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山东省立医院

别名: 山东省儿童医院
公立三甲综合医院
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疾病： 脊髓性肌肉萎缩
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关于SMA（脊髓性肌萎缩症）简介与筛查（诺西那生钠注射液，天价药物入医保，利司扑兰口服溶液）就像许多人第一次做父母一样，Rachael和乔纳森迎来了他们的第一个孩子，就在他们沉浸在初为人父母的快乐中时，婴儿麦肯齐克伦被诊断出患有脊髓性肌萎缩症(SMA)Ⅰ型，这是一种毁灭性的晚期神经肌肉紊乱症
脊髓性肌萎缩症的治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由于运动神经元存活基因1（SMN1）突变所致的神经肌肉病，是最常见的婴幼儿致死性常染色体隐性遗传病之一。虽然目前还没有根治的方法，但随着新的治疗药物的研发和康复治疗的早期介入，许多病人获得更长的生存期，生活质量得到提高。目前主要的治疗方法有：药物治疗诺西那生钠诺西那生钠是第一种获批的治疗SMA的精准靶向治疗药物，于2016年底在美国首次获批，并于2019年4月在中国上市。目前在笔者所在的医院有约50例患者应用该药物。该药物的应用应根据个体患者治疗预期获益的个体化专家评估，并权衡本品治疗的潜在风险后做出治疗决策。出生时出现严重的肌张力减退和呼吸衰竭的患者（尚未对此类患者进行研究），由于重度SMN蛋白质缺乏可能无法获得具有临床意义的获益。剂量：推荐剂量为每次12mg（5ml）。诊断后应尽早开始本品治疗，于第0天、第14天、第28天和第63天给予4次负荷剂量，此后每4个月给予一次维持剂量。疗程：由于目前临床应用时间较短，尚未获得关于诺西那生纳长期疗效的数据。应定期评估患者的临床表现和治疗应答，根据患者个体的具体情况决定是否需要继续治疗。漏用或延迟给药：如果负荷剂量延迟或漏用，应尽快给予本品，两次给药间隔至少14天，并按规定的频率继续给药。如果维持剂量延迟或漏用，应尽快给予本品，并继续每4个月一次给药。给药方法：笔者所在的医院选择在神经内科进行药物应用，采用经腰椎穿刺鞘内给药。利司扑兰2021年6月，中国国家药品监督管理局正式批准了利司扑兰用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）,这是首个在中国获批治疗SMA的口服治疗药物。该药物根据患儿体重确定给药剂量。上述两种药物均是通过调节相关基因的表达，提高功能性SMN蛋白水平，延缓疾病进展，不同的是诺西那生纳通过鞘内注射给药，而利司扑兰可通过口服给药。这些药物将为中国的SMA患者和家庭提供更多的治疗选择。目前已在多个省市进入医保目录，对于大多数家庭，是一种目前可以接受的治疗方案。唑基玛2019年5月24日FDA批准Zolgensma（唑基玛）在美国上市，该药是一种基于腺相关病毒9型载体的基因疗法，用于治疗2岁以下患有运动神经元存活基因1等位突变导致的脊髓性肌萎缩症的儿童患者，它可以透过血脑屏障，为单次静脉注射给药，一次给药有望达到长久的治疗效果，不过，一次性治疗定价为数百万美元，对于普通家庭来说，仍是可望不可即的一种治疗方式。在名为START的1期临床试验中，15名1型SMA患者接受了Zolgensma的治疗。在24个月的随访时，所有患者都仍然活着，而且不需要呼吸机永久协助呼吸。92接受治疗剂量Zolgensma治疗的患者能够在不接受协助的情况下，自主维持坐姿超过5秒。这是1型SMA患者从未达到的里程碑。这款基因疗法有潜力为接受治疗的患者带来持续长久的疗效。值得注意的是，目前上市的治疗药物，无论在国内还是国外，用于临床治疗时间均不长，它们的远期疗效及不良反应仍有待临床进一步验证。康复治疗对于SMA患儿来说，功能障碍并不仅限于肌力的减退，在临床中所见的患儿，关节挛缩是普遍存在的，因此，定期进行运动功能的评估，根据患儿的功能水平采取相应的科学康复训练，进行包括物理治疗(PT)、作业疗法、结合支具或矫形器、规律运动训练等在内的综合康复治疗仍是目前干预、延缓疾病进展的主要手段，这些治疗手段对于SMAⅡ型和SMAⅢ型的孩子尤为重要。即使今后应用“可治疗药物”，康复训练仍应贯穿治疗全程。通过运动疗法结合物理因子治疗，刺激患儿肌肉收缩，诱导患儿主动运动，来维持肌肉的丰度，改善肌力或延缓肌肉萎缩；通过推拿治疗、蜡疗维持患儿关节活动度，延缓关节的挛缩；通过作业疗法，维持或改善双上肢的功能，对于患儿将来进行刷牙、进食、梳洗、穿衣等日常生活活动的习得或维持具有重要的意义；另外，SMA患儿由于呼吸肌的肌力减退，咳嗽力量较弱，一旦发生感染，呼吸道清理功能差，长期的呼吸训练也是必要的，对于配合能力比较好的孩子，在医院进行呼吸训练指导后，出院后需长期坚持训练，通过腹式呼吸训练增加通气量，通过叠加咳嗽改善排痰力量等。环境改造SMA患儿所存在的运动功能障碍，目前临床治疗介入后能有限延缓疾病的快速进展，对于运动功能的进一步改善仍存在较多不确定性，所以对于SMA患儿的家庭来说，进行家庭环境的改造，比如开关较低的淋浴器，带有坡度的门槛，能增加患儿的日常生活自理程度，提高社会参与度，提高患儿的整体生活质量。纵有疾风起，人生不言弃。对于SMA患儿的康复，需要医院、家庭及社会共同参与，帮助这一类孩子更好的沐浴在阳光下，享受生命的乐趣。
SMA诊断 我国首个《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》解读脊髓性肌萎缩症（SMA）是儿童最常见的神经肌肉病，以脊髓前角α?运动神经元退化变性导致的肌无力和肌萎缩为 主要临床特征。SMA 发病率约为 1 / 10 000，人群携带率约为1/50。2019 年中国大陆上市了疾病修正治疗药物诺西那生钠注射液，也相继发表SMA 多学科管理专家共识，标志着SMA在我国进入了一个全新的精准诊治和管理时期。 2020年，由北京医学会医学遗传学分会、北京罕见病诊疗与保障学会专家编写了我国首个脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识，旨在为规范SMA 遗传学诊断及应用对于临床诊治、管理、预防和遗传咨询将提供重要帮助。 一、致病机制与遗传学诊断基础 SMA 为常染色体隐性遗传病。致病基因SMN1在各组织细胞广泛表达，参与剪接体蛋白复合体的组装，是真核细胞生物生存所必需的管家蛋白。SMN1 双等位基因发生致病性变异通常导致SMA 发生。 1.SMN1 突变基因型和变异频率 98%的SMA 患者的SMN1 双等位基因变异分别遗传自双亲，2% 患者有一个等位基因发生新生变异。SMA 突变基因型主要有两类：95% 由SMN1 双等位基因纯合缺失所致，即［0+0］基因型；5% 由SMN1 复合杂合突变所致，即一个等位基因缺失，另一个等位基因发生微小致病性变异，为［1+1d］基因型。SMN1 双等位基因均为微小致病性变异，即［1d+1d］基因型，非常罕见，目前仅有白种人近亲婚配的病例报道。 2.SMN2 表型修饰及临床意义 SMN2全长mRNA编码与SMN1相同的SMN蛋白。SMN2 与SMN1 的序列同源性＞99.9%，两者仅存在5 个碱基差异，其中在第7 外显子第6 位c.840 的C/T，导致90% 的SMN2 mRNA 外显子7 被选择性剪接，仅有10%的 SMN2 表达全长有功能 SMN 蛋白。SMN2拷贝数是目前公认的SMA 修饰因子，患者携带SMN2 拷贝数越多表型越轻，尽管其与表型的相关性不完全一致，在国内外管理共识中仍将SMN2 拷贝数作为SMA 诊断的标准步骤之一。 二、SMA临床表现与分型 根据起病年龄、运动里程碑及病情进展程度，SMA 分为五型。 三、SMA诊断 SMA 一般临床诊断过程如下： （1）临床评估：临床医师根据病史查体拟诊，主要临床特点为进行性、对称性四肢和躯干的肌无力，近端重于远端，下肢重于上肢，有时可见舌肌纤颤、手震颤； （2）临床检测：包括血肌酶谱，肌酸激酶（CK）值正常或轻度升高，绝大多数患者不超过正常值的10 倍，肌电图提示神经源性损害； （3）基因检测显示SMN1 外显子7 纯合缺失或SMN1 复合杂合突变，阳性结果可确诊SMA； （4）基因检测阴性结果患者需行肌电图及肌肉活检，帮助诊断与鉴别诊断。SMA的临床分型主要依据患者起病年龄和获得的运动里程碑，并参考SMN2 拷贝数。部分患者的运动里程碑获得迟于健康个体，因此，建议对患者进行定期随访。 四、基因诊断 检测的目标基因为SMN1 和SMN2。其中SMN1 拷贝数和致病性变异的检测结果用于疾病诊断或排除诊断，SMN2 拷贝数的检测结果作为患者诊断后的治疗、临床管理和预后评估的参考指标。 （一）基因诊断原则 SMA 基因诊断应满足各种SMN1 突变基因型患者的诊断，包括SMN1 纯合缺失患者，即［0+0］基因型；以及SMN1 基因复合杂合突变患者，即［0+1d］ 基因型。 （二）基因诊断流程 由于 95% 的SMA 患者为SMN1 外显子 7 纯合缺失，应首先进行SMN1 拷贝数定量分析。当受检者为SMN1 外显子7 或外显子7 与8 纯合缺失，即可诊断为SMN1 纯合缺失型患者。当受检者为SMN1 杂合缺失，提示需进行另一个SMN1 等位基因的序列分析。 （三）SMA 相关的主要基因诊断技术 1.拷贝数检测技术 （1）多重连接探针扩增（MLPA）是目前国内外SMA 管理共识推荐使用诊断SMA 的金标准。但是该方法不能检测SMN1基因微小变异与SMN1［2+0］基因型。 （2）荧光定量PCR方法，优势是操作简便、成本低廉，适用于人群筛查，但其特异性相比MLPA 方法略逊，且SMN2 拷贝数需要另外设计探针进行检测。同样不能检测SMN1 基因微小变异和［2+0］基因型。 2.SMN1 微小变异检测技术 由于SMN1 和SMN2 高度同源，通常采用SMN1 特异性长片段PCR 结合巢式PCR 的方法或SMN1 因逆转录（RT）?克隆测序进行SMN1 的变异分析。常规Sanger 测序，因操作简便，可用于筛查SMN1 杂合缺失患者是否存在SMN 基因微小变异。但因该方法无法区分微小变异发生在SMN1 还是SMN2，需要进一步验证。 3.NGS 目前在我国，NGS 尚未成为SMA 的常规检测方法，但是其适用于SMA鉴别诊断，即对非5qSMA的神经肌肉病，或者以肌无力为临床症状需要排除诊断的患者开展致病基因变异筛查。 五、SMA筛查 由于SMA病情严重、人群携带率高、检测方法可靠经济、遗传咨询和产前诊断可行，2008年ACMG 建议不仅有SMA家族史的夫妇应接受携带者筛查，而且所有种族和民族的一般人群都应接受SMA携带者筛查；2009 年美国妇产科学会（ACOG）建议孕前和怀孕早期的妇女应进行SMA携带者筛查。 1.携带者筛查的适宜人群 （1）高危人群：确诊为SMA 患者的家庭成员，SMA 患者或携带者的配偶。 （2）一般人群。 2.携带者筛查的目标基因和筛查技术 SMA 携带者筛查主要针对SMN1 外显子7 拷贝数，当SMN1外显子7为1个拷贝时，即为SMA携带者。SMN2 不在携带者筛查范围。筛查技术包括针对性筛查SMN1 的实时定量PCR和MLPA 技术，而NGS常常用于包括SMA在内的多种单基因遗传病的扩展性携带者筛查。 3.携带者筛查的时机和流程 SMA 携带者筛查的时机应选择在怀孕前或怀孕的早期，以便有充裕的时间进行生育选择。检测流程一般先检测女方，如果女方为携带者，再检测男方，或男女方同时检测。双方SMN1外显子7均为1个拷贝，即均为SMA携带者，生育SMA患儿的风险为25%。 六、产前诊断 由于SMA 的病情严重、治疗费用昂贵，现阶段产前诊断仍然是SMA主要的预防手段。 1.SMA 产前诊断原则 SMA 的产前诊断应在具备产前诊断资质的医疗机构由具有资质的专业人员进行。实施产前诊断之前必须预分析或验证先证者及父母的变异基因型，明确先证者的SMN1变异类型，据此制定该家系实施产前诊断的策略和诊断技术。产前诊断通常在母孕的早、中期采集胎儿绒毛组织或羊水细胞进行检测。 2.SMA 产前诊断的对象 （1）生育过SMA患儿的夫妻； （2）夫妻双方均为SMA 携带者； （3）生育过临床诊断SMA的患儿，但患儿夭折前未行基因诊断，再生育前通过SMN1 基因检测明确双方为SMA 携带者的夫妻。 七、植入前遗传学检测 胚胎植入前遗传学检测（PGT）是指将辅助生殖技术（ART）和遗传学分析技术相结合，对生育遗传病患儿高风险家庭进行胚胎活检和遗传检测，选择已知疾病不受累的胚胎植入子宫从而获得健康的子代。 1.SMA 的PGT 原则 （1）由于胚胎基因诊断技术仍为有创检测，PGT 原则上仅针对严重致畸、致残、致死性或者治疗费用极其昂贵的遗传性疾病，大部分SMA 属于此类型遗传疾病，满足单基因遗传病PGT（PGT?M） 的指征； （2）基因突变携带者或先证者基因检测结果明确；（3）夫妻双方对胚胎基因诊断的流程和风险充分了解，接受并出于主观愿望进行胚胎植入前基因诊断。 2.SMA?PGT 适宜人群 （1）夫妻双方均为 SMA 基因突变携带者； （2） 夫妻中有一方或双方血液基因组SMN1 未见异常，如仅有一次SMA 患儿生育或妊娠史，首先推荐产前诊断；如有2 次及以上SMA 患儿生育史或妊娠史，不排除生殖腺嵌合或一方为SMN1［2+0］基因型的可能性，这种情况符合PGT 指征； （3）由于基因和突变类型的特殊性，携带SMN1 基因突变的遗传家系进行PGT，需提供试验所需的完整核心家系成员的样本（血液、组织或者DNA 等）； （4）夫妻双方无不适宜实施辅助生殖术的禁忌症