常用抗抑郁药物对睡眠的影响

发表者：张庆彬人已读

失眠是抑郁症患者最常见的主诉之一，60%～80%的抑郁症患者报告失眠。在抗抑郁治疗过程中，一些有镇静作用的抗抑郁药可改善睡眠，如米氮平、曲唑酮、多塞平等；一些有激活作用的抗抑郁药会诱发或加重失眠，如选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）、文拉法辛、安非他酮等，使部分患者在抗抑郁治疗过程中以及抑郁缓解后持续存在失眠。现简述临床上常用的抗抑郁药物对睡眠的影响。

1 抑郁症患者的睡眠

多导睡眠图（PSG）研究发现，抑郁症患者睡眠有如下的改变：①总睡眠时间（TST）减少，入睡潜伏期延长，入睡后觉醒时间（WASO）增加及早醒；抑郁症患者多有睡眠结构改变和高觉醒，睡眠片段化导致睡眠质量下降。②快动眼（REM）睡眠潜伏期缩短，第1个REM期延长，前1/3夜REM睡眠及REM密度增加，后2/3夜REM睡眠减少。③慢波睡眠（SWS）时间和比例减少。抑郁症患者最为持续的睡眠改变是SWS减少和REM期潜伏期缩短。但有15%～20%的抑郁症患者报告嗜睡。有证据表明，这些睡眠改变的患者对药物治疗比心理治疗的反应好。

2 抗抑郁药物对睡眠的影响

绝大多数抗抑郁药会抑制REM睡眠；三环类（TCAs）、SSRIs、5-HT和去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂（SNRIs）及单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）的抑制作用相对较强，而曲唑酮、米氮平的抑制作用相对较弱。有镇静作用的抗抑郁药物主要通过阻断5-HT2受体和组胺H1受体改善睡眠，能阻断5-HT2受体的药物有曲唑酮、米氮平和阿戈美拉汀；阻断H1受体的药物有TCAs、曲唑酮以及米氮平。

2.1 TCAs

TCAs是传统的抗抑郁药，TCAs阻滞5-HT和NE的再摄取，其中一些药物对NE选择性较强（去甲丙咪嗪、普罗替林），可以增加觉醒和减少TST；另外一些对5-HT的选择性更强（氯米帕明、阿米替林、多塞平），可以改善睡眠及导致白天嗜睡。TCAs的镇静作用主要与其阻断H1受体有关，可以改善睡眠的连续性，增加TST，抑制REM期，延长REM睡眠潜伏期，其中氯米帕明抑制REM睡眠的作用最强。这类药物通常半衰期较长，会导致白天嗜睡，并且有抗胆碱能活性，不良反应较大，此类有镇静作用的药物小剂量常被用来治疗失眠，如多塞平、阿米替林、曲米帕明。2010年美国食品药品管理局（FDA）批准小剂量的多塞平用于治疗成人和老人以难以维持睡眠为特征的失眠症。

2.2 SSRIs

SSRIs是目前应用最广泛的抗抑郁药，抗抑郁、焦虑疗效显著，但它会诱发或加重失眠。SSRIs引起的失眠及睡眠结构的改变被认为与5-HT2受体的激活有关。据报道在SSRIs的治疗过程中，失眠发生率为12%～20%。PSG研究显示SSRIs延长入睡潜伏期及REM睡眠潜伏期，增加WASO，减少REM睡眠时间和比例。有失眠史的患者在SSRIs治疗过程中失眠仍将持续甚至加重。在治疗过程中持续存在失眠的患者，在抑郁得到缓解后仍将残留失眠。一项氟西汀治疗抑郁症的研究中，在抑郁症缓解后仍有44%的患者残留失眠。此时残留的失眠不应该再看成是抑郁症的症状，应该看成是独立的疾病。这些残留的失眠可能会导致抑郁症复发。因此对伴有失眠的抑郁症患者，SSRIs并非理想的选择；在使用这类药物时，要监测对睡眠的不良影响，必要时换药或加用其他药物改善睡眠。

2.3 SNRIs

文拉法辛阻滞5-HT、NE和多巴胺（DA）的再摄取，且呈剂量依赖性。一项为期29d的随机双盲、安慰剂对照研究结果提示，文拉法辛破坏抑郁症患者睡眠的连续性（降低TST和增加WASO），延长REM睡眠潜伏期，降低REM睡眠时间。度洛西汀也属于SNRIs，有报道10例接受度洛西汀治疗7～14d的抑郁症患者治疗前后PSG记录显示，度洛西汀增加3期睡眠，抑制REM睡眠。

2.4 5-HT阻滞和再摄取抑制剂（SARIs）

以曲唑酮为代表，对5-HT1A、5-HT1C、5-HT2受体和α1肾上腺素受体有拮抗效应，对α1肾上腺素受体和5-HT2受体的作用可能与其改善睡眠的作用有关；此外还有轻微的抑制5-HT再摄取的作用，抑制REM睡眠作用较弱。长期接受曲唑酮治疗的患者PSG显示：入睡潜伏期缩短，2期睡眠增加，delta睡眠增加，REM睡眠潜伏期缩短。对12例抑郁症患者双盲安慰剂对照交叉研究发现，SSRIs和曲唑酮联合使用提高了患者的睡眠质量。调查显示曲唑酮的使用量已超过唑吡坦，为治疗失眠最常用的药物，其治疗失眠的剂量通常低于抗抑郁剂量。

2.5 NE与特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSA）

以米氮平为代表，选择性5-HT2、α2和H1受体阻断剂，α2受体阻断增加了突触间隙的NE，产生抑制REM睡眠和破坏睡眠连续性的作用，同时阻断5-HT2和H1受体产生促进睡眠的作用。在为期8周的米氮平和氟西汀双盲对照研究中，分别在1、2、8周末用PSG记录睡眠，结果8周末接受米氮平的抑郁症患者客观睡眠指标显著改善，仅2周时入睡潜伏期、睡眠效率、WASO明显改善；而接受氟西汀的抑郁症患者睡眠无明显改善。米氮平的镇静作用不会随着剂量而增强，可能是因为高剂量的米氮平有更强的激活NE能的作用。

2.6 其他MAOIs可引起失眠及抑制REM睡眠；安非他酮是NE和DA再摄取抑制剂，不抑制REM期，缩短REM睡眠潜伏期，增加REM睡眠时间和比例；瑞波西汀是选择性NE再摄取抑制剂，一项瑞波西汀治疗12例心境恶劣患者的研究提示该药可引起短暂的睡眠障碍及持续的REM睡眠抑制。

2.7 新型抗抑郁药阿戈美拉汀是高度选择性的褪黑素受体MT1和MT2激动药，同时拮抗5-HT2C受体，有镇静和抗抑郁作用。一个为期6周阿戈美拉汀对抑郁症患者睡眠结构影响的研究结果提示，阿戈美拉汀改善睡眠质量和连续性，增加SWS，而对REM睡眠没有影响。阿戈美拉汀具有抗抑郁、改善睡眠和调节昼夜节律的作用，具有较好的安全性和耐受性，为颇有前途的新型抗抑郁药。

尽管目前有镇静作用的抗抑郁药常用来治疗失眠，但这些药物的安全性和功效还未得到充分的研究，临床应用主要依靠经验。对于短期失眠，没有证据表明抗抑郁药物在利益风险比方面比苯二氮卓类和非苯二氮卓类药物更优越。如果要用抗抑郁药物治疗失眠，首选有镇静作用的，而不用有激活作用的；无抗胆碱能活性的应该优选；拮抗5-HT2A和5-HT2C受体的优于拮抗组胺受体的，并且尽可能使用低剂量。5-HT2受体拮抗剂可改善睡眠的连续性、增加SWS。使用SSRIs等会诱发或加重失眠的抗抑郁药物时，要注意监测对睡眠的影响；如治疗过程中持续失眠，应考虑换用有镇静作用的抗抑郁药或加用镇静药，治疗抑郁不应以失眠为代价。