根据2014年NCCN肿瘤学NSCLC临床实践指南(NCCN指南),许多化疗药物可有效用于治疗晚期NSCLC患者。其中包括铂类药物(如,顺铂、卡铂)、紫杉烷(例如,紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛)和新型药物如培美曲塞和吉西他滨。Horn博士指出,几种不同的化疗方案的总生存期无显著性差异。然而,她补充道对于组织学无法精确分类的NSCLC患者还须进行二次活检,以获得进一步的肿瘤组织学分类信息。此外,应对所有的腺癌患者进行分子检测,以获取进一步的信息,如肿瘤是否为表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变阴性。组织学分类指导治疗选择,并且临床试验数据也倾向于这种做法。例如,Scagliotti博士等在Ⅲ期临床试验中比较了顺铂加吉西他滨VS顺铂加培美曲塞用于未曾化疗的晚期NSCLC患者的疗效。就总体无进展生存期而言两组无差异。然而,就总生存期的改善而言,顺铂/培美曲塞用于非鳞状细胞癌有优势,顺铂/吉西他滨用于鳞状细胞癌有优势。Horn博士称,这是关于组织学特征预示生存差异的第一个例子。Socinski等评估了白蛋白结合型紫杉醇结合卡铂VS 以紫杉醇溶剂为基础加卡铂方案用于晚期NSCLC患者一线治疗的疗效。在这项大型III期临床试验中,紫杉醇联合治疗似乎可显著改善鳞状细胞癌患者的客观总缓解率;然而两种治疗方案间未见总生存期差异。NCCN NSCLC专家组推荐紫杉醇、卡铂作为有良好体力状态的晚期NSCLC患者的一线治疗。维持治疗:特定患者的选项Horn博士称,在过去的3到5年,维持治疗已成长为一种可潜在改善NSCLC患者总生存率的临床路径。2014年NCCN NSCLC指南认为,维持治疗已有多种类型。其一,持续维持治疗,以铂类为基础的双药联合治疗开始后,非铂类药物部分可一直持续使用到疾病进展。其二,转换维持化疗,以铂类为基础的双重治疗启动后,可继续使用其他方案治疗直至疾病进展。基于肿瘤组织学特征、基因突变或重排状态和病人的体力状态等选择合适的维持治疗。根据2014年指南,对于肿瘤缓解或稳定的选择性患者而言,维持治疗是一种选择,但不作为所有患者的标准护理方案。持续维持治疗的1级选择包括单药贝伐单抗和单药西妥昔单抗治疗,然而后者很少使用。Horn博士称,ECOG 4599是第一个看到生存获益的持续维持治疗试验。Sandler等发现,贝伐单抗加紫杉醇、卡铂序贯治疗晚期NSCLC可获得显著生存获益。然而,根据PointBreak III期研究的结果,培美曲塞、卡铂和贝伐单抗序贯培美曲塞和贝伐单抗维持治疗与紫杉醇、卡铂和贝伐单抗序贯贝伐单抗治疗相比并没有改善总生存期。维持治疗推荐小结持续维持治疗指的是一线治疗4-6周期后,疾病无进展情况下,继续使用至少其中一种药物。换药维持治疗指一线治疗4-6周期后,疾病无进展情况下,开始一种与一线方案不同的药物治疗。转换维持治疗是指两个研究显示病人一线化疗后疾病无进展情况下,开始培美曲塞或厄洛替尼治疗可带来无进展生存和总生存的获益。持续维持治疗:贝伐珠单抗和西妥昔单抗在与化疗联合时应该持续使用直到疾病进展或出现不可接受的毒性,因为众多临床试验支持这种使用。在4-6个周期的铂类双药化疗和贝伐珠单抗治疗后继续贝伐珠单抗治疗(证据等级1)在4-6个周期的顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗治疗后继续西妥昔单抗治疗(证据等级1)在4-6个周期的顺铂和培美曲塞化疗后继续培美曲塞治疗,针对的是组织学类型为鳞细胞癌以外的患者(证据等级1)在4-6个周期的贝伐珠单抗、培美曲塞、顺铂/卡铂治疗后继续贝伐珠单抗+培美曲塞治疗,针对的是组织学类型为鳞细胞癌以外的患者在4-6个周期的铂类双药化疗后继续吉西他滨治疗(证据等级2B)在4-6个周期的一线铂类双药化疗后开始培美曲塞治疗,针对的是组织学类型鳞细胞癌以外的患者(证据等级2B)在4-6个周期的一线铂类双药化疗后开始厄洛替尼治疗(证据等级2B)在4-6个周期的一线铂类双药化疗后开始多西他赛治疗,针对鳞细胞癌患者(证据等级2B)分子靶向治疗Horn博士指出,司机突变定义了肺癌的分子亚型。举例而言,KRAS突变似乎是最常见的,发生率约为15%至25%,其次是EGFR突变,发生在10%到35%的NSCLC病例中,再其次是ALK重排,发生率约为3%到7%。IPASS研究选择了临床检测携带EGFR突变的患者人群入组(从不或此前轻度吸烟的腺癌亚洲患者)。存在EGFR突变是吉西他滨治疗取得良好预后的强预测因子。对于EGFR突变阳性患者人群而言,吉西他滨的反应率比化疗高(71% vs 47%)。相反,对于EGFR突变阴性的患者人群而言,化疗反应率比吉西他滨高 (24% vs 1%)。此外,EGFR阳性亚组人群中观察到无进展生存期出现治疗相关性差异,但在总生存期方面差异不明显。从IPASS试验开始,已经有许多试验比较了EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 加化疗用于EGFR突变患者的一线治疗的疗效。 Horn博士指出,所有试验均显示无进展生存期有改善,但总生存期差异则不显著。EGFR TKIs的获得性耐药机制有多种,大约有一半以T790M突变为中心。Horn博士认为疾病进展的类型(单病灶、多病灶)可决定治疗策略。当疾病进展时是否继续TKIs药物治疗是一个值得探讨的问题。根据2014年指南,疾病进展后使用厄洛替尼或吉西他滨治疗或仍有获益。2012年ASCO会议上批露的数据支持疾病进展后继续使用TKI治疗。该研究首次显示与单一化疗相比,EGFR TKI加化疗可显著改善晚期NSCLC患者的缓解率以及获得性TKI抵抗性。Horn博士简要阐述了新一代TKIs与靶向药物联合使用的疗效,结果显示在克服药物抵抗性方面令人振奋。首先,基于1B期试验结果,阿法替尼和西妥昔单抗联合用于EGFR突变型NSCLC可取得约30%的缓解率,疾病控制率几乎达到90%。Horn博士表示,这是获得性抵抗患者的一个好的选择。总体无进展生存期为4.7个月,而明确缓解的持续时间为8个月。迄今尚无 III 期试验数据出现,但有试验正在探究进一步联合治疗的可能性。AZD9291是一种不可逆的口服EGFR突变(包含 EGFR-TKI致敏性和抵抗性突变(T790M))抑制剂,其早期数据令人鼓舞,更新内容有望在2014年ASCO年会上报道。Horn博士表示,关于第三代TKI药物有一个有趣的问题,那就是厄洛替尼和阿法替尼不会作用于野生型EGFR,因此使用此类药物不会产生3级及以上皮疹或腹泻。另一种新型第三代EGFR TKI药物CO01686用于T790M突变型肿瘤也显示出相似的活性和副作用。基于一项1期研究的早期数据,ALK/MET抑制剂克里唑蒂尼用于ALK阳性肺癌可出现缓解。这项研究纳入了接近150例ALK阳性晚期NSCLC患者,客观缓解率接近60%,中位无进展生存期约为9.7个月。这些药物用于一线化疗后进展的患者,其无进展生存和缓解率方面明显优于多西他赛或培美曲塞二线治疗。Horn博士指出,克里唑蒂尼用于一线治疗的试验正在进行中,其更新数据在2014年ASCO年会上报道。另一项研究发现,另一款ALK抑制剂ceritinib(LDK378)可使大部分晚期ALK阳性的NSCLC患者产生持久的反应,包括那些对克里唑蒂尼产生抵抗的患者。大约有70%的患者可对ceritinib产生缓解,克里唑蒂尼抵抗性患者的总缓解率为73%。Horn认为这一数字令人叹为观止。ceritinib可穿越血脑屏障,因此在中枢神经系统疾病患者人群中也可观察到缓解,”她补充道。ceritinib最近得到了FDA的批准。免疫治疗再回顾:PD-1、PD-L1靶向药物程序性死亡1(PD-1)蛋白及其配体PD-L1在肿瘤细胞逃避宿主的免疫系统攻击中起着举足轻重的作用,已成为癌症治疗的靶点。Horn博士解释道,T细胞免疫受体PD-1是免疫检查点,可通过抑制T细胞的增殖,细胞因子的产生和溶细胞功能抑制T细胞的活性,阻碍自身免疫功能并保护周围组织。PD-L1在NSCLC中广泛表达,腺癌的PD-L1染色阳性率大约为45%,鳞状细胞癌约为50%。 Horn 博士的注意力被两款在研免疫治疗药物所吸引,它们的1期试验数据相当抢眼:PD-1抑制剂nivolumab和PD-L1抑制剂MPDL3280A。nivolumab G4是一种免疫球蛋白单克隆抗体,它用于120多例经多次既往治疗的晚期NSCLC患者,鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者的中位总生存期分别为9.2个月和10.1个月。所有患者的总缓解率为17%,Horn博士称许多患者的疾病趋于稳定。不同年龄、性别、体力状态、组织学和分子状态特征的患者预后似乎没有差异。疲劳是nivolumab所引起的最常见的不良事件,一些患者也经常出现腹泻,厌食症。试验早期发生过两例因药物治疗引起的肺炎死亡事件,全部人群中有6%的患者出现肺炎,治疗时须针对这一严重的毒性事件进行监测,可使用类固醇类药物治疗。根据大型1期扩展试验的近期结果,抗PD-L1药物MPDL3280A也收到了可喜的效果。共有85例NSCLC患者入组该项试验。鳞状上皮细胞癌和非鳞状细胞癌NSCLC患者均可见快速和持久的缓解。 PD-L1表达阳性的患者和有吸烟史的患者的缓解率更高,而不同分子状态的患者缓解率未见差异。与nivolumab不同,使用该药未见严重肺炎病例报道。
肺癌是世界范围内最为常见的恶性肿瘤之一,为国内城市中发病率及死亡率最高的恶性肿瘤,其治疗方法采取综合治疗手段,包括手术、(外照射)、化疗、分子靶向治疗、生物治疗等,但有些患者仍因为自身或其他客观原因,不能进行上述治疗,而选择其它治疗方法,近距离放疗为其中方法之一。1. 近距离放疗概述 近距离放疗是相对于远距离放疗,即外照射而言的,主要指腔内、管内照射、组织间、手术中照射以及模照射等。其具有局部剂量高,到边缘后剂量陡然下降,但单管照射时则近源处剂量很高而距离稍远后剂量下降很快。故它可以很好保护周围正常器官,避免靶区外热点。目前常采用的放射性核素有钴-60、铱-192,主要用于暂时性插植,以及用于永久性插植的碘-125及钯-103[1]。近距离放疗目前拥有独立的治疗计划系统[2],从而可以让治疗靶区内的剂量更好的符合治疗要求,目前主要用于外照射后残存或复发的病变,或者是小病变,且没有淋巴结或淋巴结转移已控制、无远处转移的肿瘤患者,对一些器官活动度小、肿瘤位置表浅、操作容易到达的肿瘤中得到很好的应用,如乳腺癌[3][4]、头颈部鳞癌[5][6][7]、宫颈癌[8][9]、子宫内膜癌[10][11]、前列腺癌[12][13][14][15]等,无论是早期根治性治疗、术后治疗还是复发与转移的患者,都在临床应用中取得了很好的疗效。近年来,有些学者把近距离放疗应用于其他恶性肿瘤的治疗,包括原发性肺癌及转移性肺癌。2. 近距离放疗在早期肺癌中的应用2.1近距离放疗合并亚肺叶切除 对于I期肺癌患者,肺叶切除已成为目前标准的治疗方案,但对于高龄、存在心血管基础疾病或合并其他影响手术的基础疾病的患者来说,亚肺叶切除是一个妥协的方案,但亚肺叶切除存在15-20%的局部复发率,故有很多研究把亚肺叶切除联合术中粒子植入作为降低局部复发率的一个治疗选择[16][17]。 近年来有诸多学者进行了这方面的研究。美国哥伦比亚大学的Blasberg博士随访了11例行亚肺叶切除术后高危的T1期肺癌患者联合I-125粒子植入,无围手术期死亡,1例患者出现局部复发,中粒随访时间31.82 17.35月[18]。匹斯堡的Schuchert博士回顾性分析了369例亚肺叶切除术行粒子植入与未行粒子植入的疗效,发现5年无复发生存率粒子植入者略高于未植入者,但无显著性差异,但也没有增加患者的毒副作用[19],,但本研究所讨论的患者中行粒子植入患者的平均年龄要高于未行粒子植入者。Allegheny总医院的Colonias等[20]对145例行亚肺叶切除辅助术中I-125粒子植入的I期肺癌患者进行了总结,随访期内,6例局部复发,9例区域复发,25例远处转移,中位生存期30.5月,3年与5年总生存率分别为65%、35%。通过这些研究我们可以看出,早期肺癌行亚肺叶切除联合粒子植入术有局部控制率的趋势,且不增加毒副作用,是一个很好肺叶切除的替代方案。可能出于伦理方面的考虑,这年来缺乏肺叶切除与亚肺叶切除联合粒子植入术头对头的研究。2.2 近距离放疗与立体定向放疗、光动力疗法、射频消融 康奈尔医学中心的研究者回顾性分析了不能手术切除的早期肺癌患者,比较单楔形切除、楔形切除联合近距离放疗、立体定向放疗三者的局部控制与远处转移率,发现楔形切除联合近距离放疗与立体定向放疗二者差距无显著性意义,但高于单独切除的局控率[21]。Manning比较了亚肺叶切除联合近距离放疗与立体定向放疗的疗效,3年总生存率分别为71%、61%,但差距无统计学意义[22]。故对于有立体定向放疗禁忌的患者,可以选择亚肺叶切除联合近距离放疗。Weinberg等研究了光动力疗法联合近距离放疗(铱-192腔内照射)治疗支气管阻塞的肺癌患者,发现先行近距离放疗后行光动力疗法取得很好的疗效,但因病例数过少需要进一步的研究以支持这一结论[23]。对于早期但不能行手术切除的非小细胞肺癌患者,有学者对17例行射频消融后即时采用单次高剂量率近距离放疗的患者进行了回顾性分析,发现T1患者在随访期内得到局部控制,7例T2N0患者中3例在随访期内出现局部复发[24]。3.近距离放疗在局部晚期肺癌中的应用3.1近距离放疗单独应用 苏州大学的王忠民等[25]对21例肺癌进行了CT引导下粒子植入的前瞻性研究,患者平均年龄72.6岁,肿瘤平均大小4.6cm,局部控制率85.7%,总有效率71.4%,II、III、IV期患者的中位生存时间分别为20个月,9个月,8个月。福建医科大学的黄启明等[26]进行了胸部恶性肿瘤的CT引导下125I粒子植入治疗,CR63.6%,PR11.7%,SD12.8%,PD7.4%,1年、2年、3年总生存率为87%、74%、68%,说明该治疗疗效确切。 张啸飞等[27]对75例CT引导125I粒子植入治疗的非小细胞肺癌患者进行了分析,结果显示完全缓解4例,部分缓解54例,无变化13例,进展4例,总有效率77.3%;发生的并发症有气胸10例,轻度出血19例。唐小玲等也做了同样的研究[28],结果类似。3.2近距离放疗联合化疗 国内时沛研究了NP方案化疗联合125I粒子植入治疗晚期肺癌的有效率、1年及2年生存率均高于单用NP方案化疗[29]。樊晓辉等[30]进行了类似的研究,结果同样显示NP方案化疗联合125I粒子植入治疗晚期肺癌优于单独化疗。3.3 近距离放疗的剂量 Skowronek等[31]比较了2种晚期肺癌近距离放疗的剂量,其中一组病人接受单次10Gy,一组病人接受3次22.5Gy,共3周,发现2组病人治疗有效率相当,两种方法可以根据患者的接受度来选择;而临床分期、一般状况评分、治疗后肿瘤退缩程度可作为评价近距离放疗预后的影响因素。4.近距离放疗在复发、转移及姑息治疗中的应用4.1近距离放疗在复发及肺转移瘤中的应用 波兰癌症中心的研究者对13例术后局部复发和21例手术切缘阳性的肺癌患者进行腔内照射(25例)或腔内照射合并外照射,发现CR73.5%,PR26.5%,认为此类患者应用近距离放疗疗效确切[32]。Wernicke等报道了1例子宫平滑肌肉瘤术后出现右肺转移的患者,对其进行了保留肺的楔形切除术,术中给予铯-131植入,该患者随访2年无复发,且无并发症的发生[33]。4.2近距离放疗在肺癌姑息治疗中的应用Anne Dagnault回顾性分析了73例肺癌和8例肺转移癌患者,大多患者有呼吸困难、咳嗽、咯血症状,对这些采用铱-192支气管腔内照射的方式,每周一次,每次5Gy,共4周20Gy,这些症状缓解率分别为85%, 77%, and 100%,中位生存时间14.7月,1年无进展生存时间77%,2年为64%,对于此类病人是一种有效的姑息治疗手段[34]。Gorayeb等观察了78例因气道阻塞而行姑息放疗的病人,近距离放疗的呼吸困难缓解率达到73.4%,达CR者的中位生存期可达9个月[35]。从这些研究可以看出,近距离放疗可以有效控制患者的呼吸困难、咳嗽、咯血等症状,提高患者的生存质量,并改善预后。5.近距离放疗治疗肺癌的并发症及安全性5.1近距离放疗治疗肺癌的并发症 在一项多中心的III期研究中,研究者们对比了单独行亚肺叶切除术和亚肺叶切除联合近距离放疗的早期与晚期反应,发现粒子植入没有增加患者的反应发生率及手术相关死亡率,说明粒子植入对患者是安全的[36]。 有学者回顾性研究了226例存在手术或外照射禁忌症的患者采用近距离放疗后,治疗3月后总有效率为93.6%,2年及5年总生存期分别为57%、29%,急性反应主要为气胸(1.5%)、胸膜炎(10%),晚期反应为咳血6.6%、支气管炎19.5%、局部坏死(3.5%)[37]。 Bojan Zaric博士评价了中晚期患者行近距离放疗的早期并发症发生相关的高危因素,发现总的并发症的发生率为5.4%,多因素分析发现高血压、心律失常、COPD、慢性心肌病、年龄以及危险因素的数量与并发症的发生有关,所以在治疗中及治疗后应加强对高危人群的观察[38]。5.2对工作人员的安全性近距离放疗作为手术切除后的辅助治疗,特别是术中粒子植入时,术者及手术室内工作人员均可能与粒子进行接触,所以工作人员的放射安全也非常重要。Smiths等研究了粒子对工作人员安全的影响,在粒子植入时将剂量仪放在外科医生及放射肿瘤医生的手背上,发现其累积照射量相当于做一次胸部透视的1/3、一次胸部CT扫描的0.25%,术者每年行25000台此类手术才会超过安全剂量范围[39]。术者每年行25000台此类手术才会超过安全剂量范围[40]。在其他一些研究中也证实对术者是安全的[41]。6. 结语 近距离放疗作为肺癌的治疗手段,可以用于早期肺癌联合亚肺叶切除,中晚期肺癌与化疗联合,也可以用于改善症状、提高患者生存质量的姑息治疗中,这些治疗不会增加患者不良反应的发生率,对工作人员是安全的。参考文献[1]殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等。肿瘤放射治疗学,中国协和医科大学出版社,2008年第二版,14-15.[2]DesbiensaM,Michel DA,Afsharpouret H,et al.Monte Carlo dosimetry of high dose rategynecologic interstitial Brachytherapy. 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早期NSCLC的治疗术前评估更新后的《指南》认为,对于ⅠA期(周围型T1ab,N0)NSCLC患者,肺癌治疗前评估手段主要包括肺功能检查(如尚未检查)、纤维支气管镜(术中进行更好)、纵隔镜(2B类)、支气管内超声(EBUS,2B类)以及正电子发射体层摄影(PET)-CT。对于ⅠB期(周围型T2a,N0)、Ⅰ期(中央型T1ab~2a,N0)、Ⅱ期(T1ab~2ab,N1;T2b,N0)以及ⅡB期(T3,N0)患者,治疗前评估手段主要包括肺功能检查(如尚未检查)、纤维支气管镜、纵隔镜、EBUS和PET-CT,对Ⅱ期和ⅠB期患者进行脑磁共振成像(MRI)检查(2B类)。若评估结果为纵隔淋巴结阴性,则对可手术者采用手术探查、切除及纵隔淋巴结清扫或系统淋巴结取样,对不可手术者行根治性放疗。若纵隔淋巴结阳性,则参考ⅢA或ⅢB期肿瘤的治疗。局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的综合治疗:新桥医院重点开展了适形治疗、同步化放疗、腔内光动力治疗,以及Iressa、Taceva和抗血管生成等生物治疗,显著提高NSCLC的治愈率和生存质量。完成了我院1999年以来 1131例肺癌5年生存率随访, 1年、3年和5年生存率分别是63.78%、31.17%和13.44%,其中新辅助化疗5年生存率IIIA期达35.12%,IIIB期达25.12%,均显著高于单纯术后化疗(23.29%和12.29%) (P