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常染色体重复的遗传咨询（一）1号染色体重复染色体重复病例非常多,但与同等位置缺失的病例相比，重复导致的病例比例要少的多。由于重复引起的剂量效应，称三倍剂量过多或三倍剂量敏感,与缺失导致的单倍剂量不足正好相反。对于较大的经典重复，有时用部分三体窦肇华医生的科普号
常染色体缺失的遗传咨询（十六）16号染色体缺失16P染色体的重排是遗传疾病中的常见现象之一。与近端15q一样，16号染色体的近端短臂有进化意义。在灵长类物种形成过程中，是一个特别活跃的重排位点，且在智人时期积累了导致自闭症的位点。这一区域的CNV与智力缺陷，特别是在精神病有关疾病中，起着重要作用。此外，BMI相关的生长指标及头围也与此处的CNV有关。该区域内至少65个基因，众多的基因导致了难以明确具体的致病基因。在16p11.2p12.2中有5个断点(BP)区域，编号为1~5，从端粒到着丝粒(远端到近端)，可用此编号对不同的节段性失衡进行分类。这些不同片段的缺失，在表型上相似性很高。同样，基因组中其他位置的CNV变异，可造成第2次(或第1次)打击，有可能会加重临床症状。（注：BMI即BMI指数，系指身体质量指数，简称体质指数），是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准，BMI值是一个中立而可靠的指标）1.16p11.2缺失BP4~BP5(近端16p11.2缺失)发生该类缺失的频率较高，导致了表型多样性，在一个家系中，看到的几乎是不同表型的患者。BP4和BP5在序列中有一个600kb的片段，是BP1~BP5区域内最常见的不平衡重排。TBX6基因是重要的标志性基因，该基因的缺失导致了神经心理学表现，主要有智力障碍、癫痫、语言习得差，表现为儿童期语言障碍、笨拙和行为障碍。该缺失导致的临床表现，可能与典型孤独症非常相似(这是孤独症患者中最常见的CNV异常之一)，但有些微小的差异。事实上，用基因型对其进行分类的方法诊断孤独症，更精确。该缺失患者大脑中的白质束发育异常，导致了阵发性kine-sigenic运动障碍(PKD)。PKD是由突然运动触发的身体姿势异常，可能是PRRT2基因丢失导致的。患者大脑皮层很薄(与微重复导致的小头畸形相比)，常见的表现是大头畸形。总的来说，大脑尺寸的增加与某些大脑区域的增加有关，反映了神经发育异常。特殊的畸形是Chiari小脑缺损。BMI增加会有明显肥胖，这可能是神经激励途径异常，导致食欲过度所致。该缺失携带者可能出现或不出现轻微的畸形。缺失一般是新发变异，也可以是由遗传而来。在家系中，表型更异常的外显率为47%。伴随的第2次打击可能会加重表型。2.16p11.2缺失?BP2~BP3(16p11.2远端)缺失在BP2和BP3之间，有一个220kb的短小缺失。SH2B1基因的单倍剂量不足，是严重早发性肥胖的致病原因。其表型包括智力缺陷、行为困难、轻度面部畸形以及肥胖。该缺失也与精神分裂症有关。外显率很高，为62%。该缺失通常是遗传性的。3.16p12.2p11.2缺失?从BP1到~BP5。8Mb大片段的缺失与智力残疾、严重的语言发育迟缓和畸形特征有关。复发性耳部感染是由于OTOA基因缺失造成的。OTOA与BP1重叠，偶尔也出现心缺陷和身材矮小。估计外显率为62%。16p11.2p12.2内缺失的异质性，会有更大些的缺失，可能从BP1延伸至BP5，或超过BP5;一些可能只仅限于BP3~BP5内。4.16p12.2缺失?该处有一个重复性的520kKb缺失，导致了神经精神疾病的表型，且极易受基因组中其他位置CNV变异的第2次打击，加重了对表型效应，有二次打击的CNV变异在病例中的频率为24%，比对照组的0.4%高很多。如果本身有精神分裂症的风险，对这种缺失者就是一次失衡打击，从而增加该疾病的风险；还可能并发轻微的颅面异常。该片段内只有3个基因，CDR2、EEF2K和UQCRC2，后者与自闭症有关。该缺失多由父母遗传；父母携带者可能有学习困难和精神障碍，如抑郁症或双相情感障碍，但比他或她受累计后代的表型，要轻些。偶尔也有新发变异的病例。5.16p13.11缺失?通过微阵列芯片分析，发现了5名患者有这种缺失，并首先从基因型水平是对其进行了确认。该缺失与精神发育迟滞、小头畸形以及一些患者的身材矮小、唇裂和其他中线缺陷有关，也与癫痫有特殊的关联性。典型的缺失大小为1.65Mb，至少包括15个基因，其中NTAN1和NDE是候选的致病基因；MYH11基因是另一个标志性位点。有人描述了出现严重的大脑结构缺陷的病例，发现缺失的另一条16号染色体上的NDE1等位基因发生了突变。相反，有人报道，在2个学习能力正常的成年人脑组织中，并没有发现组织水平的异常，但他们都有该区域的小缺失，该小片段中就包含了NDE1基因。6.16pl3.3缺失?此处重点是α-地中海贫血和智力低下，这是α地中海贫血和精神发育迟滞(ATR)综合征之一。在16p缺失ATR综合征中，染色体最末端的片段是单体状态，其中至少包括α珠蛋白位点。前些年，地中海贫血的临床表现是诊断关键，如今可用微阵列的基因组缺失进行诊断。缺失的大小各不相同，较小的缺失片段从0.3到1Mb，临床上可能没有明显的认知障碍，但从1Mb到2Mb范围内的缺失，通常会导致临床表现。更大的缺失(往近端延伸至少2Mb以上)导致了更广泛的临床表型，可能包括结节性硬化和多囊肾(TSC2基因及PKD1基因)，赶上甚至超过ATR综合征的临床表型。一般是新发变异，但父母有重排者也不罕见。7.16p13.3缺失?即Rubinstein-Taybi综合征(RTS)，有独特的表型，其面容及大拇指特征非常明显。大多数病例是由于基因点突变导致，但大约10%~25%的患者是由于一个小片段(l~15kb)的缺失导致。该缺失使CREBBP基因部分或者全部丢失。在有或没有微缺失的RTS患者之间，表型并无明显差异，这表明邻近基因可能没有剂量敏感性。临床观察到的严重程度的大小，反映了异常基因表达的可变性；单卵双生子的RTS患者，有相当不同的神经行为表型，支持了这一理论。8.16ql2缺失这是一罕见的综合征，缺失长度为2.6至6.9Mb，是关键基因SALL1丢失。该缺失导致Townes-Brock综合征的轻微表型，其他有中度到重度发育延迟，可能是还有其他基因的丢失。更长的缺失可延伸到16q12.1q12.2，该片段代表性的基因是ZNF423和FTO，可导致更严重的综合征。9.16q21q22.1缺失该缺失在出生前和出生后都有生长迟缓、小头畸形，精神运动迟缓和面部畸形。最小缺失为0.27Mb；HSD11B2基因缺失可能是生长迟缓的原因。值得注意的是，位于着丝粒的重叠区域缺失后，对表型没有任何影响；这是“常染色突变体”，说明16q21这一段的基因密度非常低。10.16q23缺失该区域最小缺失的病例是一个5岁自闭症（无畸形）女孩。有人提出是CMIP基因的作用，它是仅有的2个丢失基因之一。重排是新发突变。有人发现了一个更大区域的缺失，与肾钙化、精神运动延迟、异常头骨形状(三角头畸形)、以及门静脉和下腔静脉之间，绕过肝的异常血管连接(经口分流术)等相关。11.16q24缺失?有3种独立或部分重叠的综合征都涉及16q24区段。（1）首先：16q24.1缺失综合征有神经认知缺陷，也可根据缺失区域预测某些器官畸形，包括严重且通常致命的肺疾病、肺泡毛细血管发育不良、尿路梗阻引起的双侧肾积水、心与肠道畸形。在大多数情况下，缺失的大小从100kb到2Mb；也有一些更大片段的缺失。FOXF1是核心表型的众多候选基因中，最关键的致病基因。该区域的缺失都是新发变异。目前，只有1例遗传性的报道，是一个正常母亲，有131kb缺失(不包括FOXF1)；这病例可能反映了该区域有亲本印记，其中的解释很复杂。这种综合征提示，基因单倍剂量不足可以不致病，但基因远处增强子的单倍剂量不足可以致疾病。这表明，FOXF1上游增强子缺失时，FOXF1基因本身(大约272kb远)却保持完整，但仍可能导致了基因的功能性不表达，从而导致典型的肺部疾病。（2）其次：16q24.2缺失与孤独症及严重的智力障碍，以及轻微的颅面畸形相关。该缺失主要局限于16q24.2区域,大小从27kb到2.7Mb不等。其中一个包含的基因FBXO31是神经行为表型的关键因素；当缺失延伸到16q24.3区域时，会涉及另一个基因ANKRD11。延伸至16q24.1的缺失，可能与尿路疾病有关，但在某些局限于16q24.2缺失的病例中，也可见到该缺失。缺失的大小小于1Mb时，多数是父母遗传的，也有母亲是缺失嵌合体的报道。（3）最后：16q24.3的缺失导致一种综合征，其中智力残疾、轻微面部异常、巨齿畸形和身材矮小是典型的表型。缺失片段最大可达2Mb。ANKRD11(以及导致KBG综合征的基因)基因的缺失，是主要因素；邻近基因的缺失则进一步扩展了表型范围。???根据《染色体异常与遗传咨询》窦肇华医生的科普号