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牛德福

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药物性肝损伤治疗和几种特殊药物肝毒性治疗上停用可疑药物最为重要。急性肝衰竭可短程静脉注射乙酰半胱氨酸(儿童不宜)。糖皮质激素对特定的患者可能有益如严重超敏反应、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状(DRESS)、及肝活检显示自身免疫特征。可疑药物的再激发是确诊最有利的证据,除非预期获益高于该药物导致的严重或危及生命的情况,通常应避免使用。一旦停用相关药物,大多患者(80%)完全康复没有后遗症。高达10%伴有黄疸的重症肝细胞损伤型存在死亡风险。高总胆红素、INR延长及低白蛋白血症是预后不良的最高风险指标。胆汁淤积型的慢性风险较高,极少(<1%)肝内胆管消失将发生进行性和致命的胆管缺失综合征。4几种特殊常用药的肝损伤4.1对乙酰氨基酚(扑热息痛)对乙酰氨基酚是剂量依赖性肝毒素,24小时内服用超过4克或数天内过量服用,引起围中央静脉肝坏死,12-24小时内可出现恶心呕吐,72小时达高峰,而后迅速缓解,少数爆发超急性肝衰竭,合并脑病、凝血功能障碍、酸中毒则预后不良,或需要肝移植。显著的血清转氨酶升高和低胆红素是肝生化特点。大多患者将在7天内完全康复。早期活性炭服用和洗胃。N-乙酰半胱胺酸是有效的解毒剂,口服或静脉注射负荷剂量后给于数天的维持剂量,若能12小时内给药,可使肝脏损伤最轻,超过12小时仍可应用。4.2异烟肼近40年来,异烟肼治疗常进行肝功能基线评估。“美国药物性肝病实践指导”认为,这种方法对肝毒性监测不能证明比临床症状评估更好,每月一次的实验室监测可能导致不少患者过早地终止治疗[1]。异烟肼可使血清肝酶一过性升高,继续用药,也可自限性下降,可能与代谢和免疫适应性有关。患者异烟肼肝损伤宣教很重要,做好肝功能监测,尤其对高危人群如肝功能基线评估异常、病毒性肝炎、酗酒、使用其他肝毒性药物、潜在肝病或艾滋病毒感染,以及孕妇,应进行每月肝功能监测。肝损伤后再用异烟肼虽然仅有10%产生肝损伤,但是,仅在少数情况下如活动性耐药性结核病方可试用。4.3甲氨蝶呤长期使用甲氨蝶呤可能导致肝脂肪变性和肝纤维化,嗜酒、慢性肝病、糖尿病、高脂血症和肥胖等叠加更易诱发,需要系列肝酶监测和了解肝纤维化程度,累积剂量3.5-4.0克时须肝弹性检查、肝活检。4.4他汀类他汀类药物,即七种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂药物,临床广泛应用,肝毒性风险较小,治疗前应肝脏生化指标评估。用药初期约20%患者可发生自限性转氨酶升高,显著异常少见,常为急性胆汁淤积型和肝细胞损伤型,自身免疫型较少。代偿性慢性肝病或肝硬化也可使用,由于药物的肝脏代谢,失代偿肝硬化应避免使用,但在评估分险与收益后也可个体化小剂量使用。4.5免疫治疗免疫检查点抑制剂是单克隆抗体,每2-4周单独或联合应用。免疫性肝损伤大多发生在6-12周内,表现为无症状肝损伤,治疗开始和各治疗周期均需监测。晚期癌症发生的肝损伤仅30%为免疫相关性肝损伤,需要与肝转移、败血症等原因鉴别,增强CT、磁共振评估非常重要。皮质类固醇治疗后持续肝毒性3级或黄疸,可考虑肝活检。肝活检常表现为肝小叶性或门脉周围炎症。免疫性肝损伤分级及处理:肝损伤1级:谷丙转氨酶介于1-3倍正常值上限(ULN)和/或总胆红素介于1-1.5倍ULN。可继续治疗,增加实验室监测。肝损伤2级:谷丙转氨酶介于3~5倍ULN,总胆红素介于1.5~3倍ULN。停用免疫检查点抑制剂,强的松每天0.5–1.0mg/kg。肝损伤3级:谷丙转氨酶介于5~20倍ULN,总胆红素介于3~10倍ULN。永远停用免疫检查点抑制剂,静脉注射类固醇激素每天1-1.5mg/kg。肝损伤4级:谷丙转氨酶>20倍ULN,总胆红素>倍10ULN。肝损伤5级:致命性肝毒性。