冯建华
主任医师
3.8
儿科沈丽萍
副主任医师 副教授
3.1
儿科曹兰芳
副主任医师
3.0
儿科胡春燕
主任医师
2.9
儿科崔海威
医师
2.9
儿科朱珠
副主任医师
2.9
儿科何忠德
副主任医师
2.9
儿科黄桂花
主治医师
2.9
儿科历敏香
主治医师
2.9
儿科范铮
主治医师
2.9
毛月燕
主治医师
2.9
儿科王奇俐
主治医师
2.9
儿科姚建华
主治医师
2.9
儿科黄巍
主治医师
2.9
儿科马淑华
主治医师
2.9
儿科陈利华
医师
2.8
儿科斯明强
医师
2.8
儿科郑雪华
医师
2.8
儿科苏畅
医师
2.8
儿科曹敏
2.8
谢建华
医师
2.8
性早熟是一种生长发育的异常,表现为青春期的特征提前出现。近年来这种病的发病率显著增高,已成为常见的小儿内分泌疾病之一。女孩更为多见,发病较男孩多4-5倍。女孩以10周岁后开始乳房发育,13-17周岁出现月经初潮为正常;男孩因青春发育比女孩迟2年,以12周岁左右开始出现睾丸、阴茎增大等性征表现为正常。一般认为女孩8周岁以前开始乳房发育,10周岁以前出现月经即为性早熟;男孩9周岁以前出现睾丸、阴茎增大等性征表现为性早熟。女孩发生性早熟往往首先出现乳房增大,可有触痛。随着病程的进展,乳房进一步增大,阴道分泌物增多,同时患儿的身高增长加速。如果未及时恰当治疗,以后还会出现阴毛、腋毛及阴道出血。开始时多为不规则阴道出血,逐渐过度到规则的来月经。男孩发生性早熟首先出现的征象是睾丸增大,接着阴茎增粗增长,可有阴茎勃起,并伴有身高的增长加速。如果未及时恰当治疗,还会出现阴毛、胡须、痤疮、变声,甚至排精。青春期身高的增长是有一定的规律的,女孩自乳房开始发育至月经初潮之间的一段时期是身高的快速增长期,月经初潮以后即进入减慢增长期,一般初潮以后身高平均只能再增长5-7cm,因此家长一旦发现女孩未到青春发育年龄乳房提前增大,身高增长加速,即应及时来医院诊治,以免错过最佳治疗时机。如果等到月经来潮以后才开始治疗,则对最终身高的改善就十分有限了。同样,男孩若提前出现睾丸阴茎增大,身高增长加速,也应及时来医院诊治,如果等到已出现变声、喉结、胡须、痤疮,甚至排精,才开始治疗,则对改善身高来说为时已晚。
中华儿科杂志2007年6月第45卷第6期 中枢性(真性)性早熟诊治指南中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常,为了规范中枢性(真性)性早熟的诊断和治疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组进行了专题讨论,制定以下指南供临床参考。浙江中医药大学附属第一医院儿科陈祺[定义]性早熟是指女童在8岁前,男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量,提前激活性腺轴功能,导致性腺发育和分泌性激素,使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟,其过程呈进行性发展,直至生殖系统发育成熟。[病因]1.中枢神经系统器质性病变。2.外周性性早熟转化而来。3.特发性CPP(ICPP)无器质性病变。女性患儿约80%~90%为ICPP;男性患儿则相反,80%以上是器质性的。[诊断]应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟,继之进行病因的鉴别诊断。一、诊断依据1.第二性征提前出现:女童8岁前,男童9岁前。2.血清促性腺激素水平升高达青春期水平。(1)促性腺激素基础值:如果第二性征已达青春中期程度时,血清促黄体生成素(LH)基础值可作为初筛,如>5.0IU/L,即可确定其性腺轴已发动,不必再进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。(2)GnRH激发试验:本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段,GnRH可使促性腺激素分泌释放增加,其激发峰值即可作为诊断依据。___GnRH激发试验方法:常规用GnRH(戈那瑞林)2.5μg/kg或100μg/m2静脉注射,于0min、30mln、60min时采血样,测血清LH和卵泡刺激素(FSH)浓度(GnRHa经典试验方法的120min可省略),合成的GnRH类似物(GnRHa)的激发作用比天然者为强,峰值在60~120min出现,但不推荐其在常规诊断中使用。___诊断CPP的LH激发峰值的切割(cut-point)值:取决于所用的促性腺激素检测方法,用放射免疫法测定时,LH峰值在女童应>12.0IU/L、男童>25.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6~1.0时可诊断CPP;用免疫化学发光法(ICMA)测定时,LH峰值>5.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6(两性)可诊断CPP;如LH峰/FSH峰>0.3,但<0.6时,应结合临床密切随访,必要时重复试验,以免漏诊。3.性腺增大:女童在B超下见卵巢容积>1m1,并可见多个直径>4mm的卵泡;男童睾丸容积≥4ml,并随病程延长呈进行性增大。4.线性生长加速。5.骨龄超越年龄1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上诊断依据中,1、2、3条是最重要而且是必具的。但是如就诊时的病程很短,则GnRH激发值可能与青春前期值相重叠,达不到以上的诊断切割值;卵巢大小亦然。对此类患儿应随访其副性征进展和线性生长加速情况,必要时应复查以上检测。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后半年~1年左右(B2~B3期)出现,持续1~2年;但也有较迟者,甚至有5%左右患儿在初潮前1年或初潮当年始呈现。男童生长加速发生在睾丸容积8~10ml左右时或变声前一年,持续时间比女童长。骨龄提前只说明性激素水平增高已有一段时间,并非是诊断CPP的特异性指标,病程短和发育进程慢的患儿可能骨龄超前不明显,而外周性性早熟亦可能有骨龄提前;性激素水平升高不能分辨中枢和外周性性早熟。综上,CPP的诊断是综合的,核心问题是必须符合为GnRH依赖性,临床随访性征发育呈进行性有重要意义。二、病因诊断须注意收集与CPP病因有关的病史,如感染、中枢神经系统病变等相关症状;对所有确诊为CPP的患儿应排除肿瘤,需作头颅鞍区的MRI或CT检查。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。三、鉴别诊断虽然GnRH激发试验能大体上鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟,但应鉴别以下情况:1.单纯性乳房早发育:即部分中枢性性早熟(PICPP),GnRH激发后FSH明显升高(正常青春前期女童激发后也会升高),但LH升高不显(多数<5IU/L),且FSH/LH>1。但值得注意的是,在无任何临床先兆表现的情况下,PICPP会转化为CPP。因此,诊断PICPP后需定期随访,尤其是对乳房反复增大或持续不退者,必要时重复激发试验。2.由非中枢性性早熟转化而来的CPP:如先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等,必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。3.先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟是性早熟的特殊类型,早期患儿的血LH基础值升高,但在GnRH激发后不升高,病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[药物治疗]CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心,还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物(gonadotropingreleasinghormoneanalogue,GnRHa)治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin);前者如DecapeptyIDep和Diphereline;后者为Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌,使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态,从而延缓骨骺的增长和融合,尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。一、GnRHa的应用指征1.为达改善成年期终身高目的,适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿,即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者,具体建议如下:(1)骨龄:骨龄≥年龄2岁;女童≤11.5岁,男童≤12.5岁。(2)预测成年期身高:女童≤150cm,男童≤160em,或低于其遗传靶身高减2个SD者。(3)骨龄/年龄>1,骨龄/身高年龄>1,或以骨龄判断的身高SDS<—2SDS。(4)性发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。2.慎用的指征:有以下情况时改善成年身高的疗效差,应酌情慎用:(1)开必治疗时骨龄女童>11.5岁,男童>12.5岁;(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者(-2SDS)。应考虑其他导致矮身材原因。3.不宜应用的指征:有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著:(1)骨龄女童≥11.5岁,男童≥13.5岁;(2)女童初潮后或男童遗精后1年。4.不需应用的指征:(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时,不需要治疗。(2)骨龄虽提前,但身高生长速度快,使身高年龄大于骨龄,预测成年期身高不受损。然而,由于青春成熟进程是动态的,对每个个体的判断也应是动态的,一旦CPP诊断确立,对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化,定期再评估治疗的必要性,按需制定治疗方案。二、GnRHa应用方法1.剂量:首剂80-100μg/kg,2周后加强1次,以后每4周1次(不超过5周),剂量60-80μg/kg,剂量需个体化,根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进展),抑制差者可参照首剂量,最大量为3.75mg/次。为确切了解骨龄进展的情况,临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放射科的报告作出判断。2.治疗中的监测:治疗过程中每2~3个月检查第二性征以及测量身高;首剂3个月末复查GnRH激发试验,如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适;此后,对女童只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数),男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6-12个月复查骨龄1次,女童同时复查子宫、卵巢B超。3.疗程:为改善成年期身高,GnRHa的疗程一般至少需要2年,女童在骨龄12.0~12.5岁时宜停止治疗,此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者,如其年龄已追赶上骨龄,且骨龄已达正常青春期启动年龄(≥8岁),预测身高可达到遗传靶身高时可以停药,使其性腺轴功能重新启动,应定期追踪。三、停药后的监测治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。四、GnRHa治疗中生长减速的处理GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显,半年后一般回落至青春前期的生长速率(5cm/年左右),部分患儿在治疗1~2年后生长速度<4cm/年,此时GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高,尤其是骨龄已≥12.0岁(女)或13.5岁(男)时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善,反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素(rhGH)联用以克服生长减速,但应注意的是,对骨龄≥13.5岁(女)或15岁(男)的患儿,因骨生长板的生长潜能已耗竭,即使加用rhGH,生长改善亦常不显著。使用rhGH应严格遵循应用指征,一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用;GH宜采用药理治疗量[0.15~0.20U/(kgd)],应用过程中需密切监测副作用(rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病)。[病因治疗]对于非特发性CPP,应强调同时进行病因治疗(如鞍区肿瘤的手术治疗,对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等)。但是,下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿,如无颅压升高表现则暂缓手术,仅按ICPP处理。综上所述,性早熟是多病因的性发育异常,病因的鉴别至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变,尤其是对男童和6岁以下发病者(两性)。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗,但需合理掌握应用指征,治疗中应监测、判断、掌握生长/成熟的平衡,才能达到改善成年身高的目的。(杜敏联执笔王慕逖审定)参与该指南讨论和审阅的专家:王慕逖杜敏联沈永年罗小平卢忠启张璧涛王志超朱逞杨艳玲刘戈力李堂顾学范沈水仙王伟刘丽熊丰
基因重组人生长激素是美国FDA和中国食品药品监督管理局批准治疗儿童矮小的唯一有效的药品。第五代基因重组人生长激素给各种矮身材儿童带来了福音,国产生长激素的价格是进口产品的1/3—1/2,近10年来已在成千上万的矮身材儿童的身高增长方面发挥很好的疗效,达到了如期的身高。但也有个体差异问题。目前很多矮身材的家长既为孩子的身高着急,又对生长激素的应用存有疑虑与担忧,当然也有部分家长由于经济问题而中断治疗,甚至没有用药治疗。 东东的家长是非常明智的,7岁时东东身高只有97厘米,还不及3岁男孩的平均身高,与同龄男孩平均身高相差27.3厘米,父母看着矮小的儿子非常着急,当时听到有免费为矮小儿童治疗的临床试验,带着小东东来到北京检查,骨龄仅为3岁,经过一系列检查确诊为生长激素部分缺乏性矮小。在使用生长激素治疗的过程中,东东遵医嘱配合运动,保证充足的睡眠,注意营养,均衡饮食。用药第一年就增长了14厘米,父母看到了希望,以往沉默寡言的东东也变得活泼了,学习成绩十分优异。现在东东已经15岁了,身高170厘米,8年共增长了73厘米,平均每年增长9.125厘米,而东东在没有用生长激素治疗之前每年的生长速率只有3-4厘米。现在他已经追上了同龄男孩身高的均值。东东的父母看到长高的儿子,非常感谢给儿子诊治的专家,他们认为这对儿子的一生来说是非常值得的。 阳阳也是一个生长激素缺乏的男孩,19岁的年龄,身高只有135.8厘米,骨龄只有10岁,治疗了3个月,阳阳的身高长到139.8厘米,由于经济条件和其他方面原因,停用了4个月,身高长到140.3厘米。阳阳的父母心里非常着急,经过沟通,阳阳的父母又给孩子用了3个月的生长激素,最近电话回访家长,阳阳的身高长到145厘米,阳阳的治疗效果是非常明显的,而由于种种原因,父母在克服困难给孩子间断治疗了2年,一共增长了13厘米,与东东相比,年增长速率仅为6.5厘米。 以上病历仅是所有诊治矮小病人中之一二,完全可以说明:身材矮小应用生长激素,一定要坚持长期不间断的治疗,并遵医嘱定期复查,监测甲状腺功能及胰岛素样生长因子等,同时配合营养、运动、保证充足的睡眠,是完全可以达到理想身高的。
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