恩替卡韦和替诺福韦降低肝细胞癌（HCC）风险的近期研究汇总

发表者：尹有宽人已读

一、具有代表性的8篇相关研究

目前在国际上，自从2018年JAMA（《美国医学会杂志》）发表了一篇文章以后，陆陆续续有一些新的研究出来。我们挑选了其中8个研究进行介绍。其中有5个是韩国人做的研究，另外3个分别是香港人、美国人和我们中国内地做的研究。

二、从相关研究看HCC风险

研究1

第一个研究是发表在JAMA上的一篇文章，它是一项来自于韩国国家队列和医院队列的大型研究，采用恩替卡韦和替诺福韦治疗慢性乙型肝炎，对HCC风险进行对比。经过PS匹配后，全国队列和医院队列中均显示了替诺福韦和恩替卡韦治疗以后，HCC发生风险存在明显差异。

针对这么一个重量级的文章了，很多的专家提出来了自己的观点。这些专家后面提出的焦点问题，主要集中在下面几方面：

1、两个队列研究的依从性的问题，其实不是太匹配的。

2、病毒的应答率也是有差异的。

3、换药比例问题，特别是恩替卡韦组，由拉米夫定和替比夫定等这些药物过渡过来，所以换药率上面可能会多于替诺福韦，这个就是耐药的问题。

研究2

第二篇研究是发表在美肝会上的一个2018年的Poster。它是做了恩替卡韦和替诺福韦治疗慢性乙型肝炎长期结局的一项回顾性、观察性、比较性的研究。这项研究也是比较了真实世界中，恩替卡韦和替诺福韦治疗的慢性乙型肝炎长期临床结局的问题，尤其是对于HCC的累积发生率，做了一个分析。所以经过统计分析以后，他认为恩替卡韦和替诺福韦在降低HCC风险上面，应该是没有差异的。

研究3

第三篇研究登在2018年美国肝脏病年会上的一个Abstract，研究目的是恩替卡韦和替诺福韦治疗慢乙肝的HCC发生风险，是一个倾向性评分的匹配风险。这项研究的结果跟前面的研究结论差不多，认为HCC发生的风险是类似的。证实了之前韩国专家发表在JOH杂志上的一篇文章，他认为这个结果是保持一致的。

研究4

这就是我刚才讲到的发表在JOH上的文章，研究的题目也是恩替卡韦与替诺福韦对慢性乙型肝炎初治患者愈后影响的比较，是韩国的多重性研究。结果显示，在两组之间，HCC的发生没有显著性差异，而死亡的风险，两者之间也是没有差异的。其实这个研究还是有一定的局限性的。因为是回顾性为主，不是一个头对头的研究。因为不可避免的因素，这个研究不能走回头路，所以像耐药、病毒学应答、依从性以及换药的频率，在两个队列中已经固化，两者之间其实存在着一定的不匹配。所以应该要有更高的循证医学依据，需要做头对头的研究。

研究5

第五个研究是2019年发表在欧肝会的一个post。它是美国的一个研究队列，纳入822例慢性乙型肝炎患者，其中恩替卡韦治疗组407例，替诺福韦治疗组415例，对这两个治疗队列的HCC发生率和全因死亡率进行随访，并用COX分析得出结论：替诺福韦和恩替卡韦治疗患者的HCC发生风险可能存在着种族差异。

研究6

第六个研究也是2019年在欧洲肝病年会上post的一篇文章，它也是比较恩替卡韦和替诺福韦治疗HCC发生的风险，是香港人做的一个研究。这项研究中替诺福韦治疗组1309例，恩替卡韦治疗组28041例。最终分析发现，HCC发生人群上有很大的差异，一组是8例，另外一组有1386例。由于基线上面没有做一个很好的匹配处理，所以两组之间的差异很大。经过PS匹配以后发现，替诺福韦与恩替卡韦相比，HCC风险是没有统计学差异的。

研究7

第七个研究也是在欧肝会上发表的post，同样也是韩国的。研究结果发现，替诺福韦和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎中期的临床结局，尤其是HCC的风险和肝脏相关的事件是没有差异的，这跟JOH上发表的研究结果是一致的。所以，同样是韩国人，5篇研究中，其实有很多跟第一篇研究的结论是不一样的。

研究8

第八个研究是我们中国的。这篇研究在亚太肝病年会上做了一个Abstract交流，关于TAF、TDF和恩替卡韦治疗中国慢乙肝5年和10年的健康结果的预测，是一篇预测型的文章。在这项研究中，作者认为5年的预测HCC发生概率分别是2.7%、3%和3.7%。其实这项研究是比较了三种一线药物治疗慢乙肝长期的临床结局，但是值得注意的就是，研究结果是基于健康模型评估得出来的，它不是一个真实世界的研究。

三、结论可供参考，但仍需更多研究

第一个研究认为恩替卡韦和替诺福韦治疗中，两者之间HCC的发生率是有差异的。后面这么多的研究，包括韩国的4个研究、美国的研究、香港的研究中，我们总的结论是恩替卡韦和替诺福韦治疗过程中，HCC的发生率是没有统计学差异的。而中国的研究是一个预测模型，我们要进一步再去扩大临床数据。

这8个研究都是有一定价值的。但是，所有的研究中，影响力最大的还是头对头的研究。所谓的回顾性研究、队列的观察研究，其实在循证医学的依据上面，是比不上头对头的RCT研究的。所以我们应该做一些头对头的研究，它的循证医学的依据会更强。到底恩替卡韦和替诺福韦长期治疗的安全性，以及临床结局上有没有差异，我们期待有更多的研究。

审批号：BAR-DG-0110-190729-200729