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安徽医科大学第一附属医院

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疾病： 神经母细胞瘤
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神经母细胞瘤节拍化疗进展神经母细胞瘤（下称神母）是儿童最常见的颅外恶性肿瘤，目前低、中危预后很好，超过80%以上的病人获得治愈。?然而，大多数病人属于高危，预后不佳。经过手术、化疗、放疗、维甲酸维持等治疗，治愈率只有30~40%；加上移植，治愈率提高到40~50%；再加上抗GD2免疫治疗，治愈率提高到65%左右。最近资料显示，传统治疗加上免疫治疗和双移植，治愈率达73.3.%；而DFMO的加入，治愈率超过90%。?尽管神母的治疗已进步很大，但由于各个国家和地区医疗资源不平衡，有些治疗手段例如免疫治疗的可及性仍不高，目前神母的复发率仍高达25~50%。?神母复发后经过挽救治疗，再次缓解率高，但80%~90%的患儿在2年内会再次复发，因此急需开发新方法以提高疗效。其中节拍治疗是减少复发的有效方法之一。?节拍化疗?节拍化疗即用小剂量化疗药物频繁给药。要满足两个原则：一是剂量要小，通常为常规剂量的1/10~1/3；二是化疗间歇期要短，甚至无间歇。?其作用机制不同于一般的化疗。节拍化疗通过诱导内源性血管生成抑制因子生成以及刺激机体免疫系统，从而促进肿瘤血管内皮细胞凋亡，对已经耐药的肿瘤细胞也有作用。由于使用了化疗药物，当然仍有少许直接的细胞毒作用。?节拍化疗的特点是对肿瘤及其间质细胞均有作用，很少产生获得性耐药。而且副作用少，可长期给药，费用低，患者依从性好。?节拍化疗在儿童肿瘤的应用?节拍化疗在儿童肿瘤的应用由来已久。例如儿童常见的急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤，需要口服巯嘌呤和甲氨蝶呤维持治疗，长达一年半或两年，就是节拍治疗。作用很大，假如少吃几个月的药都会导致复发率升高。?在横纹肌肉瘤中，晚期患者口服环磷酰胺和长春瑞滨确定能提高疗效。最近研究显示在无转移但肿块较大、切除不干净或局部淋巴结有侵犯或病理是腺泡型的病人，都需要节拍维持治疗，5年总生存率可以由73.7%提高到86.5%，差异显著（LancetOncol.2019）?在无法切除或术后进展的低级别脑胶质瘤中，使用长春花碱单药化疗每周1次，共70周，5年总生存率达94.4%（JClinOncol.2016）。?在缓解1年后才复发的髓母细胞瘤中，采用沙利度胺、塞来昔布、非诺贝特、环磷酰胺、依托泊苷、贝伐珠单抗进行节拍化疗，5年无进展生存率达66.7%，远高于其他挽救方法（JAMAOncol.2023）。?节拍化疗在神母的应用??研究历史：?节拍化疗在神母的应用已有三十余年历史。?在欧洲的NB90研究中，高危病人口服美法兰/依托泊苷和长春新碱/环磷酰胺交替共1年，希望能替代造血干细胞移植。但5年无事件生存率只有27%。原因是每个月节拍用药只有5~7天，间隔过长，并非真正意义上的节拍化疗。?在NB97研究中，将口服环磷酰胺（每月7天，共3个月）与移植相比，3年无事件生存率分别为31%和47%，节拍化疗不如移植。但3年总生存分别为53%和62%，两组无显著差异，而且节拍化疗的副作用明显低于移植。但这个研究的节拍化疗仍然存在间隔过长问题，而且用药单一。?后来，有研究将NB90和N97研究的所有病人进行长期随访，将334例病人分为GD2单抗维持、节拍维持和无维持三个组。9年无事件生存率分别为41%、31%、32%，没达到统计学差异；9年总生存率分别为46%、34%、35%，两两比较之下也没有显著差异，认为节拍化疗可能可以跟免疫治疗媲美。但研究有一定缺陷，一方面GD2单抗是单药使用的，没有加维甲酸和GM-CSF等等，没达到最大协同作用。另一方面，节拍化疗也存在用药单一、间隔过长等问题。两组都没达到最大的效果，因此两组比较的研究结果的可信度有限（BMCCancer,2011）。?近年来，神母的移植和免疫治疗都得到了很大的进步，高危神母生存率已大大提高。但仍然有不少患者因各种原因不能接受移植和免疫治疗，这种情况在发展中国家尤为严峻。在这个背景之下，节拍治疗仍然是一个很有价值的选择。?在初治病人的应用：?印度最近一项研究中，纳入初治高危神母89例，5年总生存率仅为18.4%，可见其医疗资源或水平仍又很大不足。其中部分病人在维持治疗阶段采用口服环磷酰胺和依托泊苷，每月20天，持续6~8个月，长期生存率达41%，远高于无节拍治疗病人的14%（CancerLetters,2024）。?我国医疗状况明显优于印度，但在神母病人中，因各种主客观原因，移植和免疫治疗的广泛应用同样受到很大限制。因此，中山大学肿瘤防治中心对未能接受移植和免疫治疗的病人也采用节拍维持化疗，以此作为补救方法。药物包括环磷酰胺和依托泊苷、长春瑞滨、塞莱西布、拓扑替康等等，口服一年。?共217例患者纳入分析，有无节拍化疗的3年无事件生存率分别为42.4%和29.6%，总生存率分别为71.1%和59.4%，差异显著（Cancers,2021）。而国内有研究报道接受移植的196例高危神母，3年无事件生存率43.7%，与我们的病人相似。而3年总生存率57.6%，远低于我们的病人（中华儿科杂志.2020）。?究其原因可能患者移植后生活质量较差，一旦复发，难以耐受各种挽救治疗。而节拍化疗副作用轻，复发后的挽救治疗耐受性好，因此总生存率较高。当然，在无免疫治疗的情况下，节拍化疗能否代替移植仍需更严格的研究加以验证。?在复发病人的应用：?欧洲的COMBAT（CombinedOralMetronomicBiodifferentiatingAntiangiogenicTreatment）方案具有一定代表性，包括COMBATI、COMBATII、COMBATIII等，纳入的药物除了环磷酰胺、依托泊苷、替莫唑胺等化疗药以外，还包括维甲酸、塞来昔布、非诺贝特、胆钙化醇和贝伐单抗等非化疗药物。?研究针对所有儿童复发难治的实体瘤。其中有11例为正在进展的神母病人，经节拍治疗，中位生存期达21.7个月。有2例获得持久反应达12~63个月。?欧洲的另一项前瞻性研究用节拍化疗+放疗治疗64例复发难治儿童实体瘤。药物包括环磷酰胺/长春花碱/塞莱西布/甲氨蝶呤，每7周一轮，至少3轮。全组疾病控制率76.6%，1年总生存率为62%。其中有13例神母，1年总生存为53.8%，与大多数挽救治疗的效果相当，但副作用轻很多。?有研究在复发难治神母中，将节拍治疗（23例）跟传统挽救治疗（274例）效果进行直接比较。节拍用药包括环磷酰胺/长春花碱/塞莱西布/依托泊苷，共2年。节拍治疗组的进展至死亡中位时间更长（17个月vs.14个月），1年总生存率更高（64.7%vs.56.8%）。同样，接受节拍治疗的病人副作用更轻。?在姑息病人的应用：?Metro-SMHOP01是关于节拍化疗的首个以生活质量为主要终点的研究。药物包括环磷酰胺、依托泊苷和丙戊酸。共有98例复发/难治儿童实体瘤患者纳入研究，其中疾病控制达6个月以上的患者有42例（42.9%），中位生活质量评分从50%提高到70%。节拍化疗确定能提高生活质量。?一项在儿童肿瘤医生中开展的调查问卷显示，52%的医生认为节拍化疗是姑息治疗病人的很好的选择之一。?节拍化疗的药物组成：?环磷酰胺是节拍化疗的重要组份，几乎所有研究中都会使用。环磷酰胺常与依托泊苷、长春碱类、甲氨蝶呤等化疗药物联合。?2012年的COMBAT研究以来，更多的非化疗药物被纳入，包括塞来昔布、非诺贝特、丙戊酸、沙利度胺等等。?2020年以后加入更多的新型药物。比如抗血管口服药帕唑帕尼。一项I期临床试验中，每天口服拓扑替康和帕唑帕尼治疗30例复发难治实体瘤，其中有7例神母。7例神母中入组时有3例是疾病进展的，有4例是疾病稳定的。4例入组时疾病稳定的神母中有1例持续反应达45个月。研究向II期临床试验推荐的剂量是拓扑替康0.22mg/m2，d1-28；帕唑帕尼160mg/m2，d2-28（Cancers，2022）。?有研究用口服拓扑替康和克唑替尼的节拍化疗治疗ALK突变的神母，可以有效逆转克唑替尼对ALK突变神母的耐药性（TranslOncol,2017）。?有研究用PD1抑制剂联合环磷酰胺治疗复发难治儿童实体瘤。PD1抑制剂每2周一次，环磷酰胺每天2次，一直用到疾病进展，最长时间为2年。其中根据病情加或不加放疗。入组的病人中有3例是神母，结果显示这种联合用药的安全性很好，但暂未观察到对神母免疫微环境的有意义的调节作用（EurJCancer,2021）?目前，针对神母节拍化疗的主流的药物组合包括环磷酰胺、依托泊苷、长春碱类药物（包括长春新碱、长春花碱、长春瑞滨等）和塞来昔布。但最佳的节拍化疗方案尚未确定?节拍化疗新理念：?前述的COMBAT研究提示，与快速生长的神母相比，生长缓慢的神母更适合节拍化疗，尤其是难以消除的骨髓肿瘤细胞。?然而，大多数复发/难治性神母进展迅速，适宜将节拍化疗与减少剂量的传统化疗相结合，既能提高疗效，又避免难以耐受的挽救治疗的毒性。?节拍化疗生物预后因子：?目前在神母的节拍治疗中，未观察到跟肿瘤血管生成有关的生物标记物例如VEGF和THBS1等等与节拍治疗疗效的相关性。?但是，在其他的儿童肿瘤的节拍化疗中，有研究显示HIF-1α、bFGF、内皮抑素等细胞因子与疗效相关，可用于评估疗效、预测预后。?总之，在神母治疗中，节拍治疗在成本效益、可及性、副作用等方面有优势。适用于未能接受ASCT或免疫治疗的初治病人，或不能耐受强化治疗的复发/难治病人，或姑息治疗病人。?目前，节拍化疗的最佳方案及预后预测因子等等尚待进一步的研究。
DFMO获批用于高危神经母细胞瘤治疗高危神经母细胞瘤（下称神母）仍然是最具挑战性的儿童恶性肿瘤之一，在儿童肿瘤相关死亡人数中，神母病因占15%。?高危神母患者经化疗、手术、放疗、移植等传统治疗，仅40%左右获得治愈。加入GD2单抗Dinutuximab进行免疫治疗，2年无事件生存率提高到66%，但随访至5年时无事件生存率又下降到56.6%。说明尽管做了免疫治疗，仍然存在较高的远期复发。?最近，多个研究显示，高危神母免疫治疗后再口服DFMO维持治疗两年，能有效减少远期复发，并已被美国FDA正式批准用于高危神母的治疗。?DFMO是什么？?DFMO，即二氟甲基鸟氨酸，是一种抗肿瘤“老药”，最早于1978年由MerrellDow研究中心的科学家合成。DFMO是多胺代谢中首个限速酶——鸟氨酸脱羧酶的不可逆抑制剂，最初被研发的目的就是用于肿瘤治疗。?然而，上世纪七八十年代的一些临床试验显示，DFMO对部分肿瘤的疗效似乎并不显著，使其在肿瘤治疗方面的研究一度陷入停滞。?近年来，DFMO以其毒副作用小，对某些肿瘤尤其是上皮来源的实体肿瘤效果显著等优势重新受到关注，被纳入多项恶性肿瘤预防和治疗的动物研究及临床试验。?抗癌机制?抑制多胺：?多胺是广泛存在于各种组织的一类小分子有机化合物，在细胞生长、发育、组织修复中有重要作用。?在许多恶性肿瘤中，多胺水平明显升高，与肿瘤细胞增殖、凋亡减少、血管生成、侵袭和转移等等有关。?DFMO能直接抑制鸟氨酸脱羧酶活性，降低多胺水平，抑制上述肿瘤发生、发展相关的途径。?改善免疫微环境：?DFMO可以抑制肿瘤免疫微环境中的骨髓抑制细胞，增加CD3+和CD8+T细胞的数量和功能。减少基质金属蛋白酶活性，抑制肿瘤血管生成。?抑制MYCN活性：?鸟氨酸脱羧酶基因位于MYCN基因的上游，在MYCN基因扩增的神母患者中，鸟氨酸脱羧酶普遍过度表达，与预后不良相关。DFMO能抑制糖酵解，减少MYCN蛋白的表达。?其他机制：?DFMO还可以竞争性减少胸腺嘧啶代谢，干扰肿瘤细胞DNA的合成。下调LIN28和上调Let7，抑制肿瘤干细胞。?DFMO获批用于神母?最近，多个研究将DFMO用于高危神母的治疗，疗效很好。?美国密斯根大学的GiselleL等人将DFMO用于101例初治的高危神母病人，完成所有标准治疗（包括免疫治疗）后再口服DFMO(每天750±250mg/m2)，共2年。两年无事件生存率84%，总生存率97%。39例复发/难治患者两年无事件生存率54%，总生存率84%，疗效优于以往研究（Scientificreport,2018）。?后来，他们将81例用DFMO的初治高危神母与76例没用DFMO的初治高危神母病人相比，两组病人在用DFMO前也已完成所有标准治疗（包括免疫治疗）。结果显示两组的2年无事件生存率分别为86.4%和78.3%，5年无事件生存率分别为85.2%和65.6%。两组的2年总生存率分别为98.8%和94.4%，两组的5年总生存率分别为95.1%和81.6%，差异显著（IntJCancer,2020）。?再后来，美国PennStateHealth儿童医院牵头做的多中心研究，将141例完成所有标准治疗（包括免疫治疗）后再使用DFMO（用量、用法同上）的初治高危神母，与1328例没用DFMO的初治高危神母患者相比。并且尽量去除其他混杂因素，尽量保证两组病人除DFMO以外的其他治疗方法甚至治疗年度都一致。研究发现，用和不用DFMO的患者的4年无事件生存率分别为84%和72%，4年总生存率分别为96%和84%，差异显著，证实了DFMO确定能提高高危神母的疗效（JClinOncol,2024）。?基于上述研究，美国FDA已于2023年12月13日批准将DFMO应用于经多模式治疗（包括抗GD2免疫疗法）后至少有部分反应的成人和儿童高危神母的治疗。?总之，目前资料显示DFMO能进一步提高高危神母的疗效，在多个研究中DFMO的加入已使高危患者长期生存率超过90%。?期待更多研究进一步巩固DFMO在神母治疗中的地位，并且在疗效优异的前提下能减少部分毒性大的治疗，例如移植。
神经母细胞瘤/NB--2022版-中国肿瘤整合诊治指南（CACA）神经母细胞瘤/NB--2022版-中国肿瘤整合诊治指南（CACA）第十一个国际儿童癌症日——2024.2.15郑州市肿瘤医院/郑州三院放疗科主任王刚教授和血液科主任王羽教授来我科参观交流儿童肿瘤及白血病放疗1例(男/3岁)神经母细胞瘤（neuroblastoma）两次自体干细胞移植间穿插放疗-TOMO放疗1例（女/3岁9月）高危神母术后化疗后异体骨髓移植前放疗-TOMO放疗（海马＆卵巢保护）-来自-南昌儿童神经母细胞瘤（NB）诊疗专家共识CCCG-NB-2021方案概述神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是儿童常见的颅外实体瘤之一，尤其是小于5岁婴幼儿常见的恶性肿瘤，源于原始神经嵴细胞，可发生于肾上腺髓质或椎旁交感神经系统。占儿童恶性肿瘤的8%~10%，病死率却达15%，其生物学行为多样，病因复杂，尤其高危NB，肿瘤异质性更明显，制定多中心、多学科诊治指南尤为重要。国际上开展的多中心临床试验结果，逐步改善了NB的预后，目前高危NB治愈率也提高到50%左右。由于国际上各个NB协作组织的分期及危险度各有侧重，导致部分病例临床分析结果存在差异。国际NB危险度分组（INRG）组织制定的基于影像学定义危险因子的治疗前分期和危险度分组方案，考虑到NB治疗前评估及手术策略的相关因素，有利于各分组间临床比较，目前被国际很多医疗临床及研究机构所采用。流行病学NB是儿童时期最常见的颅外实体瘤。在美国，每年大约有650例NB被诊断。发病率每百万分之10.2例，是生命第一年最常出现的癌症，也是最常见的颅外实体恶性肿瘤，在所有儿童恶性肿瘤中占8%~10%。儿童期癌症死亡率中的15%是由NB造成的。其中婴儿患病率约为1例/7000人，15岁以下儿童约为10.54例/100万人，90％在诊断时年龄小于5岁，发病率随年龄增长而降低。NB的生存率，1岁以下儿童五年生存率从86％增加到95％，1至14岁儿童从34％增加至68％。目前研究显示药物、性激素、低出生体重、先天异常、母体酒精和烟草暴露、母亲自然流产史,以及父亲的职业暴露与该病无直接相关性证据。家族性NB发病率只有1%~2%，且一般年龄较小，约20%的病例为双侧或多灶性疾病。临床表现NB在临床表现上存在极大异质性，瘤细胞能从未分化状态自然消退到完全彻底的良性细胞表现，也能表现为即使高强度、多方法治疗也不能控制疾病进展。NB源于未分化的交感神经节细胞，故凡有胚胎性交感神经节细胞的部位，都可发生NB。临床表现因组织学位置的广泛分布、诊断年龄不同和受累程度不同而有很大差异。NB可出现副肿瘤综合征，如胆胺或血管活性肠肽的过度生成。过量胆胺可表现为发汗、面色潮红和心悸，过量血管活性肠肽可表现为脱水、腹泻和继发性电解质异常。眼阵挛-肌阵挛综合征也可见于NB。临床表现包括以下几种：（1）腹部肿块：这是NB最常见表现。（2）眼睑突出症和眶周瘀斑：常见于高危患者，起因于球后转移。（3）腹胀：可能由于肝转移或肿瘤巨大，导致婴儿呼吸困难。（4）骨痛：与转移性疾病有关。（5）全血细胞减少：可能由于广泛骨髓转移所致。（6）发烧、高血压和贫血：多见于有转移患者，偶尔在无转移患者中发现。（7）麻痹：椎旁神经节的NB可通过神经孔侵入，压迫脊髓，引起麻痹。有症状脊髓受压需立即治疗。（8）水样腹泻：在极少数情况下，儿童可能因肿瘤分泌血管活性肠肽而引起严重水样腹泻，或患肠道淋巴管扩张症而丧失蛋白质的肠病。化疗还可引起血管活性肠肽分泌，肿瘤切除术会减少血管活性肠肽分泌。（9）霍纳综合征：霍纳综合征的特征为瞳孔缩小，上睑下垂和多汗症，是由于NB累犯星状神经节引起的。（10）皮下皮肤结节：NB的皮下转移瘤通常在其上层皮肤上呈现蓝紫色，通常在婴儿中可见。青少年中NB的临床表现与儿童相似。但骨髓受累在青少年中发生频率低，在其中国肿瘤整合诊治指南2242他部位（如肺部或脑部）的转移频率更高。神经母细胞瘤规范诊疗原则多中心、多学科整合诊疗原则在人类实体肿瘤中，NB是独特的，其显著的异质性，决定更应规范诊疗。局限性病灶的患儿大部分可被手术治愈，而大于1岁的晚期患儿尽管接受了高强度、多方法（强诱导、手术、放疗、术后清髓化疗+干细胞移植、视黄酸诱导分化和免疫抗体治疗等）治疗，生存率仍较低，因此准确的分期能够指导治疗强度的选择，从而避免治疗过程中的不足治疗或过度。目前认为生物学特性是决定NB与治疗的关键因素：对有着良好生物学特性的NB患者，其治疗强度已有很明显的降低趋势；与之相比，对于具有不良预后特征的NB，其治疗方法已转为强化放化疗。低中危组患儿的治疗，已取得了较为稳定满意的疗效，当前的主要任务是在分期原则及风险评估时引入更能指导预后的因素，细化组内分组，如INRG对2660例1、2期NB患儿进行回顾性研究发现：低分期，伴有N-MYC基因扩增的患儿之间预后差异也很大，如果细胞倍数表现为二倍体的患儿群体愈合明显的要比多倍体的差。因此根据准确治疗分组决定治疗强度是将来中低危组患儿治疗的方向。对于高危组患儿，治疗包括三个阶段，即诱导期（化疗和手术）、巩固期（序贯移植及针对原发肿瘤以及残余转移部位的放疗）和巩固期后（免疫治疗和异维甲酸）。治疗强度非常大，这也就要求对病人治疗前的危险度分组更要精确，避免过渡治疗以及治疗不足。低危组治疗计划1.手术+观察2.化疗联合或不联合手术3.观察（不活检）4.紧急情况下可给予放疗：对化疗反应不够迅速的症状严重危及生命可给予放疗治疗减轻症状。中危组治疗计划1化疗前或化疗中（约4疗程）择期手术高危组治疗计划1治疗计划治疗计划包括三个阶段，即诱导期（化疗和手术）、巩固期（序贯移植及针对原发肿瘤以及残余转移部位的放疗）和巩固期后维持治疗（免疫治疗和13-cis-RA）。先化疗2周期后，进行自体外周血干细胞采集，后继续化疗2周期后择期手术。术后化疗2个疗程，总疗程不超过6个疗程。常规化疗结束后自体干细胞移植和放疗剂量为21.6Gy的瘤床放疗（推荐行序贯自体干细胞移植，瘤床放疗在两次自体干细胞移植之间进行）。后进行GD2单抗免疫治疗联合GM-CSF和13-cis-RA治疗。放疗1适应证（1）低危组：仅有极少数病例，当病变复发且无法手术和化疗时，或肝脾肿大抑制呼吸或脊髓压迫等急诊情况下可考虑放疗。（2）中危组：放疗仅限于手术或化疗后疾病进展或化疗后肿瘤持续残留患者。（3）高危组：原发灶瘤床和化疗后持续性转移灶应采用放疗提高局部控制率。2放疗靶区2.1术区放疗术后放疗靶区由术前影像学表现和手术医师术中描述共同决定。针对影像学或手术病理证实的淋巴结转移，照射野不仅包括原发病灶部分，还要包括引流的淋巴结区域，如照射野必须包括一部分椎体，则应将整个椎体包括在照射野内，以减少脊柱侧弯的可能。2.2转移灶放疗超过50%新诊断NB患者已发生，并可发生急症状况，眼眶转移造成视力受损、硬膜外转移引起的脊髓压迫，或骨转移造成严重疼痛。放疗可有效缓解骨和软组织转移引起的症状。（1）放疗剂量目前大多数研究机构认可21.6Gy/14fBID或21.6Gy/12fQD的剂量分割模式，大体残留肿瘤局部可推量到30~36Gy。（2）放疗技术早期研究结果都基于二维放疗技术，目前适形调强放疗（IMRT）已经成为放疗的主流，很多研究IMRT、Proton等放疗技术与二维技术比较，可提供更好的靶区适形度，同时显著减低包括肾脏在内的危及器官受量。（3）放疗副反应急性反应包括胃肠道系统、神经系统、泌尿系统和骨髓抑制等。远期毒性主要为对骨骼肌肉系统的生长抑制和第二肿瘤。参考文献：神经母细胞瘤/NB--2022版-中国肿瘤整合诊治指南（CACA）