性腹泻、肠狭窄、肠套叠等［29］。VLBWI生后感染多数无症状或症状较轻，76例胎龄<32周或体重<1500g早产儿的研究结果显示，96%的母亲CMV抗体阳性并在母乳中检出CMV，母乳喂养至3月龄时，早产儿感染率37%（33例），其中16例为症状性感染，17例为无症状感染，33例均自愈［30］。VLBWI生后CMV感染实验室指标有白细胞升高或减低、肝功能异常、凝血功能异常、血小板减少、贫血、肺间质病变等。VLBWI生后CMV感染对远期预后的影响尚不确定，有研究显示可能与支气管肺发育不良及早产儿视网膜病的发生有一定关系，但与生长、听力或脑性瘫痪似乎无关［31］。虽然有CMV感染和无感染的VLBWI发育商差异无统计学意义，但生后早期CMV感染者与未感染者在学龄期和青少年期认知测试的表现差异有统计学意义［32,33］。专家共识二需重视新生儿CMV感染高危儿的早期识别和评估。1.足月儿症状性先天CMV感染多表现为多器官受损。识别及评估重点应放在：（1）早期：皮肤瘀点瘀斑、出生时黄疸、肝脾大、小于胎龄儿、小头畸形、感音神经性听力损伤、嗜睡和（或）肌张力过低、吸吮无力、脉络膜视网膜炎、癫痫发作、溶血性贫血、间质性肺炎、脑室周围钙化。（2）远期：智力运动发育落后、听力障碍、学习障碍等。2.早产儿先天CMV感染更易发生多系统受累，常表现为肺炎、脓毒症及血小板减少等，胎龄越小临床表现越重，小头畸形或颅内钙化较足月儿少见。3.早产儿特别是VLBWI生后CMV感染可为脓毒症样表现，识别及评估重点应放在：（1）早期：呼吸暂停、心动过缓、中性粒细胞减少、血小板减少、肺炎、肝脾肿大、肝炎、腹胀、肤色发灰、NEC、出血性腹泻、肠狭窄、肠套叠等，与足月儿相比，发生血小板减少、中性粒细胞减少、C反应蛋白轻度升高多见，通常不会导致小头畸形或颅内钙化。（2）远期：支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、认知障碍等。三、新生儿CMV感染的实验室诊断方法新生儿CMV感染的实验室诊断方法有病毒分离、血清学检查、组织病理学检查、pp65抗原检测、病毒DNA定性和定量聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）等。无论是否有症状，只要患儿血、尿、唾液、脑脊液等体液或组织中分离出病毒，或者检测出病毒核酸或抗原，均可诊断为CMV感染。患儿出生3周内尿液、体液、血液或组织CMV病原检测阳性可诊断先天CMV感染。生后3周内尿液、体液、血液或组织中CMV病原检测结果阴性，出生3周后CMV病原阳性为后天获得性CMV感染，活动性感染者血液样本CMVDNA检测结果阳性。如果生后3周内病原学检测结果缺失，3周后尿液、体液、血液或组织样本中CMVDNA阳性，先天或后天感染均有可能。CMV实验室检测方法中传统细胞培养适合体液检测，如尿和唾液标本，但由于耗时长不适于快速诊断。免疫学方法敏感度和特异度低，可用于临床诊断，但通常需要PCR方法再次确诊。新生儿特别是VLBWI为免疫功能相对低下人群，感染CMV后所产生的抗体滴度低，通过检测IgG4倍升高或IgM阳性的血清学方法假阴性率超过30%，不推荐使用。PCR定量检测与抗原血症检测相比，标准化更好、样本稳定性更高、所需样本更少［34,35］，临床更倾向使用PCR定量检测诊断和监测免疫功能低下的CMV感染患者［36］。干血斑定性CMVPCR通常用于筛查新生儿先天感染。目前尚未确定新生儿活动性CMV感染相关的病毒载量临界值，通常超过1000拷贝数/ml提示病毒负荷相对高水平［37］。血浆或全血PCR阴性并不能排除CMV感染，特别是CMV感染造成的消化道疾病、肺炎或视网膜炎，组织切片、灌洗液和尿液等检测到CMV包涵体有助于诊断CMV侵袭性疾病，但漏诊率较高，可通过免疫组织化学染色提高CMV包涵体的识别度。PCR检测尿液CMV高度可靠，灵敏度100%，特异度99%，必要时可重复检测以提高阳性率。专家共识三应正确选择针对新生儿CMV感染的实验室病原检测方法。1.婴儿出生3周内尿液、唾液和（或）血液样本中CMVDNA阳性或快速病毒分离阳性提示先天感染；生后3周内病原学检测阴性者在3周后尿液、唾液和（或）血液CMVDNA阳性或快速病毒分离阳性提示后天获得感染。2.病毒分离是诊断CMV感染的金标准；定量PCR是适合新生儿CMV感染的快速有效的实验室检测方法；血清酶联免疫吸附法等免疫学方法敏感度低，不建议单独用于新生儿CMV感染诊断。3.血清标本CMV病毒分离检测或定量PCR检测结果阳性提示活动性CMV感染，但血清标本检测阴性不能除外CMV局部感染和潜伏感染；脑脊液、腹腔液、气管灌洗液等体液病毒DNA阳性（≥1000拷贝数/ml）提示脑、消化道、肺脏受累；PCR检测尿液CMVDNA高度敏感而特异，但尿液CMVDNA阳性提示CMV感染不能确定为病毒活动性感染状态还是潜伏感染状态。四、新生儿CMV感染抗病毒药物治疗指征目前多数研究支持对重度症状性先天CMV感染、原发免疫缺陷特别是严重联合免疫缺陷病（任何感染级别）患儿进行积极的抗病毒治疗。先天感染需要在出生1个月内开始治疗，严重感染者尽早开始治疗（如有脓毒症样综合征、肺炎、严重的难治性血小板减少、视网膜炎、结肠炎、小头畸形等表现）。抗病毒治疗可以改善听力和神经损伤，随机对照研究显示，中枢神经受累患儿接受6周更昔洛韦静脉输注治疗，患儿的神经和听力预后均得到不同程度的改善［38,39,40］。对于仅听力筛查未通过的先天感染患儿是否需要治疗还存在争议，尚缺乏随机对照研究证据［38］。孕妇用更昔洛韦预防和治疗宫内垂直传播的有效性及安全性尚不确定，目前不主张对胎儿宫内感染进行抗病毒治疗。国外虽有研究提示母亲应用或胎儿腹腔注射特异性高效价免疫球蛋白可能减轻胎儿宫内感染程度、改善预后，但结论尚不确定［41,42,43,44,45］。先天无症状性感染且通过听力筛查者和后天无症状性感染足月儿预后良好，不建议治疗。免疫缺陷患儿和部分生后CMV感染损伤严重的VLBWI可能死亡，重度感染表现为脓毒症样表现、呼吸暂停、中性粒细胞减少、血小板减少、肺炎、重型肝炎、NEC、出血性肠炎等，近期和远期预后差，对该部分VLBWI有治疗指征［29,30，32,33］。专家共识四新生儿CMV感染接受抗病毒药物治疗前需要进行严格的治疗指征评估。1.重度先天CMV症状性感染应积极治疗，非重度感染者需监测病毒负荷量和脏器损伤进展情况，损伤进行性加重考虑药物治疗。2.任何感染级别的原发免疫缺陷病患儿，无论先天还是后天获得CMV感染均应积极抗病毒治疗。3.建议重度生后获得CMV感染的VLBWI和超低出生体重儿积极治疗，非重度感染患儿需监测病毒负荷量和脏器损伤进展情况，损伤进行性加重考虑药物治疗。4.先天无症状性感染者不需治疗，但需监测病毒负荷量和脏器损伤进展情况，损伤进行性加重考虑药物治疗。5.宫内感染胎儿出生前不常规进行抗病毒药物治疗。五、新生儿CMV感染抗病毒药物治疗和评估先天CMV感染符合治疗指征特别是存在危及生命的感染患儿（脓毒症样表现、肺炎、心肌炎、严重肝炎、NEC、反复严重血小板减少、严重视网膜炎、严重神经受累、免疫缺陷基础疾病），应在出生1个月内开始治疗，为避免耐药发生，要足量治疗，严重患儿初始治疗尽量选择静脉制剂，原则上疗程不少于4~6周。静脉制剂更昔洛韦剂量6mg/（kg·次），12h给药1次，建议深静脉给药，经外周静脉给药时药物浓度不超过1g/L，避免药物外渗。口服制剂缬更昔洛韦剂量16mg/（kg·次），12h给药1次。口服缬更昔洛韦和静脉更昔洛韦生物利用度相近，骨髓抑制和肾功能受损时需要调整剂量或暂停用药，更昔洛韦静脉疗程不超过6周，可过渡到口服缬更昔洛韦，先天重症感染总疗程可持续6个月，需要监测病毒负荷量并根据病毒负荷量决定疗程。非危及生命的重症感染，耐受经口喂养、体重增长良好、症状轻不需要呼吸支持患儿，可在家口服缬更昔洛韦治疗。更昔洛韦耐药是由于CMV的UL97磷酸转移酶基因突变导致，而膦甲酸和西多福韦耐药是由于病毒UL54聚合酶基因突变导致，对病毒UL97基因和（或）UL54基因测序，可以检测出患儿体内CMV的耐药基因型［43］。25%~60%更昔洛韦使用者和20%缬更昔洛韦口服者出现粒细胞减少，两种药物使用中丙氨酸转氨酶>250U/L、血小板<50×109/L发生率约6%，停药后1周内基本缓解，缓解后可继续原剂量用药；如果不能恢复需要停药，恢复正常后可重新用药，两种药物肾毒性发生率均<1%，但肾衰竭时需要调整剂量。抗病毒治疗前及治疗中需要评估监测指标，分析病毒载量可评估疗效。治疗开始前1周进行全血或血清CMVDNA定量PCR、治疗中间隔1~2周进行全血或血清CMVDNA定量PCR检测。治疗中间隔1~2周评估1次药物不良反应，监测全血细胞计数、白细胞分类、血小板计数、凝血功能、肝肾功能等；另外需要进行视觉和听觉脑干诱发电位检查、眼科检查和必要的神经影像学检查，如颅脑超声、CT和（或）MRI，评估损伤程度和损伤进展情况［38,39,40］。专家共识五正确选择新生儿CMV感染药物治疗方案。1.符合治疗指征的患儿尽早接受足量治疗，病情严重者初始治疗尽量选择静脉制剂，病情稳定后改为口服药物序贯治疗。2.严重CMV感染或不能经口喂养患儿选择更昔洛韦静脉制剂，序贯治疗和病情相对稳定患儿可以口服缬更昔洛韦治疗。3.先天症状性CMV感染和严重CMV感染患儿口服缬更昔洛韦和静脉更昔洛韦总疗程不少于4~6周，免疫缺陷患儿疗程根据免疫功能情况需长期用药（疗程可至6个月）。4.治疗开始前和治疗中间隔1~2周进行血液CMVDNA定量PCR监测疗效；同时需监测脑干诱发电位、评估眼科情况和进行必要的影像学检查以评估病毒损伤进展情况。5.用药后间隔1~2周评估1次药物不良反应，检查包括全血细胞计数、白细胞分类、血小板计数、凝血功能、肝功能和肾功能等，药物使用中丙氨酸转移酶>250U/L、中性粒细胞绝对值<0.5×109/L、血小板<50×109/L需要停药1周，缓解后可继续原剂量用药，如果不能恢复需要停药。六、含CMV母乳的处理建议乳汁冷冻处理可使其中大部分CMV灭活，但研究显示，乳汁-20℃冷冻18h~3d不足以彻底清除病毒，-20˚C冻存24h仍有13%的母乳检出CMV，持续冻存3d仍有7%的母乳检出CMV。母乳经低温巴氏杀菌（62.5˚C持续30min）和高温短时巴氏杀菌（72˚C持续5min）后可灭活CMV。功率大于750W微波30s也可清除病毒。因此VLBWI母乳喂养时，建议对CMV携带母亲的母乳常规检测，针对有病毒、拷贝数大于1000拷贝/ml的母乳进行不少于3d的冷冻消毒或短时巴氏消毒，以减少感染机会；免疫缺陷患儿接受带病毒母乳前建议使用巴氏消毒处理后再食用；健康足月儿母乳中存在病毒对新生儿影响小，不建议常规进行母乳CMV检测［46,47,48,49］。专家共识六积极提倡新鲜亲母母乳喂养，进行适当母乳处理以减少新生儿经母乳感染CMV。1.正常足月儿母乳不需常规监测病毒拷贝数；免疫缺陷患儿和VLBWI接受母乳喂养时，可监测母乳中病毒拷贝数。2.早产儿喂养首选新鲜亲母母乳，免疫缺陷患儿和VLBWI喂养的母乳中病毒阳性但拷贝数小于1000拷贝/ml，建议冷冻至少24h，大于1000拷贝/ml者不少于72h冷冻或高温短时巴氏杀菌（72˚C持续5min）处理。七、远期随访复查部分先天CMV感染患儿出生时听力损伤不明显，而在生后2年内损伤持续进展，因此生后2年是CMV相关听力损伤的高危期和语言发展的关键时期［18，23，27］。新生儿先天CMV感染和VLBWI新生儿期感染者应在出生后前2年接受多次听力复查（42d-3个月-6个月-1岁-1岁半-2岁），以便及早发现听力损伤，及时予以干预。神经系统受累是先天症状性CMV感染患儿中最多见的，新生儿CMV感染后在1岁、2岁和5岁时接受神经发育评估非常必要［18，27］。由于先天CMV感染患儿存在视力损伤可能，出生时即有眼部相关临床表现的患儿每年还应至少接受1次眼科检查［18,19,20,21］。专家共识七应重视新生儿CMV感染的长期随访。1.建议先天CMV感染和VLBWI新生儿期感染者，在出生后前2年内接受多次听力复查（42d-3个月-6个月-1岁-1岁半-2岁）。2.建议先天CMV感染和VLBWI新生儿期感染者，在1岁、2岁和学龄期前后接受神经发育评估。3.建议先天CMV感染和VLBWI新生儿期感染者，在婴幼儿期每年至少接受1次眼科检查。新生儿巨细胞病毒感染管理专家共识[J].中华新生儿科杂志,2021,36(6):1-7.DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2021.06.001.参考文献：略。2023年03月06日
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 人类的终极理想是什么巨额财富？绝世容颜？位高权重？健康长寿？名垂千古？不同的人有不同的答案。人是一种很复杂的社会生物，其理想是多维度和多元化的，但病毒则属于比较原始（但很强大）的微生物。它们的生活方式比较简单：侵入宿主细胞→复制（复制/复制-转录→翻译）→侵入宿主细胞→复制（复制/复制-转录→翻译）→......循环往复。当然了，有时候病毒也会处于休眠状态。因此，对于生活方式如此简单的病毒而言，其终极理想就是希望可以永远不停地去感染尽可能多的新的宿主细胞，根本停不下来更好！那么是不是说历史上那些令人闻风丧胆、致死性极强的病毒就能更接近病毒的终极理想（即：永远不停地去感染宿主细胞）呢？答案恰恰相反，原因如下：致死性越强的病毒越容易引起人类的警惕，人类越会投入更大的人力物力去防控它们；如果病毒的致死性很强，那么被感染宿主的生存期就越短，越不容易把病毒传染给新的宿主，导致传染链条易于中断。比如历史上曾大杀四方的天花病毒在人类的全力围剿下，目前在自然界已经销声匿迹了。反之，那个只会让你咳嗽、流鼻涕、打喷嚏的鼻病毒在人群中携带率却比较高，可以轻松而舒适地繁衍后代。在病毒界，有一种病毒，在我国成人中的感染率竟然高达86-96%，婴幼儿感染率达60-80%（无数其它的病毒流下了羡慕的口水）。对于正常健康人群，被它感染后几乎温柔得不致病（人家鼻病毒好歹还经常导致感冒的症状嘛），而它通常只是默默地生存在宿主细胞里，但对于那些免疫缺陷的人群，它却会变身为狠毒的致命杀手。它，就是大名鼎鼎的巨细胞病毒！病毒档案巨细胞病毒：又名人类疱疹病毒Ⅴ型，和EB病毒、水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒等是亲戚。人们被它感染时大多数发生在婴幼儿时期，因为绝大多数被感染者并不会有症状，所以常常自己不知道，而且这个病毒有个比较奇特的技能：可以“变身”（即：可以处于潜伏状态或活化状态，而且一定条件下还可以互相转化）。巨细胞病毒可以感染人类的多种细胞。人类一旦被它感染后，它可以终生潜伏在人体，通过人体唾液和尿液可能会间断地长时间排出少量病毒。感染分类从感染的时间上分类：●如果感染发生在生后14天内，就属于先天性感染（可能导致胎儿畸形）；● 生后3-12周发生的感染，属于围产期感染；● 生后12周发生的感染，属于生后感染。从临床表现上分类：● 如果巨细胞病毒感染导致了疾病的发生，就属于症状性感染（如果病变累及至少2个器官则属于全身性感染）；● 如果虽有感染，但却没有感染导致的疾病，则属于无症状感染。注：症状性感染多发生在免疫系统发育不完善的新生儿或小婴儿或免疫缺陷者身上，而健康人绝大部分都是无症状感染。症状表现巨细胞病毒感染后可能会有哪些表现？● 先天性感染：黄疸（直接胆红素升高为主）、血小板减少、中枢神经系统疾病（小头畸形、脑积水、感音性耳聋、惊厥、视网膜脉络膜炎等），尤其要注意感音性耳聋可能是晚发性或表现为进行性加重。● 单核细胞增多症样综合征：类似于传染性单核细胞增多症的表现（毕竟巨细胞病毒和EB病毒是亲戚嘛）。主要表现是发热及外周血异型淋巴细胞增多，但不同的是淋巴结肿大和咽峡渗出很少见，肝脾大较为少见。● 巨细胞病毒肝炎、巨细胞病毒肺炎：肝炎主要表现为肝酶高，可以伴或不伴黄疸。轻症的肝炎一般可以自愈。肺炎多无发热，主要以咳嗽、气促为主，肺部影像学检查表现为弥漫性肺间质病变。● 输血后综合征：多见于新生儿输血（血中有巨细胞病毒）后，表现为发热、黄疸、溶血性贫血及血小板减少，如果发生在高危的早产儿或极低体重儿，可能会导致休克、呼吸衰竭或死亡。● 免疫抑制者或移植者发生的巨细胞病毒感染，可能会是全身性的严重感染，包括血小板减少、重症肺炎、发热、黄疸、肝功能衰竭、肾炎、重症胃肠炎、脑膜脑炎、脊髓炎、多发性神经根炎，导致的死亡率很高。高危人群哪些人感染巨细胞病毒后会比较危险？ ●其母亲在孕期发生感染或出现感染再活化而分娩产下的新生儿；●极低体重儿（体重低于1500g）或高危早产儿（尤其是胎龄小于30周）；●艾滋病患儿；●接受骨髓或干细胞或器官移植者；●接受大剂量或长期的免疫抑制剂（包括激素）治疗者；●其它免疫抑制者（包括肿瘤患儿或原发性/继发性免疫缺陷的患儿）。病毒追踪对于正在备孕或其他高危人群，怎么检查有没有感染巨细胞病毒？●病毒培养：技术难度高，一般医院无法进行。●显微镜找巨细胞病毒包涵体：技术要求较高，敏感性较低●巨细胞病毒抗原（pp65、IEA、EA）：不太普遍，一般医院很少做。●巨细胞病毒DNA：选用正确的标本非常重要。血浆或血清的巨细胞病毒DNA检测如果是阳性提示巨细胞病毒的活化感染，而全血的巨细胞病毒DNA检测如果是阳性，只能提示存在感染，但既可能是无害的潜伏感染，也可能是可能需要治疗的活化感染。●巨细胞病毒抗体：如果是测IgG：复查抗体由阴性转阳或者复查抗体至少4倍升高才提示活动性感染。如果是测IgM：IgM阳性且IgG阴性或IgG低亲和力亚型阳性，才提示为原发感染。注：对于新生儿，因为母体IgG可以通过胎盘而IgM不能通过胎盘。所以IgM阳性有诊断意义，而IgG阳性则缺乏诊断价值。对于免疫缺陷患者，因其免疫功能异常，抗体检测可能不太适用。诊断巨细胞病毒感染性疾病需要两点：巨细胞病毒活化感染的检测证据+巨细胞病毒相关疾病的临床表现，二者缺一不可。治疗策略绝大部分的巨细胞病毒感染属于无症状感染，一般不需要治疗；而上面谈到的高危人群一旦感染巨细胞病毒就比较危险，需要及时治疗或预防性治疗。如果需要治疗，现常用的方法有：●静脉使用更昔洛韦（更昔洛韦有导致骨髓抑制及肝肾功能损害的副作用哦~）；●口服缬更昔洛韦（价格很贵啊）；●因为少数巨细胞病毒可能存在对更昔洛韦耐药的情况，必要时需要使用磷甲酸或其它抗病毒药物。另外在治疗的过程中需要动态检测巨细胞病毒载量的变化。防控手段有预防巨细胞病毒感染的疫苗吗？目前暂时没有。怎么预防巨细胞病毒感染？● 正常健康人（包括足月健康婴儿）一般无需预防（因为绝大部分都属于无症状感染），也预防不了（因为人群得感染率实在是太高了）。●对于高危早产儿和极低体重儿，如果其母亲的乳汁含有巨细胞病毒，可以采取：-15℃以下冻存至少24h后→室温融解+短时巴斯德灭菌法(62～72℃5秒)即可灭活母乳中的巨细胞病毒。对于其它的无免疫缺陷的患儿，哪怕母亲已患有巨细胞病毒感染疾病（母乳中有巨细胞病毒），也可以继续母乳喂养。●对于移植患者，因为巨细胞病毒感染非常致命，应给予更昔洛韦等抗病毒药物进行预防，必要时需要加用巨细胞病毒免疫球蛋白。巨细胞病毒，对于绝大部分正常人（包括足月健康婴儿）都非常温柔，绝对是一副人畜无害的白莲花模样，所以它得以在大部分人类的身体里非常舒服的繁衍生息，实现了作为一个病毒的终极理想；而人们也无需对它忧心忡忡，更不要去过度治疗。可一旦遇到免疫发育不完善或免疫抑制者，尤其是免疫缺陷者，它就会变身为可怕的杀人恶魔，那时人们就应该对其高度重视，强硬镇压。我们应该秉承科学的精神，在不该理会的情况下不要杞人忧天、盲目过度治疗；对该重视的一定要严阵以待，将恶魔扼杀于萌芽之中。2022年11月16日480
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吕晓娟主任医师 杭州市儿童医院 儿内科 巨细胞病毒感染在我国极为广泛，婴幼儿期巨细胞病毒抗体阳性率为60%~80%，一旦感染，将持续终身。因此我们整理了关于巨细胞病毒感染的9个常见问题，也希望大家积极留言讨论。Q1巨细胞病毒感染的母亲，应该继续坚持母乳喂养吗？1.对于足月儿，无论母亲乳汁是否含巨细胞病毒、患儿是否已经感染巨细胞病毒，均提倡母乳喂养。已感染巨细胞病毒的足月儿可继续母乳喂养，无需处理。这是因为在妊娠后期CMV特异性抗体可经胎盘输送给胎儿，足月儿可以获得相应的保护性抗体，发生获得性CMV感染可能性小，即使感染了，也极少引起脏器损伤。2.早产儿经母乳感染巨细胞病毒的风险最高，与摄入经处理过的母乳相比，摄入未经处理的母乳感染率高。早产儿和低出生体重儿需处理带巨细胞病毒的母乳。这是因为早产儿尤其极低、超低出生体质量儿缺乏通过胎盘获得的母体抗体，且免疫功能发育不成熟，会经乳汁传播而发生获得性CMV感染。（1）需要处理的对象：＜32周胎龄的早产儿或出生体重＜1500g的新生儿建议通过冷冻+巴氏消毒处理；（2）处理方法：＜-15℃以下冻存至少24小时后室温溶解，可明显降低病毒滴度，再加短时巴氏消毒（62~72℃5秒）可消除病毒感染性。Q2巨细胞病毒感染的相关疾病有哪些？1.症状性感染病变累及2个或2个以上器官系统时称全身性感染，多见于先天感染和免疫缺陷者；或病变主要集中于某一器官或系统。儿童巨细胞病毒感染性疾病主要包括：先天性巨细胞病毒感染、巨细胞病毒肺炎、巨细胞病毒肝炎、脓毒症样综合征、输血后综合征、坏死性小肠结肠炎、单核细胞增多样综合征（类传染性单核细胞增多症）、免疫抑制儿童的症状性感染。2.无症状性感染有CMV感染证据但无症状和体征，或有病变脏器体征和（或）功能异常。后者又称亚临床感染。需要注意的是，绝大多数儿童CMV感染表现为无症状性感染。Q3巨细胞病毒感染如何诊断？[2,3]1.巨细胞病毒具有潜伏-活动的感染特性，感染后持续终生；2.唾液腺和肾脏是最主要的排毒部位，无论有无症状，原发感染者可持续从唾液、尿液等体液中排毒数年；3.3周内检测唾液和尿液巨细胞病毒DNA是目前诊断先天性巨细胞病毒感染的最佳方法，与新生儿症状程度存在相关性。对于产后早期巨细胞病毒感染的检测，尿液检查的敏感性高于唾液检查；4.病毒自尿液的排出存在波动性，对于假阴性结果，可连续留取3天晨尿用于检查；5.病毒分离是诊断活动性巨细胞病毒感染的「金标准」。Q4巨细胞病毒是怎么传播的？1.围生期接触母乳或宫颈阴道分泌物；2.通过亲吻和共享食物、饮料或餐具，交换唾液在家庭成员中传播；3.在儿童保育机构中与年幼儿童接触；通过输血或器官移植传播。Q5如何预防巨细胞病毒感染？[4]1.个人卫生预防措施避免亲吻较小幼儿和儿童的口唇或口唇附近区域；给患儿擦拭鼻部、口水和更换尿布时，使用手套或者事后仔细洗手；不与较小幼儿或年幼儿童共用餐具、饮具、饮料或食物；2.对有风险患者（如，早产儿和免疫功能受损儿童）使用CMV血清学阴性或去除白细胞的血液制品。3.对于早产儿，将母乳通过冰冻/解冻或巴氏消毒法处理后可能减少传播。4.对于器官移植患者，给予静脉用免疫球蛋白（IVIG）或CMV超免疫球蛋白联合抗病毒药物治疗可降低CMV感染风险。Q6儿童巨细胞病毒感染的抗病毒治疗指征有哪些？1.无需治疗免疫正常个体的无症状或轻度症状性HCMV感染。2.需要治疗(1)有明显HCMV性疾病，如间质性肺炎、黄疸型肝炎或淤胆型肝炎、视网膜脉络膜炎(可累及黄斑而致盲)和脑炎，尤其是免疫抑制个体如艾滋病患者；(2)移植后预防性用药；(3)有中枢神经系统损伤的先天性HCMV感染患儿，以防听力损害、恶化。Q6儿童巨细胞病毒感染的抗病毒治疗指征有哪些？[2]1.无需治疗免疫正常个体的无症状或轻度症状性HCMV感染。2.需要治疗(1)有明显HCMV性疾病，如间质性肺炎、黄疸型肝炎或淤胆型肝炎、视网膜脉络膜炎(可累及黄斑而致盲)和脑炎，尤其是免疫抑制个体如艾滋病患者；(2)移植后预防性用药；(3)有中枢神经系统损伤的先天性HCMV感染患儿，以防听力损害、恶化。Q7抗病毒药物治疗期间需要关注哪些不良反应？[5]中性粒细胞减少、肝脏毒性、肾毒性、静脉导管事件、血小板减少。Q8抗病毒药物治疗期间的不良反应监测有哪些？[5]血常规：前6周每周监测1次，如果保持稳定，随后在整个疗程期间每2~4周监测1次。肝功：初始每周监测1次，稳定后每月监测1次。肾功：初始每周监测1次，稳定后每3个月监测1次。Q9先天性巨细胞病毒感染的远期后遗症及长期随访注意事项有哪些？先天性CMV感染的长期后遗症包括听力损失、癫痫发作、智力障碍、小头畸形、斜视、牙病和脑性瘫痪等。对所有先天性CMV感染患儿（包括出生时有症状和没有症状的患儿），应从整个儿童期随访进入成年期，以监测CMV感染的长期影响。1.听力评估：3岁前每3~6个月1次，3岁后每年评估1次，至少到18岁。如果发现听力损失，评估应持续进入成年期，以监测听力损失的进展情况。2.中枢神经系统后遗症：对于存在智力障碍、脑性瘫痪和癫痫发作的患儿，需为患者提供特殊教育，语言、职业和/或躯体训练。对于存在严重痉挛的儿童，需要矫形外科和物理康复科会诊，确定是否需要服药缓解痉挛、助行器、矫形器或矫形外科手术。3.眼病：脉络膜视网膜炎、视网膜病变、视神经萎缩和斜视需要专业的治疗。对于有症状的先天性CMV感染的新生儿，推荐在1岁前重复进行眼科评估，之后每年1次。4.肝病：先天性CMV感染所致慢性肝炎并不常见。肝功能检查结果异常一般在出生后数周内缓解。肝肿大一般在3个月内缓解。对于存在持续性肝功能障碍或持续性直接高胆红素血症的先天性CMV感染，应评估患儿的胆道闭锁或α1-抗胰蛋白酶缺乏症。5.牙病：先天性CMV感染会引起牙釉质发育不全和钙化不全，主要影响乳牙列。定期牙科检查也是长期随访的重要内容。2022年06月14日1329
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李国芳主治医师 杭州市中医院 小儿科 人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV），正式命名为人疱疹病毒5型（human herpes virus 5, HHV-5），为双链DNA病毒，其感染在我国极其广泛，原发感染多发生于婴幼儿时期。在美国，至少1%的活产儿伴有先天性巨细胞病毒感染，是导致感觉神经性耳聋和发育迟滞的最常见感染性疾病。巨细胞病毒具有潜伏-活化的生物学特性，一旦感染，将持续终身。成人感染率很高，但大多为隐性感染。巨细胞病毒是引起病理性和生理性免疫低下人群，包括发育性免疫缺陷的胎儿和新生儿发生疾病的常见病原，亦是导致艾滋病和器官、骨髓移植患者严重疾病和增加病死率的重要病因之一。一、巨细胞病毒的致病特性在胎儿和新生儿期，神经细胞和唾液腺对巨细胞病毒最为敏感，肝脾常受累。在年长儿，免疫正常时，感染病毒多局限在唾液腺和肾脏，少数累及淋巴细胞；在免疫抑制个体，肺部最常被侵及，常造成全身性感染。眼内和颅内巨细胞病毒感染主要见于先天感染和免疫缺陷者。二、巨细胞病毒的感染途径病毒可通过胎盘感染胎儿，是宫内感染最常见的病原体。巨细胞病毒也可由于分娩时接触产道内含有巨细胞病毒的分泌物或产后经母乳排毒而感染。还有少部分系输入带病毒的血液或血制品所致的医源性感染。三、巨细胞病毒感染的临床分类1.根据原发感染时间分类：①先天感染；②围生期感染，其潜伏期为4~12周；③生后感染。2.根据临床征象分类：①症状性感染：多见于先天感染和免疫缺陷者；②无症状性感染。四、儿童巨细胞病毒性疾病的诊断依据1.疾病高发人群：①母亲孕期有原发感染或再发感染的新生儿；②1岁以下的婴儿；③艾滋病患儿；④接受骨髓、干细胞或实体器官移植者；⑤接受大剂量或长期免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者；⑥其他免疫抑制的患儿。2.临床特征（1）先天感染：宫内感染的患儿可表现为宫内发育迟缓、早产以及多脏器功能损害，如皮肤瘀点、瘀斑、肝脾肿大、黄疸、肺炎等，死亡率可高达30%。实验室检查可发现肝酶增高、高直接胆红素血症、血小板减少、贫血等。部分患儿有小头畸形、脑室周围钙化灶以及脑室扩大、皮质萎缩等神经系统病变。中枢神经系统出现异常的患儿大多出现发育落后、听力丧失、视力受损等后遗症，其中以感觉神经性耳聋为最常见。5%~15%无症状的先天性感染患儿也可逐渐出现听力丧失、智力低下、运动型痉挛等神经系统后遗症。外周血异淋增多，脑脊液蛋白增高和肝功能异常。（2）巨细胞病毒肝炎：多见于婴幼儿期原发感染者，可呈黄疸型或无黄疸型或亚临床型。有轻~中度肝大和质地改变，常伴脾大；黄疸型常有不同程度胆汁淤积；血清肝酶轻~中度升高。轻症有自愈性。（3）巨细胞病毒肺炎：多见于6个月以下原发感染的幼婴。多无发热，可有鼻塞、咳嗽、气促、呼吸暂停、肋间凹陷，偶闻肺部啰音。影像学多见弥漫性肺间质病变，可见肺部过度充气，纹理增多、增粗，局灶性肺不张。可伴有肝损害。（4）输血后综合征：可有发热、黄疸、肝脾大、溶血性贫血、血小板减少、淋巴细胞和异淋增多。（5）类传染性单核细胞增多症：不规则发热、不适、肌痛，病程后期出现典型血象改变（白细胞总数达10~20*10^9/L，淋巴细胞＞50%，异淋＞5%）；90%以上血清肝酶轻度增高，仅约25%有肝脾大。（6）免疫抑制儿童的症状性感染3.病毒学依据五、巨细胞病毒感染的预防1.一般预防：避免暴露时最主要的预防方法。2.阻断母婴传播：①易感孕妇应避免接触已知排病毒者分泌物；注意手部卫生；②带病毒母乳处理：已感染巨细胞病毒婴儿可继续母乳喂养，无需处理；早产和低出生体重儿需处理带病毒母乳。本文系李国芳医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年08月03日6399
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王建辉主治医师 重庆医科大学附属儿童医院 新生儿诊治中心 新生儿巨细胞病毒（CMV）抗体IgG阳性在临床上是极为常见的，很多家长误认为这就是巨细胞病毒感染而非常担心，甚至导致过度就医的情况发生。那么，新生儿巨细胞病毒抗体Ig阳性到底是怎么一回事，会不会对孩子造成损伤呢？首先，我们来了解巨细胞病毒，这是一类在中国育龄期妇女体内广泛存在的病毒，巨细胞病毒一旦感染人体，常长期或终身存在于机体内，但在机体免疫力正常时常呈潜伏感染状态（也就是没有症状），只有在免疫力低下时才出现明显的症状。有文献报道国内孕妇巨细胞IgG的阳性率大概为90%～96.3%，在这部分人群中，大部分都是呈潜伏感染状态，少数可能存在急性的感染。我们再来了解什么是IgG抗体，它是人体中众多抗体类别中的一种，因为它体积比较小，可以轻而易举地通过胎盘，所以只要孕妇巨细胞病毒IgG阳性的，那么她所生的孩子一般也会出现巨细胞抗体IgG阳性。理解以上信息后，我们就可以对新生儿巨细胞病毒IgG阳性有一个理性的认识了。新生儿巨细胞病毒IgG阳性，大部分都是母亲因为体内存在Ig抗体，然后这些抗体通过胎盘到达了新生儿体内，我们称为胎传抗体，而不是病毒传给了孩子，大部分的新生儿巨细胞病毒抗体都属于这种情况。当然也有少数的新生儿，在IgG抗体通过胎盘的同时，也有巨细胞病毒通过胎盘传给了孩子，巨细胞病毒感染胎儿后可产生不同程度的器官损伤，包括肝脏、听力、大脑、肺、肾脏等等，如果严重的情况就需要抗病毒治疗。那么，问题来了，在面对新生儿巨细胞病毒抗体IgG阳性时，如何判断只是简单的胎传抗体还是真正的病毒感染呢？在没有明显临床表现的情况下，对于巨细胞病毒抗体IgG阳性可以不处理，在生后4-6周后复查抗体滴度，如果有明显的下降，那么考虑胎传抗体；如果滴度下降不明显，甚至是升高的，就需要考虑巨细胞病毒感染，并且后续需要进一步完善相关检查。本文系王建辉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2015年12月11日69660
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张旭烨主治医师 平顶山市第一人民医院 儿科 （1）巨细胞病毒的感染分为先天性感染（宫内感染）和后天性感染；新生儿生后两-三周以内血清巨细胞病毒IgM和DNA阳性，一般判断为宫内感染。宫内感染主要会影响宝宝听力。宫内感染往往问题很多，而后天感染一般没有症状。（2）巨细胞病毒感染很常见,有时很难分清宫内感染还是出生时感染。可做听力筛查，最主要的危害是影响听力。（3）巨细胞病毒感染后会一直在体内。我国大部分人体内都有这个病毒。（4）母乳喂养不是巨细胞病毒感染的禁忌症，我国很多人母乳中巨细胞病毒DNA阳性。只要是足月、免疫功能正常的小孩，就可以母乳喂养。（5）巨细胞病毒的治疗药物会有副作用，因此治疗仅限于有症状的感染，限于有巨细胞病毒活跃复制。活跃复制的指标是血中CMV-DNA阳性。如听力正常，血中CMV-DNA阴性，不需要治疗。（6）引起转氨酶高，黄疸的原因很多，并不一定是巨细胞感染。（7）巨细胞感染主要是原发感染会引起问题，感染再激活也会有问题，不过相对较轻。（8）关于继续给宝宝喂母乳问题，有些专家认为不要喂，但有研究表明，母亲CMV-IgG阳性给宝宝喂母乳没问题。我们绝大部分体内都有这个病毒，宝宝迟早都会受感染。调查发现，到2岁时，60%的宝宝都感染过了，只有极少数会显出有病。（9）血中CMV-DNA可以看出病毒有没有复制，尿中的CMV-DNA和CMV-IgG都看不出来。CMV-Igm阳性可持续6个月，也不是看病毒是否复制的好指标。（10）CMV-DNA呈阴性就不需要治疗。听力正常不能代表说病毒没有复制。但听力正常，你的小孩有没有其他的表现，即使CMV-DNA阳性，国外也不考虑治疗，如实在不放心，治疗一疗程也可，但要权衡治疗的效果和药物的副作用。（11）宝宝的巨细胞病毒IgG抗体阳性、巨细胞病毒IgM抗体阳性表示宝宝也受到了感染，但不能代表血的CMV-DNA也是阳性，也不能说明病毒在复制，因为巨细胞病毒IgM抗体在有些人感染后或一次活动后可持续长达6个月阳性，而血的CMV-DNA持续时间短。2013年01月26日9201
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张旭烨主治医师 平顶山市第一人民医院 儿科 巨细胞病毒感染是由巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV)引起的一种全身感染性疾病，属性传播疾病。巨细胞病毒为DNA病毒，感染的特征性病变为感染细胞增大，细胞核和细胞质内分别出现嗜酸性和嗜碱性包涵体。巨细胞病毒具有潜伏活动的生物学特征，多为潜伏感染，可因妊娠而被激活。 巨细胞病毒传播途径成年男女的主要传播途径为性接触，亦可经唾液、精液、宫颈分泌物、血、尿等传播。孕妇患巨细胞病毒感染可以垂直传播给胎儿．母婴垂直传播是巨细胞病毒的重要传播途径，包括 ①宫内感染：通过胎盘感染，尤以妊娠最初3个月胎儿感染率最高，妊娠后期常不引起胎儿感染； ②产道感染：隐性感染的孕妇，在妊娠后期巨细胞病毒可被激活，从宫颈管排出巨细胞病毒，胎儿经软产道分娩时．接触或吞含病毒的宫颈分泌物和血液而感染； ③出生后感染：产妇唾液、乳汁、尿液中均含有巨细胞病毒，可通过密切接触、哺乳等方式而感染。 巨细胞病毒对胎儿及新生儿影响 细胞病毒先天感染的发病率为0.4％一2.4％，严重者流产、死胎、死产及新生儿死亡。巨细胞病毒感染的存活新生儿绝大多数无明显症状和体征，仅有约1O％可出现低体重、黄疸、紫癜、肝脾肿大、智力障碍、视网膜脉络膜炎、脑内钙化、小头症等。多数患儿出生后数小时至数周内死亡，死亡率高达50％一80％，幸存者常有智力低下、听力丧失和迟发性中枢神经系统损害为主的远期后遗症；而无症状者中有5％一l5％在生后2年始出现发育异常。 巨细胞病毒感染的诊断 巨细胞病毒的诊断临床表现无特异性：确诊依据为病原学和血清学检查。 常用方法有： ①酶联免疫吸附试验检测孕妇血清巨细胞病毒IgG、IgM； ②孕妇宫颈脱落细胞或尿液涂片行Giemsa染色后，在光镜下检测脱落细胞核内嗜酸性或嗜碱性颗粒，可见到巨大细胞包涵体，这种特异细胞称猫头鹰眼细胞，具有诊断价值； ③DNA分子杂交技术检测巨细胞病毒DNA，此法简便、快捷、敏感； ④PCR检测技术。扩增巨细胞病毒DNA，短时间内可获满意结果，资料表明，我国孕妇巨细胞病毒感染率为8．82％，新生儿脐血清巨细胞病毒IgM阳性率为2．32％；分子杂交技术检测孕妇血白细胞巨细胞病毒DNA阳性率为8．7％，母乳汁巨细胞病毒DNA阳性率为lO．26％。 新生儿先天性巨细胞病毒感染的诊断 除根据孕妇感染巨细胞病毒史和患儿的临床表现外，主要根据实验室检查结果确诊。若为宫内感染，出生时从新生儿尿液或脑脊液中能检出巨细胞病毒包涵体，或从脐血或新生儿血中测出巨细胞病毒IgM，具有诊断价值。若为产道感染，至少于生后2周方能从新生儿尿液中检出巨细胞病毒包涵体。此外，新生儿尿液、胃洗出液、脑脊液沉渣作涂片并染色后，在光镜下查到巨大细胞内含典型嗜酚性核内包涵体，均具有诊断价值。 巨细胞病毒感染的处理1．妊娠早期确诊孕妇患巨细胞病毒感染，应立即行人工流产终止妊娠，或等待至妊娠20周时抽取羊水或脐静脉血检查特异性IgM，若为阳性应终止妊娠进行引产，以免分娩先天缺陷儿。 2．妊娠晚期感染巨细胞病毒或从宫颈管分离出病毒者无需特殊处理；妊娠足月临产后，可经阴道分娩，因胎儿可能已在宫内感染巨细胞病毒。由于新生儿尿液中可能有CMV，故应使用一次性尿布，或用过的尿布做消毒处理。 3．产妇乳汁中检测出巨细胞病毒，应停止哺乳，改用人工喂养。 4．抗病毒药物对巨细胞病毒感染孕妇无实际应用价值，阿糖腺苷8一10mg／(Kg．d)静脉滴注可能有效。大剂量干扰素能抑制病毒血症，缓解病情。2013年01月26日8371
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黄荣卫主任医师 昆明市儿童医院 感染科 一、CMV感染后机体相关变化 机体受CMV的感染后，可出现多种抗体。乳汁、宫颈分泌物、唾液中尽管有特异性抗体出现，包括中和抗体。但仍能检出CMV，说明抗体并不能阻止病毒扩散。胎儿从母体被动获得的抗体不能阻断经宫内、产道或乳汁传播的感染。研究证明，致死性CMV攻击前，在小鼠腹腔或静脉注入0.2ml高效价抗CMV球蛋白，可完全保护动物免于死亡。1个月后再用CMV等二次攻击，动物仍全部存活，表明抗体有降低CMV的毒力作用。初次感染后，CMV将在宿主细胞中无限期存在成潜伏状态。可能累及多种组织器官，尸检提示肺、肝、胰、唾液腺、中枢神经系统及肠也可能是病毒潜伏场所。先天性感染的严重程度，与缺乏产生沉淀抗体的能力和T细胞对CMV的应答有关。儿童和成年人感染CMV后，在外周血中出现具有抑制细胞毒表型的活化T淋巴细胞，如果宿主的T细胞功能受损，潜伏的病毒就可能复活并引起多种症候群。组织移植后发生的慢性刺激，为CMV活化，诱发疾病提供了条件。某些针对T细胞的强烈免疫抑制剂如抗胸腺细胞球蛋白，与临床CMV症候群高发率有关。此外，CMV在功能上可作为辅助因子，使潜伏感染的HIV活化。CMV感染可引起机体的免疫功能降低，特别是细胞免疫功能下降。CMV感染对胸腺发育及脾细胞、单核吞噬细胞、NK细胞及CTL细胞的功能有着显著的影响。 （一）、对胸腺、脾脏的影响 实验室急性CMV感染的新生豚鼠，胸腺发育受抑，T细胞数减少，成年鼠感染CMV后，88%胸腺可检出CMV。 CMV感染致脾功能受影响，脾脏淋巴细胞对conA刺激的增殖下降，脾细胞产生的IL-2显著降低。 （二）、对免疫细胞的影响 CMV感染引起的免疫抑制与病毒在细胞内的复制有关。CMV可以在单核吞噬细胞、T细胞、B细胞及一些尚未确定的单核细胞中复制，其中单核吞噬细胞最易感染CMV，淋巴细胞在免疫反应中具有重要的调节功能和效应功能。CMV感染后，可引起淋巴细胞的多种免疫功能受损。 CMV感染多表现为急性单核细胞增多症。外周血淋巴细胞对有丝分裂原、CMV抗原和HSV抗原增殖反应减弱，诱导干扰素水平下降，CD4/CD8比值从1.7±0.7下降为0.2+0.2,T细胞活性降低.这种变化有的可持续相当长时间,病后10个月，大多数患者T细胞亚群比例仍未完全恢复正常。 CMV感染的免疫抑制作用主要是被病毒感染的大单核细胞和CD8细胞的功能异常所致。单核吞噬细胞在抗CMV免疫中起着枢纽作用，不但可以直接吞噬、杀伤病毒，更重要的是可以处理、提呈抗原，分泌细胞因子，调控和扩大免疫反应。当CMV感染后，单核吞噬细胞功能受到影响，CMV感染巨噬细胞引起其吞噬功能降低，细胞内氧自由基产生减少，FC受体、补体受体的表达发生改变，且其抗原提呈功能降低，产生IL-1降低，对IL-1及IL-2的反应亦降低。Moses等用胸腺细胞增殖试验检测，IL-1活性降低，IL-1产生降低可引起TH/TS细胞比例失衡。NK细胞有拮抗CMV扩散的作用。NK细胞积极参与了抗CMV感染的全过程，但存在高的NK活力不一定是保护性应答，而是活动性感染的证明。NK细胞虽不能阻止原发性CMV感染的出现，但一旦存在感染后，NK细胞能在CMV感染早期出现，有限制扩散、使感染局限的作用。NK细胞、CTL细胞是抗CMV的重要效应细胞。在CMV复制早期，感染性病毒体产生前，它们能裂解感染细胞，使病毒在细胞间扩散流产。在小鼠模型中，病毒作用了3-5天时，抗病毒效应由NK细胞介导，NK细胞活性可由IFN增强。6-21天，脾、外周血存在CTL细胞的杀伤活性。NK细胞、CTL细胞活性的高低决定了机体对CMV感染的敏感性及感染恢复的难易性。但CMV感染时，NK细胞及CTL细胞活性亦受到严重影响。此外，特异性细胞免疫有阻止CMV感染再发作用。有人检测了20个发生CMV感染肾移植受者T细胞应答，发现有14个有CMV细胞毒应答，而6个不出现细胞毒应答者有严重的临床后果。因此，特异性T细胞存在，有阻止CMV感染再发的作用。二、临床表现临床表现因感染途径不同而异。先天性巨细胞病毒感染者有20%在出生时无任何症状，但也有出生后不久出现昏睡、呼吸困难和惊厥等，并于数天或数周内死亡。其他症状有意识运动障碍、智力迟钝、肝脾肿大、耳聋和中枢神经系统症状等。围产期感染的婴儿绝大多数没有症状，只有少数在出生后3个月发生间歇性发热、肺炎和单核细胞增多症。成人的巨细胞病毒单核细胞增多症比儿童多见，主要表现为发热和疲乏。在发热1-2周后，血液中淋巴细胞绝对值增多，且有异形性变化、脾肿大和淋巴结炎等。因输血所致的巨细胞病毒单核细胞增多症，多发生于输血后3-4周，症状与一般的巨细胞单核细胞增多症相同，偶尔可发生间质性肺炎、肝炎、脑膜炎、心肌炎、溶血性贫血及血小板减少症等。肾移植患者在术后2个月内几乎都会发生巨细胞病毒感染，50%-60%无症状，40%-50%的病人表现为自限性非特异性综合征。艾滋病患者几乎都有巨细胞毒感染，有广泛的内脏损害。三、预防: 巨细胞病毒对人类的危害性很大，所以我们应积极预防其发生。 1)进行有意识的身体素质的锻炼。提高机体免疫机能及抗病能力，特别是育龄期妇女，以减少巨细胞病毒对胎儿的严重危害。 2)对于孕妇或有慢性消耗性疾病、免疫力低下等患者要注意保护，使她们远离传染源。 3)注意环境卫生、饮食卫生。 4)乳汁中巨细胞病毒阳性者，不应哺乳。 5)免疫防治。尚在研究和探索中。四、巨细胞病毒感染的实验室检查: （一）、病毒分离 最好用唾液、尿液、生殖道分泌物、乳汁和白细胞，接种到人的成纤维细胞内繁殖和分离，细胞病变效应(CPE)在1天或数周后出现，经固定和HE染色后可观察到巨细胞，核内有内包涵体，核周晕圈及嗜酸性胞浆内包涵体，很象“猫头鹰眼”(owl′s eye)亦可用单克隆或多克隆抗体的荧光染色等方法检查。 （二）、血清抗体检测 最常用的有补体结合试验(CF)、间接免疫荧光试验(IIF)、免疫酶试验(EIA)、间接血凝试验(IHA)和放射免疫试验(RIA)等检测CMV-IgG和IgM抗体。当单份血清标本已确定既往有CMV感染时，应当立即留血清标本，以及间隔2周、4周、8周再留血清标本，结合病毒分离可作原发感染诊断。 （三）、DNA探针 已广泛应用于检测CMV，其中以32P标记的探针敏感性最高，对某些标本来说，杂交方法可能比病毒分离更敏感。 （四）、聚合酶链式反应(PCR)（1）巨细胞病毒的感染分为先天性感染（宫内感染）和后天性感染；新生儿生后两三周 ）巨细胞病毒的感染分为先天性感染（宫内感染）和后天性感染；新生儿生后两-三周 阳性，一般判断为宫内感染。以内血清巨细胞病毒 IgM 和 DNA 阳性，一般判断为宫内感染。宫内感染主要会影响宝宝听力。宫内感染往往问题很多，而后天感染一般没有症状。 听力。宫内感染往往问题很多，而后天感染一般没有症状。 病毒感染很常见 有时很难分清宫内感染还是出生时感染。（2）巨细胞病毒感染很常见 有时很难分清宫内感染还是出生时感染。可做听力筛查，最 ）巨细胞病毒感染很常见,有时很难分清宫内感染还是出生时感染 可做听力筛查， 主要的危害是影响听力。 主要的危害是影响听力。 （3）巨细胞病毒感染后会一直在体内。我国大部分人体内都有这个病毒。 ）巨细胞病毒感染后会一直在体内。我国大部分人体内都有这个病毒。阳性。 （4）母乳喂养不是巨细胞病毒感染的禁忌症，我国很多人母乳中巨细胞病毒 DNA 阳性。 ）母乳喂养不是巨细胞病毒感染的禁忌症， 只要是足月、免疫功能正常的小孩，就可以母乳喂养。 只要是足月、免疫功能正常的小孩，就可以母乳喂养。（5）巨细胞病毒的治疗药物会有副作用，因此治疗仅限于有症状的感染，限于有巨细胞病 ）巨细胞病毒的治疗药物会有副作用，因此治疗仅限于有症状的感染，毒活跃复制。 活跃复制的指标是血中 CMV-DNA 阳性。 阳性。 如听力正常， 阴性， 毒活跃复制。 如听力正常，血中 CMV-DNA 阴性， 不需要治疗。 不需要治疗。 的原因很多， （6）引起转氨酶高，黄疸的原因很多，并不一定是巨细胞感染。）引起转氨酶高，黄疸的原因很多 并不一定是巨细胞感染。 （7）巨细胞感染主要是原发感染会引起问题，五、治疗正常儿童及成人感染巨细胞病毒，一般都只有轻微症状，毋须治疗。通常只有免疫系统缺陷病人才需要治疗。阿糖腺苷、阿昔洛韦、干扰素等对单纯疱疹和带状疱疹有效的抗病毒药物，对本病均无效。有学者报道，预防应用大剂量阿昔洛韦，可降低骨髓移植和肾移植病人巨细胞病毒感染的发生率，但未获公认。 1、更昔洛韦：更昔洛韦体外抗单纯疱疹病毒和巨细胞病毒的活性l0～100倍强于阿昔洛韦，被许可用于爱滋病病人的巨细胞病毒视网膜炎，以及用于器官移植病人以预防巨细胞病毒感染。 更昔洛韦治疗巨细胞病毒视网膜炎的剂量为5毫克/每公斤体重，静注，1日2次，14～21日，然后继续以每日5～6毫克/每公斤体重，应用6～7日，可延缓视网膜炎的进展。如果确诊婴儿巨细胞病毒感染，可以用更昔洛韦治疗，每次5mg/kg，一天2次，二周后复查肝功能（GPT，黄疸指数等），体检肝脏大小变化。大多数的患儿预后良好。可以继续母乳喂养。父母不需要再作检查。 注意：更昔洛韦治疗巨细胞病毒，虽然在开始治疗后1～4周，血和尿培养转为阴性，但停止用药2～5周后，所有病人临床症状复现，病毒学检查又转阳性，故必须长期应用每日5毫克/每公斤体重，每周5日的维持量，但常因发生白细胞减少而不得不终止治疗。 对其他类型的巨细胞病毒感染，更昔洛韦的效果不一，早期治疗可获一定效果，但如同视网膜炎，终止治疗后亦往往复发。 更昔洛韦单独用于治疗巨细胞病毒肺炎的疗效较差，但与巨细胞病毒免疫球蛋白联合应用后，可显著提高临床有效率。 2、膦甲酸钠：能抑制疱疹病毒的DNA聚合酶和HIV-l的逆转录酶。近已获批准用于并发巨细胞病毒视网膜炎的爱滋病病人，剂量为60毫克/每公斤体重，1日3次，3周后，继以每日90毫克维持量，可延缓视网膜炎的进展，存活时间亦延长，可能与其抗人体免疫缺陷病毒作用有关。 膦甲酸钠对耐受更昔洛韦的巨细胞病毒感染有效，但因膦甲酸钠有肾毒性、电解质失衡、抽搐、恶心等副作用，病人不易耐受。轻度的CMV感染通常不需治疗而可自行缓解，当感染威胁到人的生命或视力时，就需用更昔洛韦或膦甲酸进行抗病毒治疗。2012年08月13日41989
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