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常染色体重复的遗传咨询(一)1号染色体重复
染色体重复病例非常多,但与同等位置缺失的病例相比,重复导致的病例比例要少的多。由于重复引起的剂量效应,称三倍剂量过多或三倍剂量敏感,与缺失导致的单倍剂量不足正好相反。对于较大的经典重复,有时用部分三体这个说法。有些重复确实有一个相反类型的缺失;如果没有报道该相反类型缺失的区域有致病性,这则这些区域就没有单倍剂量不足问题。1.1p21.2p13.2重复研究者回顾了该区域罕见或唯一的1p重复的异质性片段,主要有p11p13、p13.3p22.1、p21p3、p21.2p32、p22.3p32.3、p34p31、p34.1p34.3和p36.3pter,这些重复都没有特别的分子核型特征。有人描述了一例新发变异的10.4Mb的缺失病例,缺失位于p21.1p13.2区域。患者是一个轻微畸形和发育滞后的青少年。位于处的钾电压门控通道基因KCNA3,是导致疾病的众多可能候选基因之一。2.1p36.11重复这是一个约190kb重复的新发突变病例。该重复片段内有一个Coffin-Siris综合征的致病基因AR1D1A。该患儿严重发育迟缓,面部畸形,四肢轴后六指/趾畸形(Coffin-Siris综合征,小指发育不良)。3.1p36.12重复该重复区域内有比较重要的基因WNT4;该基因作用于Xp21区域的DAX1基因,导致46,XY,dup⑴p36携带者出现性反转。仅DAXI基因的重复,也会导致类似的性反转。4.1p36.22p36.21重复生理表型为“局部性面部皮肤发育不全3型”,也称Setleis综合征;其特征是面部病变部位萎缩和其他面部畸形,以及毛发异常生长。缺失是非重复性的,且大小不同;重复(或在某些情况下有三倍重复)片段是1.3Mb。该片段内没有任何致病基因;在接近该片段的最近段,有个MFN2基因,是一个标志性基因(如果发生,则是一种CMT神经病变的致病原因)。到目前为止,在报道该重复片段病例中,大多数的表型特征是发育迟缓;但也有智力正常的Selleis综合征患者,他父亲是表型正常(非嵌合体)的重复片段的携带者。5.1q12q22,1ql2q23重复有人报告了一例患儿,15个月时发育是滞后,最初怀疑是Turner综合征的畸形婴儿,检查后发现是携带了一个1q12q22重复并延伸至近端断点,位于1q12异染色质区域。一个相似的病例是一个新生儿,经典核型(未经分子检测)结果是1q12q23重复,表型为横膈疝和多发性关节炎。这些重复包括1q21.1片段,都是新发变异。6.1q12q31重复有人报告了一例该区域非常大的(50Mb)重复片段,约为长臂长度的40%,是一个妊娠23周的多发畸形胎儿。该作者回顾了多种lq重复的产前诊断的病例,几乎都选择了终止妊娠,而活产儿仅能存活几分钟或者几天。更大的重复为1q21qter,长度为100Mb,也导致了多个严重的、致命的畸形。7.1q21.1重复1q21.1处的典型重复是1.35Mb,是位于1号染色体长臂的147.0-148.4Mb位置;有人指出,位于1号染色体长臂的147.1-147.9Mb位置的800kb的特异序列,才是最重要的区域。1.35Mb的片段包括大量的侧翼段重复,推测对表型没有影响。这种重复的表现型有智力迟钝,或至少是边缘认知功能以及自闭症。有人测量了语言智商得分,平均值为80.5分,范围为62~105分;非语言智商得分为86.0,范围是57~123分。这些数字与非携带者父母和兄弟姐妹的得分(语言得分是108.3分,范围在77~128分;非语言得分是111.4分,范围是89~140分)相比,该片段重复杂合子的智商下降了25~28分。该区域缺失导致小头畸形,重复导致了大头畸形;大脑扫描可能显示白质体积减小。有分析认为,该重复增加了精神分裂症的发病风险,并认为基因BCL9、GJA8、PDZK1和PRKAB2是这些表型的候选基因。有人还发现了一系列的心脏缺陷(与Fallot四联症有特定的关联),可能与GJA5基因的三倍过量有关。在一篇综述中(父母都做了检测)的患者,除了一例外,其他所有的患者都是家系遗传;当然,他们有不完全外显和表型多变,使解释和咨询复杂化;一个重要原因很可能是基因组中的其他位置的CNV变异起了作用。有人报道了一个更大片段的重复,位于1q21.1q21.2区域,大小为5Mb,同时伴随16p11.2缺失。该携带者儿童的表型不仅是简单的多种表型的组合,其表现的更为严重的起因,与多处的第2次打击有关。1q21重复遗传自父亲,16p11.2缺失遗传自母亲。父亲患有精神病和轻度智力缺陷,母亲患有抑郁症。另一例是1q21.1q44区域更大的重复,患儿有难治性癫痫的非畸形的儿童,该儿童接受了一部分额叶的手术切除,在脑组织中发现了该重复片段(嵌合)。在影像学上及组织病理学上,都发现了大脑皮层发育异常。AKT3基因缺失(见下面的1q43q44重复),可能是导致大脑缺陷的原因。在血液或唾液中没有发现该重复。异常可能发生在胚胎发育早期的神经外胚层组织的有丝分裂中,且仅限于这个细胞系。还有一例1q21.1的三体的病例报道。8.1q23.3重复首先报道的是一个家族三代中均有该片段重复,祖父、父亲和一个孩子,推测该拷贝数变异是良性的;但在第2个孩子身上,该重复片段再次发生了重复,产生了1q23.3的“四体”。该重复区域包括2个基因,MPZ和SDHC。由于MPZ基因过量(注释:该基因突变是CMT1B型的常见原因)表达,这个婴儿出现了严重的(CMT)神经病变。该位置“四体”反映了这个家族的1号染色体上发生了第2次非等位基因同源性重组机制(NAHR),第1次NAHR不知道是多少代以前发生的。9.1q32.1q44重复这片段重复很大,在经典细胞遗传学中很容易检测到,估计为42Mb大小。临床表型有独特的面部畸形,尤其是颅面骨发育不良,伴随着发育迟缓。10.1q43q44重复这是在一个患儿身上发现的新发变异的病例,表现为巨脑回和发育延迟。重要的是该重复区域内的AKT3基因有重要作用,它是参与生长调控通路PI3K的成员;该基因的缺失导致小脑畸形(前文1q44q45缺失)。根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑
窦肇华医生的科普号
常染色体缺失的遗传咨询(十六)16号染色体缺失
16P染色体的重排是遗传疾病中的常见现象之一。与近端15q一样,16号染色体的近端短臂有进化意义。在灵长类物种形成过程中,是一个特别活跃的重排位点,且在智人时期积累了导致自闭症的位点。这一区域的CNV
窦肇华医生的科普号
常染色体缺失的遗传咨询(十五)15号染色体缺失
作为智人,我们是进化的受害者,至少在15q近端缺失方面如此。15q11.2q13.3区域是“最近”(大约不到100万年前)嵌入了重组片段,这些片段容易诱发非等位同源重组。令人感兴趣的有5个主要部分,即断点1到5(BP1~BP5)。BP1~BP2与Bumside-Butler综合征有关;BP2~BP3缺失是大多数Prader-Willi/Angelman缺失的原因;BP4~BP5则含盖了15q13.3缺失综合征的一部分。15q11.2q13.3区域包括某些“大脑基因”;不平衡易位常伴随自闭症。1.15ql1.2缺失即Bumside-Butler综合征,也称15q11.2BP1~BP2微缺失综合征。最小缺失区域也包含NIPA1、NIPA2、CYFIP1和TUBGCP5基因。尽管缺失片段大小不同(从0.25到1.5Mb,最常见的是0.5Mb),但只有这4个基因发生了丢失。这4个基因中的任何1个都可能与缺失导致的神经行为表型有关。原来认为该片段不受遗传印记影响,但在TUBGCP5中检测到来源于亲本的甲基化差异,则表明可能有亲本来源效应。背景人群携带率可能高达0.25%(400人中有1人),在神经行为表型中,大约是0.57%。临床表现很大程度上局限于神经认知/行为/精神表型:学习受到影响,特别是在阅读和写作方面。常见的还有注意缺陷和多动,也可能是对立违抗症,是自闭症儿童最常见的细胞遗传学疾病之一;还有精神分裂症的风险。这种染色体失衡是不完全外显的微缺失/CNV异常的典型例子。通常是一种遗传性缺失(80%~85%),但50%的父母不患病;其余均为新发病例。现在认为,估计的10%外显率可能偏低,且可能与根据患者表型评估的严格程度有关,换言之,如果观察到父母有微弱神经行为障碍的信息,外显率可能会更高。当然,也有人反对过度解释致病性。2.15q11.2q13.1缺失?即Prader-Willi(PWS)和Angelman综合征(AS),是由该区域缺失引起的,主要是与PWS/AS区域罕见的丢失有关,也可能是由不平衡易位的传递或涉及15号染色体倒位引起的。平衡相互易位的男性携带者,其中一个断点位于15ql3区域,可遗传不平衡补体生育缺失PWS的孩子;女性携带者可以有缺失AS的孩子。与易位的其他染色体相关的不平衡相比,可能会产生额外的影响,如一个儿童表现出AS和1P36缺失综合征的特征,是由这2个区段的三级单体导致的,母亲是平衡易位携带者。部分PWS病例是由于Y染色体与15号染色体易位,且在Yp和15ql2ql3处出现断裂点,PWS区域缺失,由核型为45型,der(Y),t(Y;15)导致的。反向插入15号染色体的杂合子祖母有携带者儿子,遗传给患PWS的孙子;还有个携带者女儿遗传给患AS的孙子。PWS/AS区域的丢失,可能是由于新发重排引起的,如报道过一个儿童是带易位t(15;19)(ql2;pl3.3)的PWS患儿。3.15q13.3缺失?是在BP4和BP5之间的缺失。较大的(4Mb)缺失可以包括BP3~BP5,较小的缺失可限制在BP4和BP5中。相关表型本质上是神经精神病的表现。各种临床表现的比例不同,智力残疾为58%,癫痫为28%,言语发育不良为16%,自闭症谱系障碍为11%,精神分裂症为10%,情绪障碍为10%,注意力缺陷多动障碍为7%。癫痫、智力缺陷、孤独症和精神分裂症的比例最高。有报道认为,非语言智商的平均为60分,1/3的病例符合自闭症谱系障碍的诊断标准。约85%的病例是遗传的,在被研究的62名父母中,尽管没有一人患有精神分裂症,但有一半诊断出患有神经精神异常;被研究的精神分裂症患者都是先证者。也有不完全外显率和可变表达的分子染色体失衡的例子。在23838名成人对照中没有发现病例,这表明外显率实际上很高。就表型而言,关键因素是缺失片段内的CHRNA7基因单倍剂量不足。在一个患儿细胞中发现了15ql3.3缺失,并发现了基因的新发突变,该患儿不能说话,临床表型相当严重。4.15q24缺失这种不平衡的断点大部分有5个低拷贝重复,断点(BP)用A到E表示。这些低拷贝重复可以促进非等位同源重组,最常见的是BPA-D处3.1Mb缺失。基因组的多种变异导致了多种表型。许多人的言语发展受到严重影响,有些人是聋哑,有的是注意力缺陷多动症。面部畸形是轻度或“微弱”的,常见宽大的额头。SIN3A基因可能是关键致病原因。目前无家系遗传的报道。5.15q25.2缺失?一部分缺失是重复性缺失。缺失两侧都有GOLGA6序列。其他缺失向2个方向延伸。在共同片段内有几个可能的候选基因中,CPEB1基因可能在神经认知异常发生中起作用;并发症是Diamond-Blackfan贫血。所有案例都是新发变异。6.15q26.3缺失这个末端缺失片段的长度不一,其表型特征是生长迟缓,身高和体重通常低于平均值。这提示位于该片段内的生长因子IGFR2基因缺失;典型的特征是智力障碍,有些患者可能会入学,但需要特殊照顾。???根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑?
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