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常染色体重复的遗传咨询(一)1号染色体重复染色体重复病例非常多,但与同等位置缺失的病例相比,重复导致的病例比例要少的多。由于重复引起的剂量效应,称三倍剂量过多或三倍剂量敏感,与缺失导致的单倍剂量不足正好相反。对于较大的经典重复,有时用部分三体这个说法。有些重复确实有一个相反类型的缺失;如果没有报道该相反类型缺失的区域有致病性,这则这些区域就没有单倍剂量不足问题。1.1p21.2p13.2重复研究者回顾了该区域罕见或唯一的1p重复的异质性片段,主要有p11p13、p13.3p22.1、p21p3、p21.2p32、p22.3p32.3、p34p31、p34.1p34.3和p36.3pter,这些重复都没有特别的分子核型特征。有人描述了一例新发变异的10.4Mb的缺失病例,缺失位于p21.1p13.2区域。患者是一个轻微畸形和发育滞后的青少年。位于处的钾电压门控通道基因KCNA3,是导致疾病的众多可能候选基因之一。2.1p36.11重复这是一个约190kb重复的新发突变病例。该重复片段内有一个Coffin-Siris综合征的致病基因AR1D1A。该患儿严重发育迟缓,面部畸形,四肢轴后六指/趾畸形(Coffin-Siris综合征,小指发育不良)。3.1p36.12重复该重复区域内有比较重要的基因WNT4;该基因作用于Xp21区域的DAX1基因,导致46,XY,dup⑴p36携带者出现性反转。仅DAXI基因的重复,也会导致类似的性反转。4.1p36.22p36.21重复生理表型为“局部性面部皮肤发育不全3型”,也称Setleis综合征;其特征是面部病变部位萎缩和其他面部畸形,以及毛发异常生长。缺失是非重复性的,且大小不同;重复(或在某些情况下有三倍重复)片段是1.3Mb。该片段内没有任何致病基因;在接近该片段的最近段,有个MFN2基因,是一个标志性基因(如果发生,则是一种CMT神经病变的致病原因)。到目前为止,在报道该重复片段病例中,大多数的表型特征是发育迟缓;但也有智力正常的Selleis综合征患者,他父亲是表型正常(非嵌合体)的重复片段的携带者。5.1q12q22,1ql2q23重复有人报告了一例患儿,15个月时发育是滞后,最初怀疑是Turner综合征的畸形婴儿,检查后发现是携带了一个1q12q22重复并延伸至近端断点,位于1q12异染色质区域。一个相似的病例是一个新生儿,经典核型(未经分子检测)结果是1q12q23重复,表型为横膈疝和多发性关节炎。这些重复包括1q21.1片段,都是新发变异。6.1q12q31重复有人报告了一例该区域非常大的(50Mb)重复片段,约为长臂长度的40%,是一个妊娠23周的多发畸形胎儿。该作者回顾了多种lq重复的产前诊断的病例,几乎都选择了终止妊娠,而活产儿仅能存活几分钟或者几天。更大的重复为1q21qter,长度为100Mb,也导致了多个严重的、致命的畸形。7.1q21.1重复1q21.1处的典型重复是1.35Mb,是位于1号染色体长臂的147.0-148.4Mb位置;有人指出,位于1号染色体长臂的147.1-147.9Mb位置的800kb的特异序列,才是最重要的区域。1.35Mb的片段包括大量的侧翼段重复,推测对表型没有影响。这种重复的表现型有智力迟钝,或至少是边缘认知功能以及自闭症。有人测量了语言智商得分,平均值为80.5分,范围为62~105分;非语言智商得分为86.0,范围是57~123分。这些数字与非携带者父母和兄弟姐妹的得分(语言得分是108.3分,范围在77~128分;非语言得分是111.4分,范围是89~140分)相比,该片段重复杂合子的智商下降了25~28分。该区域缺失导致小头畸形,重复导致了大头畸形;大脑扫描可能显示白质体积减小。有分析认为,该重复增加了精神分裂症的发病风险,并认为基因BCL9、GJA8、PDZK1和PRKAB2是这些表型的候选基因。有人还发现了一系列的心脏缺陷(与Fallot四联症有特定的关联),可能与GJA5基因的三倍过量有关。在一篇综述中(父母都做了检测)的患者,除了一例外,其他所有的患者都是家系遗传;当然,他们有不完全外显和表型多变,使解释和咨询复杂化;一个重要原因很可能是基因组中的其他位置的CNV变异起了作用。有人报道了一个更大片段的重复,位于1q21.1q21.2区域,大小为5Mb,同时伴随16p11.2缺失。该携带者儿童的表型不仅是简单的多种表型的组合,其表现的更为严重的起因,与多处的第2次打击有关。1q21重复遗传自父亲,16p11.2缺失遗传自母亲。父亲患有精神病和轻度智力缺陷,母亲患有抑郁症。另一例是1q21.1q44区域更大的重复,患儿有难治性癫痫的非畸形的儿童,该儿童接受了一部分额叶的手术切除,在脑组织中发现了该重复片段(嵌合)。在影像学上及组织病理学上,都发现了大脑皮层发育异常。AKT3基因缺失(见下面的1q43q44重复),可能是导致大脑缺陷的原因。在血液或唾液中没有发现该重复。异常可能发生在胚胎发育早期的神经外胚层组织的有丝分裂中,且仅限于这个细胞系。还有一例1q21.1的三体的病例报道。8.1q23.3重复首先报道的是一个家族三代中均有该片段重复,祖父、父亲和一个孩子,推测该拷贝数变异是良性的;但在第2个孩子身上,该重复片段再次发生了重复,产生了1q23.3的“四体”。该重复区域包括2个基因,MPZ和SDHC。由于MPZ基因过量(注释:该基因突变是CMT1B型的常见原因)表达,这个婴儿出现了严重的(CMT)神经病变。该位置“四体”反映了这个家族的1号染色体上发生了第2次非等位基因同源性重组机制(NAHR),第1次NAHR不知道是多少代以前发生的。9.1q32.1q44重复这片段重复很大,在经典细胞遗传学中很容易检测到,估计为42Mb大小。临床表型有独特的面部畸形,尤其是颅面骨发育不良,伴随着发育迟缓。10.1q43q44重复这是在一个患儿身上发现的新发变异的病例,表现为巨脑回和发育延迟。重要的是该重复区域内的AKT3基因有重要作用,它是参与生长调控通路PI3K的成员;该基因的缺失导致小脑畸形(前文1q44q45缺失)。根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑
常染色体缺失的遗传咨询(十六)16号染色体缺失16P染色体的重排是遗传疾病中的常见现象之一。与近端15q一样,16号染色体的近端短臂有进化意义。在灵长类物种形成过程中,是一个特别活跃的重排位点,且在智人时期积累了导致自闭症的位点。这一区域的CNV与智力缺陷,特别是在精神病有关疾病中,起着重要作用。此外,BMI相关的生长指标及头围也与此处的CNV有关。该区域内至少65个基因,众多的基因导致了难以明确具体的致病基因。在16p11.2p12.2中有5个断点(BP)区域,编号为1~5,从端粒到着丝粒(远端到近端),可用此编号对不同的节段性失衡进行分类。这些不同片段的缺失,在表型上相似性很高。同样,基因组中其他位置的CNV变异,可造成第2次(或第1次)打击,有可能会加重临床症状。(注:BMI即BMI指数,系指身体质量指数,简称体质指数),是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准,BMI值是一个中立而可靠的指标)1.16p11.2缺失BP4~BP5(近端16p11.2缺失)发生该类缺失的频率较高,导致了表型多样性,在一个家系中,看到的几乎是不同表型的患者。BP4和BP5在序列中有一个600kb的片段,是BP1~BP5区域内最常见的不平衡重排。TBX6基因是重要的标志性基因,该基因的缺失导致了神经心理学表现,主要有智力障碍、癫痫、语言习得差,表现为儿童期语言障碍、笨拙和行为障碍。该缺失导致的临床表现,可能与典型孤独症非常相似(这是孤独症患者中最常见的CNV异常之一),但有些微小的差异。事实上,用基因型对其进行分类的方法诊断孤独症,更精确。该缺失患者大脑中的白质束发育异常,导致了阵发性kine-sigenic运动障碍(PKD)。PKD是由突然运动触发的身体姿势异常,可能是PRRT2基因丢失导致的。患者大脑皮层很薄(与微重复导致的小头畸形相比),常见的表现是大头畸形。总的来说,大脑尺寸的增加与某些大脑区域的增加有关,反映了神经发育异常。特殊的畸形是Chiari小脑缺损。BMI增加会有明显肥胖,这可能是神经激励途径异常,导致食欲过度所致。该缺失携带者可能出现或不出现轻微的畸形。缺失一般是新发变异,也可以是由遗传而来。在家系中,表型更异常的外显率为47%。伴随的第2次打击可能会加重表型。2.16p11.2缺失?BP2~BP3(16p11.2远端)缺失在BP2和BP3之间,有一个220kb的短小缺失。SH2B1基因的单倍剂量不足,是严重早发性肥胖的致病原因。其表型包括智力缺陷、行为困难、轻度面部畸形以及肥胖。该缺失也与精神分裂症有关。外显率很高,为62%。该缺失通常是遗传性的。3.16p12.2p11.2缺失?从BP1到~BP5。8Mb大片段的缺失与智力残疾、严重的语言发育迟缓和畸形特征有关。复发性耳部感染是由于OTOA基因缺失造成的。OTOA与BP1重叠,偶尔也出现心缺陷和身材矮小。估计外显率为62%。16p11.2p12.2内缺失的异质性,会有更大些的缺失,可能从BP1延伸至BP5,或超过BP5;一些可能只仅限于BP3~BP5内。4.16p12.2缺失?该处有一个重复性的520kKb缺失,导致了神经精神疾病的表型,且极易受基因组中其他位置CNV变异的第2次打击,加重了对表型效应,有二次打击的CNV变异在病例中的频率为24%,比对照组的0.4%高很多。如果本身有精神分裂症的风险,对这种缺失者就是一次失衡打击,从而增加该疾病的风险;还可能并发轻微的颅面异常。该片段内只有3个基因,CDR2、EEF2K和UQCRC2,后者与自闭症有关。该缺失多由父母遗传;父母携带者可能有学习困难和精神障碍,如抑郁症或双相情感障碍,但比他或她受累计后代的表型,要轻些。偶尔也有新发变异的病例。5.16p13.11缺失?通过微阵列芯片分析,发现了5名患者有这种缺失,并首先从基因型水平是对其进行了确认。该缺失与精神发育迟滞、小头畸形以及一些患者的身材矮小、唇裂和其他中线缺陷有关,也与癫痫有特殊的关联性。典型的缺失大小为1.65Mb,至少包括15个基因,其中NTAN1和NDE是候选的致病基因;MYH11基因是另一个标志性位点。有人描述了出现严重的大脑结构缺陷的病例,发现缺失的另一条16号染色体上的NDE1等位基因发生了突变。相反,有人报道,在2个学习能力正常的成年人脑组织中,并没有发现组织水平的异常,但他们都有该区域的小缺失,该小片段中就包含了NDE1基因。6.16pl3.3缺失?此处重点是α-地中海贫血和智力低下,这是α地中海贫血和精神发育迟滞(ATR)综合征之一。在16p缺失ATR综合征中,染色体最末端的片段是单体状态,其中至少包括α珠蛋白位点。前些年,地中海贫血的临床表现是诊断关键,如今可用微阵列的基因组缺失进行诊断。缺失的大小各不相同,较小的缺失片段从0.3到1Mb,临床上可能没有明显的认知障碍,但从1Mb到2Mb范围内的缺失,通常会导致临床表现。更大的缺失(往近端延伸至少2Mb以上)导致了更广泛的临床表型,可能包括结节性硬化和多囊肾(TSC2基因及PKD1基因),赶上甚至超过ATR综合征的临床表型。一般是新发变异,但父母有重排者也不罕见。7.16p13.3缺失?即Rubinstein-Taybi综合征(RTS),有独特的表型,其面容及大拇指特征非常明显。大多数病例是由于基因点突变导致,但大约10%~25%的患者是由于一个小片段(l~15kb)的缺失导致。该缺失使CREBBP基因部分或者全部丢失。在有或没有微缺失的RTS患者之间,表型并无明显差异,这表明邻近基因可能没有剂量敏感性。临床观察到的严重程度的大小,反映了异常基因表达的可变性;单卵双生子的RTS患者,有相当不同的神经行为表型,支持了这一理论。8.16ql2缺失这是一罕见的综合征,缺失长度为2.6至6.9Mb,是关键基因SALL1丢失。该缺失导致Townes-Brock综合征的轻微表型,其他有中度到重度发育延迟,可能是还有其他基因的丢失。更长的缺失可延伸到16q12.1q12.2,该片段代表性的基因是ZNF423和FTO,可导致更严重的综合征。9.16q21q22.1缺失该缺失在出生前和出生后都有生长迟缓、小头畸形,精神运动迟缓和面部畸形。最小缺失为0.27Mb;HSD11B2基因缺失可能是生长迟缓的原因。值得注意的是,位于着丝粒的重叠区域缺失后,对表型没有任何影响;这是“常染色突变体”,说明16q21这一段的基因密度非常低。10.16q23缺失该区域最小缺失的病例是一个5岁自闭症(无畸形)女孩。有人提出是CMIP基因的作用,它是仅有的2个丢失基因之一。重排是新发突变。有人发现了一个更大区域的缺失,与肾钙化、精神运动延迟、异常头骨形状(三角头畸形)、以及门静脉和下腔静脉之间,绕过肝的异常血管连接(经口分流术)等相关。11.16q24缺失?有3种独立或部分重叠的综合征都涉及16q24区段。(1)首先:16q24.1缺失综合征有神经认知缺陷,也可根据缺失区域预测某些器官畸形,包括严重且通常致命的肺疾病、肺泡毛细血管发育不良、尿路梗阻引起的双侧肾积水、心与肠道畸形。在大多数情况下,缺失的大小从100kb到2Mb;也有一些更大片段的缺失。FOXF1是核心表型的众多候选基因中,最关键的致病基因。该区域的缺失都是新发变异。目前,只有1例遗传性的报道,是一个正常母亲,有131kb缺失(不包括FOXF1);这病例可能反映了该区域有亲本印记,其中的解释很复杂。这种综合征提示,基因单倍剂量不足可以不致病,但基因远处增强子的单倍剂量不足可以致疾病。这表明,FOXF1上游增强子缺失时,FOXF1基因本身(大约272kb远)却保持完整,但仍可能导致了基因的功能性不表达,从而导致典型的肺部疾病。(2)其次:16q24.2缺失与孤独症及严重的智力障碍,以及轻微的颅面畸形相关。该缺失主要局限于16q24.2区域,大小从27kb到2.7Mb不等。其中一个包含的基因FBXO31是神经行为表型的关键因素;当缺失延伸到16q24.3区域时,会涉及另一个基因ANKRD11。延伸至16q24.1的缺失,可能与尿路疾病有关,但在某些局限于16q24.2缺失的病例中,也可见到该缺失。缺失的大小小于1Mb时,多数是父母遗传的,也有母亲是缺失嵌合体的报道。(3)最后:16q24.3的缺失导致一种综合征,其中智力残疾、轻微面部异常、巨齿畸形和身材矮小是典型的表型。缺失片段最大可达2Mb。ANKRD11(以及导致KBG综合征的基因)基因的缺失,是主要因素;邻近基因的缺失则进一步扩展了表型范围。???根据《染色体异常与遗传咨询》