神经性厌食症

神经性厌食症其实是一种自身免疫病？揭秘厌食的生物学机制！神经性厌食症（Anorexianervosa，AN）是严重的精神疾病，满足以下三种条件即可诊断：①与年龄、性别、发育轨迹和躯体健康不相称的低体重，②对体重增加的强烈恐惧，③体相紊乱。AN是青少年中死亡率最高的精神疾病，主要死因是躯体并发症和自杀。明确AN的生物学机制有助于更有效地治疗这一疾病。免疫系统与AN的双向联系部分精神疾病与免疫系统（IS）的过度激活有关。心理应激可刺激可溶性炎症介质的释放和免疫细胞的动员。AN通常与大脑功能和结构的改变，如脑容量减少、星形胶质细胞减少和炎症与有关。AN与轻度炎症状态、免疫应答改变和自身抗体的产生有关；相反，自身免疫性疾病患者也发生AN。AN造成的营养不良阻碍了免疫系统产生有效免疫应答。免疫能力和营养状态密切相关，免疫系统损伤和感染风险增加可能与AN慢性化相关。细胞因子在厌食症慢性化中起主导作用。AN受试者的外周血（PB）中促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-1α和IL-6水平升高（图1）。AN患者外周血NK细胞和中性粒细胞数量减少，而中性粒细胞趋化性和粘附性受损。外周血CD4+/CD8+T细胞比例随着CD8+T细胞在T细胞中含量的减少而增加。图1.神经性厌食症相关的免疫系统改变微生物群影响免疫系统并可引发饮食紊乱肠道微生物组在调节代谢、胃肠道症状、食欲、行为和情绪方面发挥着主导作用。肠道微生物组、神经系统和IS之间的复杂机制与进食障碍的发病有关。最近的研究表明，脑-肠微生物群轴是一个复杂的系统，在中枢神经系统疾病的发生和发展中起着至关重要的作用。通过多种相互作用，微生物群可能影响自身免疫性疾病和AN。生物失调破坏肠道和大脑之间的正常沟通，促进肠道炎症，改变肠道通透性，并引发饥饿/饱腹感调节中心的免疫反应是AN重要的发病机制。肠道菌群变化改变饥饿/饱腹感调节系统、情绪和下丘脑-垂体-肾上腺。随着体重的变化，AN患者的肠道微生物群在数量、质量和组成方面发生了显著变化。食物中热量的吸收和积聚以及免疫系统改变是肠道微生物多样性减少的结果。肠道菌群和免疫系统的改变可作为提示AN风险的生物标志物。微生物群和某些特定免疫特征的变化可作为包括自身免疫性疾病的生物标志物和治疗靶点。图2.AN与自身免疫性疾病的共同免疫学变化（进食障碍与自身免疫性疾病的共同的免疫学机制：炎症和细胞因子谱、B/T淋巴细胞亚群以及自身抗体谱。此外，肠道微生物群、免疫调节和性激素之间的相互作用可能解释了进食障碍和自身免疫疾病的部分共同发病机制）T细胞耐受性受损和自身抗体精神疾病与神经自身抗体的存在有关，尽管这种联系的意义仍有待阐明。饮食行为的调节取决于肠脑脂肪组织肽，中和自身抗体的存在可能导致AN。在健康受试者中发现了针对关键食欲调节肽激素或神经肽的自身抗体，而饮食障碍患者的精神病理学特征与抗厌食和促食欲神经肽自身抗体的数量和亲和力相关。AN的发展可能是由这些高亲和力自身抗体进入大脑中枢而引发的。这些自身抗体会导致食欲紊乱，减少食物摄入。在AN患者中检测到针对几种食欲调节肽的IgG、IgA和IgM自身抗体。后者显示出与肠道微生物组的抗原同源性，AN与α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）自身抗体水平呈正相关。与健康人群相比，进食障碍患者的α-MSHIgM抗体水平升高。自身免疫性疾病与AN的共同免疫途径进食障碍患者中自身免疫性疾病的发病率很高。自身免疫和进食障碍存在共同的免疫途径（图2）。在一部分受试者中，自身免疫状态触发并维持饮食紊乱。目前已报道与AN共病的自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、炎症性肠病、桥本甲状腺炎、硬皮病、Behçet综合征等。AN和自身免疫性疾病存在相似的炎症和细胞因子谱、淋巴细胞亚群以及常见自身抗体谱。其他一些共同因素，如女性、雌激素优势水平异常、瘦素和脂联素等脂肪因子介导的代谢变化、细胞因子升高以及肠道微生物群的丰度或多样性降低也可能影响AN与自身免疫性疾病之间的关系。此外，精神疾病和几种自身免疫病之间存在遗传重叠。炎症系统紊乱，促炎细胞因子增加是自身免疫病和AN的共同特征，在后者中还观察到神经营养系统的改变。由此可见，自身免疫性疾病和进食障碍可能存在共同的发病机制，患有其中一类疾病时应警惕另一种疾病的风险。图3.自身免疫性疾病和神经性厌食症之间的双向关系：免疫改变微生态失调在其中起主导作用小结AN和自身免疫疾病通过常见的免疫病理学机制的产生双向联系（图3）。有证据表明，自身免疫病可能诱发厌食症，反之亦然。轻度炎症状态、免疫应答改变和自身抗体是两类疾病的共同致病基础。阐明AN的免疫学机制是未来研究的关键方向，将有助于改善患者的治疗结局。

根据《中国膳食指南2022》建议：早餐应占全天总能量的25%～30%，午餐占30%～40%，晚餐占30%～35%。一日三餐具体怎么安排？不妨参考以下几点：1.早餐。最好在7点左右，胃肠道已经完全苏醒，消化系统有“饥饿感”，吃早餐可以有助于高效消化吸收。早餐选择上可参考“淀粉类主食＋优质蛋白质＋新鲜果蔬＋1小份坚果”的模式。2.午餐。中午12-13点是人体机能旺盛的时刻，此时进食，可以让食物得到充分消化，提供营养利用率。午餐则需要保证一定量主食，男性2—3两主食，女性1—2两，注意粗细搭配；另需摄入1—2两肉类、蛋奶类以及半斤蔬菜。3.晚餐。最好安排在18点-19点中间，吃太晚不利于消化吸收，太早又容易饿，因此，晚餐最好在睡前4小时，比较适合。饮食上注意“查缺补漏”，即白天没有摄入的营养或食物种类，可以在晚餐满足。如白天摄入米饭，晚餐就应选择杂粮；白天没有摄入足够蔬菜，则晚上补充。

一项发表于Nature子刊的新研究突出了一种升级版间歇性禁食，结果发现参与者餐后血糖比热量限制组改善更明显，热量限制有效降低了甘油三酯的水平。限时间歇性禁食法只规定了每周2—3天执行，禁食日的进食时间限制在上午8点—12点，热量控制在正常能量需求的30%，这与案例的梁伯每天都不吃晚餐，也不控制热量不同有所区别。但需要注意，坚持限时间歇性禁食的难度较大，根据研究统计，只有一半参与者在试验结束还有仍坚持时间间歇性禁食。过午不食，可能是一种降血脂的策略，但长期不吃晚饭还可能带来以下后果：1、变胖。人体有非常复杂的自我调控系统，当身体处于能量不足，人体就会抓出一切食物，转化为脂肪存储，以便身体有足够能源。一不小心，很可能会变“易胖体质”。2、营养不良。饥饿感很可能会加重人对食物的欲望，尤其是饱腹感强的碳水化合物和糖。但长期食用单一的主食，没有及时补充水果、蔬菜等，容易造成营养不良。3、诱发肠胃疾病。进食后，肠胃会加速蠕动，通过增加胃酸、胆汁分泌，促进食物消化，若没有晚餐摄入，人体处于长时间空腹状态，胃酸和胆汁无食物系哦啊花，就会腐蚀胃部，诱发胃炎、胃溃疡。4、损伤肾脏。日本国立大学一项跟踪检监测研究发现，长期不是晚餐的人，发生蛋白尿的概率也有所增长。5、加速衰老。长期不吃晚饭会使人体内的肾上腺素分泌增多，自由基大量产生，就容易加速衰老。

对于需要减肥的人群来说，间歇性能量限制膳食是一种比较理想的饮食模式。所谓间歇性能量限制膳食，是遵循一定规律，在规定时期内禁食或给予有限能量摄入的饮食模式。通常，在间歇性能量限制的禁食期的能量供给多为正常需求的0～25%。主要方式有隔日禁食法（每24小时轮流禁食），4∶3法（每周3次，24小时禁食）或5∶2法（每周非连续2天禁食，又名“5+2轻断食”）等。目前，国际上比较公认的是“5+2轻断食”，指在每周非连续的2天中每日能量摄入量约为总能量的25%（成年男性和女性分别为600千卡和500千卡），其余5天相对正常进食，以达到减重目的。与常规饮食相比，间歇性能量限制模式不仅适用于健康人群减重，还可减轻胰岛素抵抗水平，提高胰岛素敏感性，改善脂肪代谢。这对糖尿病的超重或肥胖患者也是相对安全的，但同时需关注降糖药物的调整。总之，间歇性能量限制模式对减重和改善代谢性疾病具有双重效果。5+2轻断食是按照一定规律在规定时期内禁食或给予有限能量摄入的饮食模式。属于间歇性能量限制饮食法的一种。1周内5天正常进食，其他不连续的2天摄取平日膳食1/4的能量，比如每周一、周四轻断食，其他时间正常吃，一般断食日摄入热量男性600kcal，女性500kcal。轻断食日优先选择低升糖指数（低GI）的食物（蔬菜、燕麦、坚果、豆类、水果等），以及高蛋白（蛋类、豆类等）和高膳食纤维（粗粮杂粮、蔬菜等）的食物，以增强饱腹感，减少热量的总摄入。建议男性每天摄入热量不超过600kcal，女性不超过500kcal。一天中可正常三餐饮食，也可以选择只吃一顿。食物的热量可通过网络、微信小程序等途径查询，也可以考虑使用代餐固体饮料的方案。在非断食日，建议每天摄入热量不超过2000kcal，不是说可以随便吃，更不要补偿性地暴饮暴食。应限制高热量、高脂肪、高糖食品的摄入，垃圾食品，暴食碳水，啤酒烤肉，这些都是不可以的。1.优选营养密度高、饱腹感强的食物，例如粗粮、奶类、肉类、豆类2.用低卡食物做加餐，来调节饥饿感，例如黄瓜、番茄3.两餐间喝适量的黑咖啡可以帮助抑制食欲4.多喝水，或者茶饮料、柠檬水等都可以5.轻断食当天不要运动6.早点睡觉，越晚睡觉越容易想吃东西5+2轻断食”方案操作简单、方便，一周就2天，一般人都可以做到，依从性较好。但轻断食模式对于一些特殊人群来说是不适用的，包括孕妇、哺乳期、备孕期、有经期失调史妇女、糖尿病患者、有低血压史、未成年人、65周岁以上老年人、体重过轻者、有进食障碍者（如暴食症、厌食症）和胃肠道疾病患者

确定可用作饮食失调治疗剂的药物是长期研究的重点，并取得了不同程度的成功。作者综述总结了药物治疗三种饮食失调的最新发现，包括神经性厌食症 (AN)、神经性贪食症 (BN)和暴食症 (BED)。最近的研究表明，奥氮平对神经性厌食症门诊患者的体重增加具有积极作用。神经性贪食症和暴食症的精神药理学治疗的最新进展较少，这可能是由于先前药物试验的相对成功。奥氮平是第一种安全促进神经性厌食症患者体重增加的药物。氟西汀经 FDA批准用于神经性贪食症治疗，lisdexamfetamine经 FDA批准用于 暴食症 治疗。神经性贪食症和暴食症通常也对标签外规定的 SSRI反应良好。迫切需要对其他饮食失调的精神药理学治疗进行研究，例如回避限制性食物摄入障碍和其他特定的进食和饮食失调。——《平息战斗：心理医生教你摆脱强迫的折磨》

   脑深部电极刺激术在神经、精神疾病领域的应用探究有十余种疾病，目前FDA批准DBS的适应症有：帕金森病、肌张力障碍、原发性震颤和强迫症等，JoachimK.Krauss教授在NatureReviewsNeurology (影响因子IF：20.257)发表了《Deepbrainstimulation:currentchallengesandfuturedirections》。图：脑深部电刺激（来源于网络）  丘脑底核（STN）是治疗PD症状的关键靶点。苍白球内侧核GPi也是一个共同的目标，STN和GPi之间的选择通常是由多学科团队中的讨论所决定，并由患者的临床情况和需求决定。尽管随机研究表明，与GPi刺激相比，STN刺激对运动症状和多巴胺能药物减少的影响可能更大，但在STN刺激后，不良的认知和情绪影响可能更普遍。大量研究还表明，在STN上的DBS手术，即使在术后5或10年也能持续改善症状，尽管由于潜在的退行性疾病的无情发展可能导致认知和步态下降。 在过去的25年中，DBS已成为治疗难治性运动回路疾病患者（最常见的是帕金森病，肌张力障碍和原发性震颤）的治疗标准。DBS在控制运动症状方面非常有效，但迄今为止DBS的使用常仅限于高收入国家，尽管许多发展中国家的使用正在上升。对2002年至2011年美国出院数据库的分析表明，在此期间进行了30,000多例DBS手术。同期，关于DBS相关的论文和著作的数量也急剧增加，1991年至2014年间出版了7,000份。在过去的5年中，DBS在帕金森治疗方面的出版物数量下降，可能代表了学术上的逐渐接受，由此完善或改进设备或程序的研究数量超过了其评估初始疗效的报告总数。用于肌张力障碍的DBS手术治疗，比其在PD中的应用落后了大约十年。几项以盲法延迟发作刺激进行的假手术随机对照试验现已证明苍白球的内侧部（GPi）进行DBS手术对广泛性和节段性原发性（遗传性和特发性）肌张力障碍和宫颈肌张力障碍的治疗有效，并证明DBS在肌张力障碍的治疗中起着重要作用。例如，如今在一些儿童期肌张力障碍中，苍白球的DBS手术被认为是一线治疗。已确定手术年龄和肌张力障碍持续时间是最重要的预后指标。GPi已成为肌张力障碍中DBS最确定的目标。 GPi刺激可显著改善肌张力障碍的许多表现，且不良反应的发生频率较低。 原发性震颤是DBS在1997年被FDA批准使用的第一个运动障碍适应症，并且在众多研究中证明其功效后，它已成为常规治疗方法。在长期随访中，部分患者的生活习惯，诸如构音障碍（dysarthria）和步态共济失调(gaitataxia)之类的长期不良反应的出现，仍然是DBS治疗原发性震颤患者的挑战。刺激丘脑底核或直接瞄准该区域的纤维束是否会提供更好的长期改善仍不清楚。尽管DBS是安全有效的，但也经常考虑使用诸如射频消融(radiofrequencyablation)，放射外科以及越来越多的磁共振引导聚焦超声等病灶疗法。丘脑DBS也已用于其他类型的震颤，包括多发性硬化症(multiplesclerosis)，对此，一项随机盲法试验验证了其巨大的临床益处。用于抽动秽语综合征的DBS最早是在1990年代末期引入的。然而，与DBS在其他运动障碍中的发展相比，这种治疗方式在抽动秽语综合症中的传播缓慢。迄今为止，全球接受过DBS的Tourette综合症患者人数估计少于300。在该患者组中，DBS的主要问题之一是症状的复杂性，其包括各种抽搐(tics)和精神障碍，例如人格障碍，焦虑，抑郁，滥用药物等。关于靶目标的选择的不确定性反映了对如何最佳地利用DBS治疗的疑虑，其中包括运动和边缘回路中涉及的基底神经节和丘脑的子区域。多年来，DBS治疗抽动秽语综合征的功效已在多个病例系列中得到证实，通常患者人数较少。根据荟萃分析，症状较重的患者比症状较轻的患者受益更少。2017年发表的一项随机对照试验未发现在最初的盲期研究中接受GPi刺激治疗的Tourette综合征患者的抽动明显改善，但在研究的开放阶段证实抽动得到改善。需要对随机对照设计进行更多研究。慢性疼痛DBS的第一个适应症，几十年前才被认为是运动障碍的常规治疗方法。但是，在1980年代和1990年代由于各种原因（包括招募患者的时间长久）而停止了两项大规模研究后，DBS止痛药未能获得广泛普及，其使用仅限于全球的一些专门中心。由于疼痛的自我评估具有主观性，因此对疼痛患者的DBS结果评估本质上比运动障碍患者更加困难。尽管通常可以通过鸦片剂治疗很好地控制伤害性疼痛，但对于重度难治性神经性疼痛患者，应考虑丘脑或扣带回为靶目标的DBS治疗。  几十年来，癫痫外科治疗的主要手段一直是切除手术，对于不适合病灶手术切除的患者，可以选择采用DBS。刺激的目标包括丘脑核，如丘脑前核ANT中央核束旁核复合体（centromedian–parafascicularcomplex）和海马。人们对以DBS为癫痫治疗为中心策略的早期期望被削弱（或者被病灶切除术取代），在ANT靶目标的DBS研究证明了DBS的疗效，但也清楚地表明多数患者术后不会再无癫痫发作。闭环刺激（Closed-loopstimulation），可以通过传感电极检测癫痫发作活动并提供电刺激以防止癫痫发作，这是一项有前途的技术  重度抑郁是一种常见且具有挑战性的疾病，可能会严重影响生活质量，日常功能以及最终预期寿命。目前正在研究DBS的几种大脑靶点，以治疗抑郁症，包括与舌下扣带皮层（SCC）中的Brodmann区域25相邻的白质，内囊前肢（ALIC），腹侧尾状核（ventralcaudate），缰外侧核（lateralhabenula）和前脑内侧束（slMFB）的上外侧分支。迄今为止，没有一个令人信服的事实证明这些目标比其他目标更有效，且有一些研究人员建议所有这些领域都代表同一情感调节回路中的关键节点。在所有这些领域中，迄今为止，SCC的为靶目标患者数量最多。但是，在抑郁症中的两项针对在SCC或ALIC靶点的DBS手术的多中心随机对照试验研究均未成功。强迫症（OCD）是一种破坏性的精神疾病，其特征是严重的性欲减退性强迫症和焦虑症。尽管可以使用对许多患者有效的心理药物和心理治疗策略，但多达三分之一的患者对标准的指导一致的治疗无反应。在1999年，有人提议采用ALIC刺激术替代不可逆囊切开术（Capsulotomy）来治疗强迫症，这是DBS最早的精神适应症之一。早期结果导致靶标重新定义为ALIC腹侧区域（腹膜和腹侧纹状体）和/或伏隔核。在过去的几年中，有学者将靶点向后移动，以终末皮层的核团为目标。与抑郁症一样，已经提出了多种治疗DBS的强迫症的靶标，目前大多数处于研究阶段。在北美，欧洲和其他地方，有关这些应用的研究正在进行中。神经性厌食症是一种常见，普遍且极具挑战性的疾病，是任何精神疾病中死亡率最高的疾病之一。尽管疾病的身体表现（即严重的消瘦和营养不良）通常是最明显的，但越来越多的文献已经认识到边缘和情绪回路在触发和维持疾病中的关键作用。一些公开的，前瞻性的案例系列已经发表，以研究DBS在神经性厌食症中的作用。在迄今为止最大的系列研究中，有16名患者接受了SCC为靶点的DBS手术，并在临床和影像学上接受了1年的监测。DBS与抑郁症和焦虑症的统计学上显着改善相关，并且还与通过PET检查测得的与疾病相关的关键结构中脑葡萄糖代谢的持续变化有关。在治疗开始后的几个月，患者开始显示出体重的逐步改善，这被认为与改善对情绪调节的控制以及增加对神经性厌食症特有的强化治疗的参与有关。这些结果（除其他外）表明，DBS在复杂情况下（如神经性厌食症）的作用可能是高度难治患者综合和多方面治疗中的辅助手段。   患有双向情感障碍的患者会在不同的时间出现极端强烈的情绪状态，这些疾病的发生频率不及严重抑郁症低，但会使人衰弱，并增加自杀风险。很少有患者被纳入重度抑郁症的DBS研究中，但是没有证据表明DBS在双相抑郁症中的疗效不及在单相抑郁症中。DBS到SCC，伏隔核和slMFB似乎与双相情感障碍的治疗效果相关，但尚未完成随机，假对照试验。    阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的神经退行性疾病，其特征是记忆力和认知功能的逐渐下降。尽管在过去的三十年中，我们在组织学，遗传学和放射学上对AD的病理学标志的理解取得了实质性进展，但是在治疗上几乎没有取得进展。当前的治疗策略旨在提高乙酰胆碱的利用率，逆转已知的生化和代谢紊乱或清除或防止淀粉样蛋白和tau蛋白沉积。DBS影响关键边缘回路传导活动中的能力推动了其在AD中的研究。最初的研究报告说，对海马外流途径(hippocampaloutflowpathway)的刺激导致一些患者代谢不良和认知能力下降。已经提出了几种针对AD的DBS靶目标，包括穹隆前部，内嗅皮层和Meynert基底核（NBM）的区域。DBS是一种功能强大的工具，可用于治疗脑部疾病并研究其潜在的病理生理学。在过去的二十年中，DBS的飞速发展使得DBS成为神经传导通路障碍的治疗手段，从许多方面来看，DBS临床应用仍在不断发展，技术创新将集中在实用性的改善上，包括延长电池寿命，设计更小的设备以及开发除无线技术集成之外的更具针对性和适应性的刺激。但目标始终如一，即尽可能安全有效地治疗脑部疾病。（如有侵权请联系删除）

脑深部电刺激(Deep Brain Stimulation， DBS)疗法是通过立体定向手术将刺激电极，植入脑的深部神经核团或其他神经组织，并进行电刺激，从而改变相应核团或神经环路的兴奋性，用来治疗某些神经精神疾病。现已经证明很多疾病可通过 DBS 疗法，获得临床症状的改善。那么，都有哪些疾病可以进行DBS治疗呢？ 帕金森病 帕金森病是中枢神经系统常见的退行性疾病，临床主要表现为静止性震颤、运动缓慢、肌强直和姿势平衡障碍等。迄今全球已经有数万帕金森病患者成功行 DBS 治疗。 2. 特发性震颤 特发性震颤是最常见的运动障碍性疾病，唯一的症状就是震颤，偶有报道伴有语调和轻微步态异常。DBS 疗法最早用于特发性震颤治疗，其震颤控制的有效性及长期疗效均已获得肯定。 3.肌张力障碍 肌张力障碍是一种临床综合征，临床表现为不自主的肌肉收缩引起肢体或躯干的扭转、反复的运动或姿势异常。 4.精神疾病 抽动秽语综合征抽动 抽动秽语综合征是一种最常发生在儿童期的神经精神疾病，其特点是蜂音、声音和运动抽动，DBS 治疗抽动秽语综合征是有效的，很多报告显示患者术后抽动及精神症状明显减少，甚至消失。 强迫症 强迫症是一种以强迫思维和 ( 或 ) 动作为主要症状的精神疾病。强迫症的多学科诊疗也是作为DBS治疗强迫症的未来发展趋势。 抑郁症 抑郁症是最常见的精神疾病，DBS 已经成为难治性抑郁症的一种治疗选择。 冲动行为 冲动行为可见于精神分裂症、躁狂症、人格障碍等病人。研究结果显示：6例存在严重暴力和攻击行为的患者接受DBS治疗后5例患者出现明显改善。 肥胖 系统的分析报道已经表明，DBS治疗肥胖已达到83%的成功率，可以媲美目前的减肥外科手术。 物质成瘾 物质成瘾，包括吸烟和酗酒，采用 DBS 治疗后症状改善。 神经性厌食 神经性厌食是以怕胖、盲目减肥、消瘦、闭经等为特征的一类难治性精神障碍。研究结果显示4例青少年患者行DBS治疗，随访38月，平局体重增长 65%。还有一些疾病，例如慢性疼痛,头痛,难治癫痫,植物状态,阿尔茨海默病等，也可将DBS作为一种治疗选择。 上海市同济DBS手术效果展示 简而言之，与传统手术相比，DBS 具有微创伤、可恢复和可调节等优点。在过去的20年，科学家们致力于 DBS 的研究，如进一步阐明其作用机制、探索新的手术适应症、改进手术技术、探寻更多有效的刺激靶点等，使其优良的效果和独特的价值在未来的神经精神系统疾病治疗中发挥更大的作用。

这个问题长期困扰着患者和家属，他们很关心自己的诊断，认为仅仅根据患者的一些诉说就下了诊断，这个做法很主观，不可靠，一直寻求精神疾病的客观诊断指标。 那么到底精神疾病有没有诊断客观依据呢，或者换句话说，精神疾病到底是否有脑区的可见的异常改变呢？ 答案是当然有。 对于目前已知的精神疾病已经有了明确的神经生化，影像，遗传，精神药理等方面单一或多个病理证据，其中最客观的证据之一是神经解剖和神经影像学资料，已经确定的和精神疾病相关的5个神经环路以及不同精神疾病多个脑区的代谢变化，已经被功能性核磁显示出来，例如抑郁症相关脑区的低代谢改变，强迫症眶额叶等的高代谢改变，神经性厌食的低代谢区和神经性贪食的高代谢区等等，通过检查可以找到明确的证据。由于病理机制复杂，这些检查暂不作为常规检查和诊断依据，但并不代表精神病没有客观证据。 那种认为精神疾病的发病是一种虚幻，没有依据的说法才是真正的没有依据。科学诊断和治疗，才是精神疾病的王道。

DBS脑深部电极刺激术，俗称“脑起搏器“，在神经、精神疾病领域的应用探究有十余种疾病，目前FDA批准DBS的适应症是3种：帕金森病、肌张力障碍和原发性震颤，本文着重就DBS的临床应用现状和挑战进行阐述。该文内容节选自2019年发表的综述《Deep brain stimulation: current challenges and future directions》，见于Nature Reviews Neurology(影响因子IF：20.257)，其文章的指导者是世界立体定向与功能神经外科主席JoachimK. Krauss教授,其著有专著《Deep brain stimulation》等书。在过去的二十年中，脑深部电极刺激术（DBS）的临床使用是临床神经科学领域最重要的进展之一。作为一种外科手术工具，DBS可以直接测量病理性脑活动，并可以提供可调节的刺激，以治疗与电路功能异常相关的神经和精神疾病。DBS是一种神经外科手术，涉及将电极植入大脑内的特定位置，并从植入的电池电源中提供恒定或间断的电流。全球有超过160,000名因各种神经系统疾病和非神经系统疾病而接受过DBS的患者，并且这一数字每年都在增加。作为一种科学工具，DBS可用于研究脑功能障碍的生理基础，从而能够识别和纠正病理性神经元信号，并有助于推动技术创新并提高安全性和临床效果。此外，作为高度集中的具有典型毫米级解剖学靶点的干预措施，DBS证明了局部功能障碍和干预措施可对全脑网络产生深远影响。DBS作为大脑电路的探针和调节剂的这种双重性导致人们研究了DBS在各种疾病中的治疗潜力，包括影响运动，边缘，记忆和认知功能的疾病。01帕金森综合症（Parkinson disease）丘脑底核 STN是功能障碍与PD症状相关的关键核团，也是过去10年来DBS最常用的目标。苍白球内侧核GPi也是一个共同的目标，STN和GPi之间的选择通常是由多学科团队中的讨论所决定，并由患者的临床情况和需求决定。尽管随机研究表明，与GPi刺激相比，STN刺激对运动症状和多巴胺能药物减少的影响可能更大，但在STN刺激后，不良的认知和情绪影响可能更普遍。大量研究还表明，在STN上的DBS手术，即使在术后5或10年也能持续改善症状，尽管由于潜在的退行性疾病的无情发展可能导致认知和步态下降。在帕金森的治疗中，DBS被称为“第二次蜜月”（多巴胺能治疗是第一次）。长远来说，特别是步态问题，变得很重要和棘手的问题，尤其在疾病的晚期很难解决。有学者提出了以脑桥核为靶目标的DBS手术，以改善结冰和姿势不稳定性，以减少其相关的跌倒的发生，但是选择合适的患者和证明客观益处的难度已成为该方法广泛使用的主要障碍。02运动障碍（Movement disorders）在过去的25年中，DBS已成为治疗难治性运动回路疾病患者（最常见的是帕金森病，肌张力障碍和原发性震颤）的治疗标准。DBS在控制运动症状方面非常有效，但迄今为止DBS的使用常仅限于高收入国家，尽管许多发展中国家的使用正在上升。对2002年至2011年美国出院数据库的分析表明，在此期间进行了30,000多例DBS手术。同期，关于DBS相关的论文和著作的数量也急剧增加，1991年至2014年间出版了7,000份。在过去的5年中，DBS 在帕金森治疗方面的出版物数量下降，可能代表了学术上的逐渐接受，由此完善或改进设备或程序的研究数量超过了其评估初始疗效的报告总数。03肌张力障碍（Dystonia）用于肌张力障碍的DBS手术治疗，比其在PD中的应用落后了大约十年。几项以盲法延迟发作刺激进行的假手术随机对照试验现已证明，苍白球的DBS对广泛性和节段性原发性（遗传性和特发性）肌张力障碍和宫颈肌张力障碍的治疗有效，并证明DBS在肌张力障碍的治疗中起着重要作用。例如，如今在一些儿童期肌张力障碍中，苍白球的DBS手术被认为是一线治疗。已确定手术年龄和肌张力障碍持续时间是最重要的预后指标。遗传背景也被认为具有重要作用。例如，与DYT6肌张力障碍患者相比，DYT1肌张力障碍患者的获益可能更好。结果，有人建议对可能接受DBS的肌张力障碍患者进行基因检测，以鉴定最有可能从该程序中受益的患者。 后腹外侧GPi已成为肌张力障碍中DBS最确定的目标。 GPi刺激可显着改善肌张力障碍的许多表现，且不良反应的发生频率较低。然而，在节段性肌张力障碍的患者（尤其是成年人）中发现对DBS的反应良好的运动迟缓和步态问题。这种现象尚未被完全理解，但是它为基底神经节的功能开辟了新的观点。正在针对肌张力障碍进行研究的DBS的其他目标包括STN和丘脑。然而，尽管STN的DBS手术初步结果令人鼓舞，但迄今为止其临床应用仍然受到限制。另一个有趣的靶标是感觉运动性丘脑核团，在射频损伤时代，它被认为是肌张力障碍的标准靶目标。未来研究的挑战之一是确定腹侧丘脑核团中的哪个区域将是DBS的理想目标-前部（即Hassler所说的Voa），后部（Vim）或中间区域（以前称为Vop的区域））。04震颤(Tremor)原发性震颤是DBS在1997年被FDA批准使用的第一个运动障碍适应症，并且在众多研究中证明其功效后，它已成为常规治疗方法。在长期随访中，部分患者的生活习惯，诸如构音障碍（dysarthria）和步态共济失调 (gaitataxia)之类的长期不良反应的出现，仍然是DBS治疗原发性震颤患者的挑战。刺激丘脑底核或直接瞄准该区域的纤维束是否会提供更好的长期改善仍不清楚。尽管DBS是安全有效的，但也经常考虑使用诸如射频消融(radiofrequency ablation)，放射外科以及越来越多的磁共振引导聚焦超声等病灶疗法。丘脑DBS也已用于其他类型的震颤，包括多发性硬化症(multiple sclerosis)，对此，一项随机盲法试验验证了其巨大的临床益处。05抽动秽语综合征（Tourette Syndrome）用于抽动秽语综合征的DBS最早是在1990年代末期引入的。然而，与DBS在其他运动障碍中的发展相比，这种治疗方式在抽动秽语综合征中的传播缓慢。迄今为止，全球接受过DBS的Tourette综合征患者人数估计少于300。在该患者组中，DBS的主要问题之一是症状的复杂性，其包括各种抽搐(tics)和精神障碍，例如人格障碍，焦虑，抑郁，滥用药物等。关于靶目标的选择的不确定性反映了对如何最佳地利用DBS治疗的疑虑，其中包括运动和边缘回路中涉及的基底神经节和丘脑的子区域。多年来，DBS治疗抽动秽语综合征的功效已在多个病例系列中得到证实，通常患者人数较少。根据荟萃分析，症状较重的患者比症状较轻的患者受益更少。2017年发表的一项随机对照试验未发现在最初的盲期研究中接受GPi刺激治疗的Tourette综合征患者的抽动明显改善，但在研究的开放阶段证实抽动得到改善。需要对随机对照设计进行更多研究。06疼痛（Pain）慢性疼痛DBS的第一个适应症，几十年前才被认为是运动障碍的常规治疗方法。但是，在1980年代和1990年代由于各种原因（包括招募患者的时间长久）而停止了两项大规模研究后，DBS止痛药未能获得广泛普及，其使用仅限于全球的一些专门中心。由于疼痛的自我评估具有主观性，因此对疼痛患者的DBS结果评估本质上比运动障碍患者更加困难。尽管通常可以通过鸦片剂治疗很好地控制伤害性疼痛，但对于重度难治性神经性疼痛患者，应考虑丘脑或扣带回为靶目标的DBS治疗。07癫痫（Epilepsy）几十年来，癫痫外科治疗的主要手段一直是切除手术，对于不适合病灶手术切除的患者，可以选择采用DBS。刺激的目标包括丘脑核，如丘脑前核ANT中央核束旁核复合体（centromedian–parafascicular complex）和海马。人们对以DBS为癫痫治疗为中心策略的早期期望被削弱（或者被病灶切除术取代），在ANT靶目标的DBS研究证明了DBS的疗效，但也清楚地表明多数患者术后不会再无癫痫发作。闭环刺激（Closed-loopstimulation），可以通过传感电极检测癫痫发作活动并提供电刺激以防止癫痫发作，这是一项有前途的技术，需要进一步探索。08阿尔茨海默氏病（Alzheimer Diesease）阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的神经退行性疾病，其特征是记忆力和认知功能的逐渐下降。尽管在过去的三十年中，我们在组织学，遗传学和放射学上对AD的病理学标志的理解取得了实质性进展，但是在治疗上几乎没有取得进展。当前的治疗策略旨在提高乙酰胆碱的利用率，逆转已知的生化和代谢紊乱或清除或防止淀粉样蛋白和tau蛋白沉积。DBS影响关键边缘回路传导活动中的能力推动了其在AD中的研究。最初的研究报告说，对海马外流途径(hippocampaloutflow pathway)的刺激导致一些患者代谢不良和认知能力下降。已经提出了几种针对AD的DBS靶目标，包括穹隆前部，内嗅皮层和Meynert基底核（NBM）的区域。 迄今为止，大多数报告都是前瞻性的，并且已经表明，记忆传导通路中的DBS可能会导致生理性的、全网络范围的代谢作用，并影响记忆功能的某些方面。一项针对轻度AD的穹隆DBS的随机双盲II期研究中，在12个月的主要认知结局指标中，并未发现主动刺激与假刺激之间的显着差异。这项研究确实显示了患者年龄和治疗结果之间的统计学显着相互作用，超过65岁的患者在术后12个月时表现出记忆力和脑代谢改善的趋势。因此术前确定哪些AD患者可能是对DBS敏感的，哪些患者不宜积极DBS手术。确实，影响结果的因素是DBS临床应用固有的挑战，这些因素包括神经解剖学基质，手术技术、导线放置、目标人群和结果测量的选择。精神性疾病(Psychiatric disorder)在过去的二十年中，我们在最常见的神经系统和精神疾病的病理基础方面有了飞速发展。为了治疗难治性精神病症状，已经进行了一些前瞻性试验来确定离散解剖靶目标处的局灶性破坏是否会影响整个电路和整个网络的变化。精神病是高度异质的状况，会影响多个重叠传导通路。这些情况很少（如果有的话）的生物标志物来指导治疗或结果，缺乏关于最佳测量结果的共识。所有这些因素阻碍了严格设计的临床试验的发展。此外，手术试验的执行受到招募方面的重大挑战的阻碍。09重度抑郁症（Major depressive disorder） 重度抑郁是一种常见且具有挑战性的疾病，可能会严重影响生活质量，日常功能以及最终预期寿命。目前正在研究DBS的几种大脑靶点，以治疗抑郁症，包括与舌下扣带皮层（SCC）中的Brodmann区域25相邻的白质，内囊前肢（ALIC），腹侧尾状核（ventral caudate），缰外侧核（lateralhabenula）和前脑内侧束（slMFB）的上外侧分支。迄今为止，没有一个令人信服的事实证明这些目标比其他目标更有效，且有一些研究人员建议所有这些领域都代表同一情感调节回路中的关键节点。在所有这些领域中，迄今为止，SCC的为靶目标患者数量最多。 但是，在抑郁症中的两项针对在SCC或ALIC 靶点的DBS手术的多中心随机对照试验研究均未成功。10双向情感障碍（Bipolar Disorder） 患有双向情感障碍的患者会在不同的时间出现极端强烈的情绪状态， 这些疾病的发生频率不及严重抑郁症低，但会使人衰弱，并增加自杀风险。很少有患者被纳入重度抑郁症的DBS研究中，但是没有证据表明DBS在双相抑郁症中的疗效不及在单相抑郁症中。DBS到SCC，伏隔核和slMFB似乎与双相情感障碍的治疗效果相关，但尚未完成随机，假对照试验。11强迫症（Obsessive—compulsive disorder）强迫症（OCD）是一种破坏性的精神疾病，其特征是严重的性欲减退性强迫症和焦虑症。尽管可以使用对许多患者有效的心理药物和心理治疗策略，但多达三分之一的患者对标准的指导一致的治疗无反应。在1999年，有人提议采用ALIC刺激术替代不可逆囊切开术（Capsulotomy）来治疗强迫症，这是DBS最早的精神适应症之一。早期结果导致靶标重新定义为ALIC腹侧区域（腹膜和腹侧纹状体）和/或伏隔核。在过去的几年中，有学者将靶点向后移动，以终末皮层的核团为目标。与抑郁症一样，已经提出了多种治疗DBS的强迫症的靶标，目前大多数处于研究阶段。在北美，欧洲和其他地方，有关这些应用的研究正在进行中。12神经性厌食症（Anorexia nervosa） 神经性厌食症是一种常见，普遍且极具挑战性的疾病，是任何精神疾病中死亡率最高的疾病之一。尽管疾病的身体表现（即严重的消瘦和营养不良）通常是最明显的，但越来越多的文献已经认识到边缘和情绪回路在触发和维持疾病中的关键作用。一些公开的，前瞻性的案例系列已经发表，以研究DBS在神经性厌食症中的作用。在迄今为止最大的系列研究中，有16名患者接受了SCC为靶点的DBS手术，并在临床和影像学上接受了1年的监测。DBS与抑郁症和焦虑症的统计学上显着改善相关，并且还与通过PET检查测得的与疾病相关的关键结构中脑葡萄糖代谢的持续变化有关。在治疗开始后的几个月，患者开始显示出体重的逐步改善，这被认为与改善对情绪调节的控制以及增加对神经性厌食症特有的强化治疗的参与有关。这些结果（除其他外）表明，DBS在复杂情况下（如神经性厌食症）的作用可能是高度难治患者综合和多方面治疗中的辅助手段。结论：DBS是一种功能强大的工具，可用于治疗脑部疾病并研究其潜在的病理生理学。在过去的二十年中，DBS的飞速发展使得DBS成为神经传导通路障碍的治疗手段，从许多方面来看，DBS临床应用仍在不断发展，技术创新将集中在实用性的改善上，包括延长电池寿命，设计更小的设备以及开发除无线技术集成之外的更具针对性和适应性的刺激。但目标始终如一，即尽可能安全有效地治疗脑部疾病。