遗传性心律失常——心脏离子通道病

遗传性室性心律失常可分为两大类:原发性心电疾病与致心律失常性心肌病。原发性心电疾病指无器质性心脏病的一类以心电紊乱为主要特征的疾病,包括长QT综合征(LQTS),Brugada综合征,特发性室颤(Idiopathicventricular Fibrillation，IVF),儿茶酚胺介导的多形性室速(CPVT),孤立性室颤,可能还包括遗传性心脏传导阻滞,不可预测的夜间猝死综合征, 婴儿猝死综合征,短QT综合征等。

致心律失常性心肌病则是心肌病伴发室速,包括致心律失常性右室心肌病 (ARVC),扩张型心肌病(DCM),肥厚型心肌病(HCM)。近十多年来，分子遗传学,基因技术的发展与心畦病学的结合使这些疾病的分子致病机制得以阐明。到目前已知绝大多数的原发性心电疾病都是由编码各主要离子通道亚单位的基因突变引起的,因此这类病可通称为“通道病”。相反在致心律失常性心肌病中发现的致病基因主要影响肌纤维膜和细胞骨架蛋白，以下概述主要心脏离子通道病的进展情况。

一、长QT综合征

LQTs综合征是指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室速 (TdP)，表现为晕厥和猝死的一组综合征。按病因可分为获得性和遗传性两种类型。获得性LQTS通常与心肌局部缺血、心动过缓、电解质异常和应用某些药物有关。遗传性LQTS又有两种形式Romano—Ward(RWS)综合征和Jervell Lange-Nielsell(JLN)综合征。RWS综合征患者只有ECG上QT间期延长，偶尔还发生非心脏性异常。RWS综合征最常见，多数RWS呈常染色体显性遗传，后代患病的几率为 50%。JLN综合征相对少见，为常染色体隐性遗传。其临床表现除与RWS综合征患者一样的症状外，还有神经性耳聋。JLN综合征患者OT间期比RWS综合征患者要长，发生晕厥和猝死等恶性事件的概率也高。已发现7个基因与LOTS有关，它们分别是KCNQl(LQTI)，KCNH2(LQT2)，SCNSA(LQT3(LQT4),KCNEI(LQT5)，KCNE2(LQT6),KCNJ2(LQT7)(表1)。其中主要的基因型为LQT3.但最近来自美国的张莉博士认为LQT4和LQT7实际上不应该包括在LQTS里，因为这两型的特点是u波的异常，而非T波异常。

二、Brugada综合征：

1.BRS的有以下特征:①特异性胸前导联（V1-V3）ST段抬高伴或不伴有RBBB；②心脏结构正常；③致命性室性快速性心律失常反复发作倾向。在BRS患者的ECG上,QRS综合波以一种正向的偏斜(或突出的J波)结束,紧随ST段斜向下抬高，OT间期一般正常甚至缩短，T波倒置。v"导联改变突出，即在相邻导联ST段抬高的程度逐渐减小，可与不同程度的 RBBB相联系在v.导联。QRS复合波的终末部分呈～种r型抬高或在负向偏斜部分结束的，由斜向下抬高ST 段紧随的J波，相邻导联的变化相似，但sT段的抬高幅度通常不及v.导联明显。右胸导联的ST段抬高不伴对应导联ST段压低是BRS最明显的特点。

目前已确定BRS可以有如下3种心电图改变.1型，以突出的“穹隆型”ST段抬高为特征，表现为J波或抬高的ST段顶点大于0.2mV，伴随T波倒置，很少或无等电位线分离；2型, j波幅度大于0.2mV，引起ST段逐渐下斜型抬高，紧随正向或双向T波，形成“马鞍型”ST 段形态。3型,ST段抬高小于0.1mv，可以表现为“马鞍型”或“穹隆型”，或两者兼有。BRS心电图的ST段改变是动态的，不同的图型可在同一个患者身上先后观察到，或在应用特殊的药物如钠通道阻滞剂后出现。

2.Brugada综合征的分子生物学研究进展显示BRS呈常染色体显性遗传伴不完全外显,目前证实的基因只有钠通道基因SCN5A。已经发现SCN5A上引起Bs的基因突变位点有8个,它们多位于I和11区之间,1II和IV区之间的胞内连接部分,DIII区的P环以及C末端。

SCN5A上能引起Bs的基因突变位点大致可分为两种,一种是导致心肌细胞膜上有功能的Na+通道数降低,另一种为引起Na+通道的生物物理学特性改变。将移码突变的SCNSA之eDNA注入爪蟾卵母细胞或将R1432G突变通道在tsA一201细胞中表达都未能检测到Na+电流。拼接位点突变到底以何种方式影响通道尚不得而知。Nat通道密度的降低预期可降低AP幅度,从而使1相复极开始的电压变负。作为这种变化以及心外膜细胞上更明显的瞬间外向钾电流(110)共同作用的结果,氟卡胺选择性地缩短心外膜AP，引起2相折返。而且，钠电流(INa)的降低可能是相当一部分病人存在传导障碍的原因。

具有Brugada综合征ECG特点的部分家系成员长期无症状发作，提示Brugada综合征患者致病基因的不完全外显。目前,Brugada综合征的分子生物学研究方面进展相对缓慢，主要原因是和先天性长QT综合征相比，Brugada综合征的家系较小,累及的家系成员较少，不便于进行连锁分析。

三、特发性室颤fIVF：如果没有明显的结构性病变，心肌缺血、药物作用、电解质或代谢异常及中毒存在，IVF伴不明原因心脏骤停的情况很少见，但实际情况似乎要比人们原来预想的多见。IVF约占总猝死病例的6%～12%(总人口中发病率5/10000)，但小于40岁的年轻个体的百分比会更高。其中Brugada综合征作为1VF的特例占20%～40%。Ia类抗心律失常药物可高度预防室速的再次诱发，确诊后1年的猝死率为11%，这些期前搏动发生在前一个T 波峰顶的40 ms之内，未发现间歇依赖型的心律失常。与Brugada综合征类似fIVF的病死率很高,心脏骤停幸存病人的5年再发率高于30%。

四、儿茶酚胺介导的多形性室速(CPVT)： CPVT是一种恶性室性心律失常,最早由Leenhardt等于1995年提出。指运动或儿茶酚胺在3个以上连续心搏可引起两种以上的室速形态,多为双向(bVT)和/或多形室速(pVT)；同时无电解质紊乱,药物或器质性心脏病等可导致多形性室速/室颤的因素存在。

ECG上应与Brugada综合征,短联律间期的尖端扭转型室速相区别。区分这3种疾病之所以重要,不仅在于它们都和儿童青少年的猝死有关,而且还因为从治疗上后两种只有埋藏式心脏复律除颤器(ICD)有效,而CPVT患者多数可用β受体阻滞剂治疗，β阻滞剂可降低心律失常,但仍有约30%的患者需要ICD。运动诱发CPVT的成功率100%,儿茶酚胺诱发率75%，程序刺激不能诱发 CPVT。

CPVT的常染色体隐性遗传形式和贮钙蛋白2基因的保守区突变有关。这些突变似乎是干扰了ca2+和贮钙蛋白的结合，从而在运动时引起游离ca2+从肌浆网中渗漏,而儿茶酚胺则驱动RyR2的开放。3.RyR2突变致CPVT的机制。

DAD可能是CPVT双向室速的形成原因。最近有研究发现,强心甙可通过对RyR2的直接作用导致通道的开放几率增加。RyR2通道突变或被强心甙作用后，通道功能发生异常，舒张期肌浆网释放过多的Can，引起 DAD,在ECG上就表现为双向室速。有几种因素可增加DAD的幅值，从而有可能使其达到阈电位。这些因素包括增加触发动作电位(AP)的频率(对应于心率的增加)，增加胞内c矿+负荷。强心甙和几茶酚胺就能通过这两种途径增加DAD的幅值。电生理学研究的直接证据证明，给CPVT患者注射儿茶酚胺产生DAD的同时，的确引起了双向室速。携带RyR2基因突变的CPVT患者，其突变的结果使通过RyR2通道释放的ca2+有所减少，作为反馈机制,，细胞将通过Ca"/ATP酶泵再摄取更多的ca2+进入肌浆网中以补偿这神释放不足。这就导致肌浆网Cal+含量被维持在一个更高浓度的稳态。在儿茶酚胺引起的磷酸化作用下，RyR2可能会获得它的正常功能，由此产生的变化足以克服突变的抑制效应。使肌浆网将过度负载的ca2+全部释放出来。然后,运动期间的磷酸化效应将进一步促进肌浆网的ca2+负荷,以克服突变的ca2'释放抑制效应，这些过程中引发的过度ca2+释放将引起DAD 和触发性心律失常。

4.CPVT的治疗策略对CPVT治疗的关键是要维持完全和持续的β阻滞。要做到这两点很困难,尤其对儿童，他们对目前的大多数β阻滞剂代谢太快，联合应用1类药物或胺碘酮是无益甚至有害的。

五、短QT综合征(SQTS)：所有患者心电图上均显示恒定不变的短QT间期。对来自2个家系的6个患者进行广泛的有创和元创检查,包括系列静息ECG、彩色多普乐超声心动图,心脏MRl,运动试验、Holter动态心电图、信号平均心电图等。其中4个进行了电生理学评估，包括程序心室刺激，所有个体均排除了结构性心脏病。基础情况 ECG上显示,所有患者表现OT间期≤280ms。伴短OT间期的猝死发生在各代男女均有，这提示常染色体显性遗传的方式。

2004年初有研究发现SQTS可由HEItG基因的N588K突变所引起，与引起LQT2的突变机制相反，N588K 突变导致Ikr电流的功能放大，从而引起复极相外向电流的增加。另外还发现KCNQI基因上的V307L也能引起SQTS，提示SQTS的发病机制有遗传异质性。

随着对心脏结构正常的遗传性心律失常研究的深入，发现同一基因不同位点引起不同疾病的现象越来越普遍，甚至同一位点不同突变就可以引起发病机制完全相反的两种疾病，提示基因突变引起人类疾病的确切机制是复杂的，对其进行深入研究任重道远。