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2023年06月13日
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孙胜副主任医师 北京地坛医院 骨科 纤维骨皮质缺损（FCD）/非骨化性纤维瘤（NOF）由骨髓结缔组织源性的良性肿瘤，无成骨活动。本质上二者是同一种病变，只是发病部位和病灶大小有些不同。它们是同一病变的不同发展阶段：病灶小，好发6-15岁，无症状或仅轻症，多为体检意外发现，仅限于骨皮质——FCD病灶大，好发8-20岁，有症状，病变膨胀并有骨髓腔侵犯——NOF纤维骨皮质缺损FCD是无症状和自限性的，到成年时完全愈合，可有家族发病倾向。非骨化性纤维瘤NOF大多数是无症状的，较大的病变可能会疼痛，并可能影响骨的支持结构，而易发生病理性骨折。多发性非骨化性纤维瘤与神经纤维瘤病Ⅰ型(NF-1)和Jaffe-Campanacci综合征相关。少数病例可自愈。【X线表现】X线片上，纤维性皮质缺损常表现为位于干骺端的病变，为圆形或卵圆形的透明区，范围通常在2cm以内，有时有边缘硬化，少数可见骨膜反应。非骨化性纤维瘤的X线表现为轻度膨胀的透明区，多为圆形、卵圆形或多囊性骨质缺损区，内有分隔，偏心性生长，边缘锐利，周围有一薄的硬化带，病变沿受侵骨纵轴生长。肿瘤外的骨皮质可因肿瘤的膨胀而变薄，有时仅为一蛋壳样外皮。除非发生病理骨折，否则没有骨膜反应。2023年05月19日123
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孙伟主任医师 上海市第一人民医院（北部） 骨科 概述：骨巨细胞瘤（GiantCellTumorofBone）是常见的原发性骨肿瘤之一，发病年龄多在20-40岁。自Jaffe于1940年首次描述该肿瘤以来，认识不断深化：骨巨细胞瘤具有较强侵袭性，对骨质有很大的破坏作用，可穿过骨皮质形成软组织包块，常规刮除复发率高；少数病例可出现局部恶变或肺转移，即所谓的良性转移。基于以上特征，美国骨骼肌肉肿瘤学会1980年提出的肿瘤外科分期系统中，将骨巨细胞瘤正式列为低度恶性肿瘤。骨巨细胞瘤的原发部位几乎都发生在骨骺，随着病灶扩大逐渐侵及干骺端。骨巨细胞瘤多侵犯长骨，以股骨下端胫骨上端为最多。其他部位依此为桡骨远端、腓骨小头、股骨近端及肱骨近端等。有20%的骨巨细胞瘤发生于手部、脊柱和骨盆等非长管状骨。在欧美，骨巨细胞瘤占所有原发骨肿瘤的3-5%，与欧美人相比，中国更为常见，约占所有原发骨肿瘤的13.7%-17.3%。临床表现：局部疼痛、肿胀，随着病情进展，可能出现病理性骨折，骨折多数为轻微外伤后。典型X线表现：骨端的偏心性、溶骨性破坏，可有膨胀，呈肥皂泡状。问题1.一旦怀疑得了骨巨细胞瘤，该如何诊断？结合患者的年龄和临床表现，进行细致的体格检查，对可疑病灶部位进行影像学检查，包括X线、CT、MRI，可进一步行全身骨扫描+胸部CT检查，检查完善后对病灶进行活检，明确病理诊断。问题2.骨巨细胞瘤分级分期策略？骨巨细胞瘤目前并没有公认的类似于骨肉瘤或软组织肉瘤的分期系统。经典文献有两种分期系统：Enneking分期和Campanacci骨巨细胞瘤影像分级系统。实际临床工作中，临床医师更习惯采用可切除/不可切除来对骨巨细胞瘤进行分类。手术困难和不可切除定义为不可切除（unresectable），其余属于可切除（resectable）。不可切除的情况：肿瘤巨大、位置深，解剖结构复杂，肿瘤侵犯重要结构，如果切除易造成患者死亡；远处广泛转移，无法彻底切除所有病灶；原发病灶广泛或复发后肿瘤，即使考虑局部截肢也难以辨别侵袭范围；患者不接受手术治疗。手术困难的情况（彻底切除后可能造成严重功能障碍）：肿瘤侵犯关节和关节软骨；无条件进行刮除，需要切除进行人工假体置换的；肿瘤较大，位于骶骨、骨盆或脊柱；手术可能导致肢体坏死、截肢等。问题3.选择穿刺活检还是切开活检？在对骨巨细胞瘤进行治疗前，强烈推荐首先进行活检。即使临床和影像学提示非常典型的骨巨细胞瘤，也需要病理确认。对可疑病灶进行组织学检查时，推荐行带针芯穿刺活检；切开活检可能获得更多标本，利于组织学诊断，但存在肿瘤污染范围大、对再次手术的要求高等缺点。问题4.骨巨细胞瘤需要放疗吗？骨巨细胞瘤的治疗目前仍以手术治疗为主。既往认为骨巨细胞瘤对于放射线不敏感，越来越多的临床数据发现放疗对于骨巨细胞瘤是有效的。以下情况可以考虑放疗：1）.因内科疾病无法进行外科手术的骨巨细胞瘤 2）.不可切除的骨巨细胞瘤 3）.R1/R2切除术后的骨巨细胞瘤问题5.不同部位的骨巨细胞瘤该如何选择手术方式？骨巨细胞瘤的治疗以手术治疗为主。不同部位、不同情况的肿瘤治疗策略差别较大，需要平衡肿瘤的局部控制及肢体功能的保留。四肢骨巨细胞瘤：最为常见，手术为主要治疗方式。需要评估肿瘤距离关节面的距离，能否保留关节是需要外科治疗的核心问题。对于能够保留关节的情况，常规手术操作是做肿瘤刮除骨水泥填充，临近关节面的区域可进行适当植骨，采用钢板进行内固定。对于无法保留关节的患者可进行肿瘤关节假体置换。随着地舒单抗的出现，有些无法保留关节的病例可以通过术前应用药物使肿瘤硬化，尝试关节保留，但需要充分权衡利弊评估风险。脊柱骨巨细胞瘤：对于脊柱骨巨细胞瘤，单纯刮除复发率高，且复发后再次手术难度较大，脊髓、神经损伤风险增加，因此脊柱的骨巨细胞瘤多建议整块切除。对于肿瘤较大，存在一定手术难度的病例，可以术前应用地舒单抗，为手术创造条件。骨盆、骶骨骨巨细胞瘤：骨盆和骶骨骨巨细胞瘤位置深、解剖结构复杂，术中出血风险大，复发率高。因此对于骨盆和骶骨的骨巨细胞瘤，如肿瘤易于切除可直接进行手术；对于存在手术困难的病例可以在术前地舒单抗药物的辅助下尽可能完整切除，并且保留功能。问题6.地舒单抗何时使用？用法用量？RANK-RANKL通路的激活诱发是骨巨细胞瘤产生溶骨作用的主要发病机制。地舒单抗是一种全人源化的抗RANKL单克隆抗体，可以竞争性结合细胞分泌的RANKL，显著减少或消除破骨细胞样巨细胞、减少骨质溶解、增加成骨从而延缓肿瘤进展。适应症：不可切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤。前述已提及，对于手术存在一定难度的病例，术前也可考虑应用地舒单抗辅助，尝试保留关节及降低脊柱、骨盆、骶骨骨巨细胞瘤的手术风险。使用方法：单次皮下注射120mg，每4周一次，治疗第一个月可予以负荷剂量，于第8日和第15日额外给予120mg。2022年05月19日1630
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郑水儿主任医师 上海市第六人民医院 肿瘤内科 案例1，患者，男性，37岁。1月前出现左小腿疼痛，活动后加重。就诊我院，行胫骨X片、CT、MRI检查提示左胫骨近端骨巨细胞瘤可能，行局部病灶切除，术后病理提示，左胫骨病灶巨细胞瘤，局部肉瘤变。案例2，患者，女性，44岁。10年前在当地医院行左足肿块切除术，病理为趾骨巨细胞瘤（病理后经我院病理科会诊）。1年前，同一部位又出现肿块，逐渐增大，后就诊我院，行截趾骨手术，术后病理提示复发性骨巨细胞瘤，局部肉瘤变，肉瘤变成分为梭形，细胞肉瘤II级（FNCLCC分级）。案例点评：巨细胞瘤是一种有局部复发和侵袭性生长倾向，或者说有低度恶性潜能的肿瘤。高峰发病年龄20-45岁。最常见症状为疼痛，局部肿胀，其他如关节运动受限、病理性骨折，触及质地硬有触痛肿块等。目前对于不能手术切除的骨巨细胞瘤可予地舒单抗治疗（类似于一种靶向药物）。而恶性巨细胞瘤是是一种高级别肉瘤，要确定该诊断病理科医师必须在肉瘤中看到典型的巨细胞瘤区域（原发性恶性巨细胞瘤，案例1），或者以前在同一部位肿瘤中有过病理证实的巨细胞瘤（继发性恶性巨细胞瘤，案例2），从开始诊断为巨细胞瘤到发生恶变的间期，1-42年不等，平均为12年左右，临床上大多表现为巨细胞瘤治疗后数年局部又出现疼痛和肿胀，当巨细胞瘤而恶变后，原来缓慢生长的肿瘤迅速增大，并呈侵袭性生长或远处转移，临床表现类似于其他高级别肉瘤。原发性恶性巨细胞瘤的症状和巨细胞瘤无明显差异。恶性巨细胞瘤的治疗原则目前类似于骨肉瘤或高级别肉瘤，包括手术、术前术后化疗。肿瘤的预后也类似其他高级别肉瘤。值得注意的是，这类疾病需要与其他含有破骨样巨细胞的高度恶性骨肿瘤加以鉴别，如富于巨细胞的骨肉瘤、一些去分化的肉瘤等等，容易误诊为巨细胞瘤，从而导致治疗方式的完全偏差，影响预后（骨肉瘤的治疗参见可科普文章：骨肉瘤患者应该知道的哪些事）。对于诊断和鉴别诊断，除了病理组织学的不同，骨巨细胞及恶性骨巨有特征性的基因突变（H3F3A突变）。（上海第六人民医院肿瘤内科郑水儿医师）2021年07月26日1778
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袁霆主任医师 上海市第六人民医院 骨科-骨肿瘤科 今天我们讲谷巨细胞瘤，谷巨细胞瘤顾名思义是在骨头里面发现的巨大的肿瘤细胞，所以称之为骨巨细胞瘤。骨巨细胞瘤一般发生在20岁到40岁的年龄，这是人生的黄金时间段，风华正茂的年龄，一旦患骨巨细胞瘤，对人生的影响是很大的。骨质细胞瘤是一种交接性的肿瘤，它既不像恶性肿瘤直接导致人的死亡，也不会像良性肿瘤那般温和，它产生的直接的损害是一种骨溶解的破坏。手术治疗是目前骨巨细胞瘤的主要治疗手段，骨质细胞瘤还可以发生肺转移，甚至恶变，发生恶变之后的五年生存率呢，是50%啊。幸运的呀，是随着医学技术和手术方法的进步，还有一些新的药物的出现，目前谷质细胞瘤的治疗效果呢，已经远远的超过了十多年前的水平了，绝大多数的骨质细胞瘤患者能够在手术和药物的控制下实现。2020年12月05日1197
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胡金艮副主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 骨科 骨巨细胞瘤Authors:David M Thomas, FRACP, PhDJayesh Desai, MD, FRACPSection Editors:Thomas F DeLaney, MDRaphael E Pollock, MDDeputy Editor:Diane MF Savarese, MD翻译:沈宇辉, 副主任医师Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：2020-09.|专题最后更新日期：2020-02-26.There is a newer version of this topic available inEnglish.该主题有一个新的英文版本。引言 骨巨细胞瘤(giant cell tumor of bone, GCTB)是一种交界性骨肿瘤，有局部侵袭性、溶骨性表现，好发于年轻人，发病率较低。GCTB于1818年被首次发现[1]，直到1940年才与其他骨肿瘤(如动脉瘤样骨囊肿、软骨母细胞瘤和非骨化性纤维瘤)正式区分[2]。(参见“儿童及青少年良性骨肿瘤”)虽然GCTB视作良性肿瘤，但其体现了肿瘤形成的一个连续过程，无法根据临床、影像学及组织学特征预测其临床行为。GCTB可局部侵袭，单纯刮除术后有局部复发的倾向。此外，2%-3%的病例会发生远处转移，多转移至肺。但GCTB肺转移的意义与恶性肿瘤转移瘤(如肺癌或肉瘤)的意义不同，大部分患者中，其临床行为属于良性，转移病变不会导致患者死亡，故称为“良性肺种植”。少数GCTB会发生真正的恶性转化。本专题将讨论GCTB的流行病学、临床及影像学特征、分期、病理学和分子学发病机制，以及治疗方法。流行病学在美国，GCTB占所有原发性骨肿瘤的3%-5%，占所有良性骨肿瘤的15%-20%[3,4]。来自瑞典癌症登记处的一项人群病例系列研究显示发病率略微更高，在53年期间确诊的4625例骨肿瘤中，505例(11%)为GCTB[5]。该病在亚洲人群中的发病率显著高于西方人群。在中国，GCTB约占所有原发性骨肿瘤的20%[6,7]。不过这些肿瘤通常罕见。瑞典一项人群注册病例系列研究表明，年发病率为1.3/100万[8]。GCTB一般发生于骨发育成熟后，发病高峰期为20多岁和30多岁，女性略多[3,9-11]。20岁之前发病者罕见。与骨成熟后发病者相比，在骨骺闭合之前即出现GCTB的患者，其椎骨原发性肿瘤及多中心性病变的发生率往往更高[12,13]，但并非所有病例系列研究都得到这种结果[14]。一种相关疾病，即中心性巨细胞肉芽肿(central giant cell granuloma, CGCG)，是含有多核巨细胞的颌骨破坏性骨病，主要见于儿童和青少年[15]。危险因素通常不详。但骨Paget病患者中GCTB的发病率增高。病变通常发生于长期存在多骨性病变患者的颅骨或骨盆，也可见于非骨性组织(骨外破骨细胞瘤)。有Paget病合并GCTB的家族聚集性病例报道[16,17]。(参见“Paget骨病的临床表现与诊断”)需注意，罕见的先天性散发性Noonan综合征患者易发巨细胞瘤，尤其是颌骨[18-21]。(参见“身材矮小的原因”，关于‘Noonan综合征’一节)临床表现和影像学GCTB最常见的表现为原发部位疼痛、肿胀及关节活动受限。最常累及长骨骨骺(图 1)，全部病例约一半有股骨远端或胫骨近端受累。不常受累部位包括：椎体、骨盆、骶骨、颅骨和颅面骨，以及手足的小骨骼。肿瘤位于中轴骨的患者可能出现神经系统症状和体征。在10%-35%的患者中，承重部位的骨皮质变薄会导致病理性骨折[22-25]。关节面可能会受累。大多数GCTB病例为孤立性病灶，在报道的所有病例中，多中心性GCTB占比<1%[12]。如上所述，与孤立性GCTB患者相比，多中心性病变患者倾向于更年轻。(参见上文‘流行病学’)极少数患者可能出现转移性病变，多见于肺[26]。但肺转移一般更常出现在局部复发后。(参见下文‘自然病程’)影像学诊断性检查—所有患者均需接受原发部位影像学检查，包括X线平片和横断面成像(增强CT联合或不联合增强MRI)。美国国家综合癌症网络[National Comprehensive Cancer Network (NCCN)]的指南推荐用胸部CT评估有无肺转移。但鉴于转移性扩散最常见于初始外科干预后，诊断时可以只检查普通胸片，而胸部CT仅用于局部复发的患者。放射性核素骨扫描可能有助于多中心疾病分期，但对骨扫描适应证尚未达成明确共识。用于确定病变范围的现代影像学技术融合了解剖学(X线、CT、MRI)与功能学(骨扫描、PET)扫描。在X线平片上，GCTB通常表现为膨胀的偏心性溶骨区，是肿瘤内出血所致。病变通常累及骨骺及相邻的干骺端(图 2)，且常延伸至软骨下板，有时累及关节。通常无基质钙化及反应性骨膜新生骨形成[27]。与X线平片相比，CT扫描能更准确地评估骨皮质的变薄和穿破以及有无骨矿化。肿瘤内出现矿化提示存在原发性骨肉瘤，需对此进行排除。(参见“骨肿瘤的诊断与活检技术”)MRI尤其适合评估周围软组织(包括血管神经结构)的完整性及病变在软骨下延伸至邻近关节的范围。其特征性MRI表现为：膨胀的多血管性包块，呈囊性改变；以及T1加权像示低到中等强度、T2加权像示中到高强度的不均一信号[28,29]。因为常有大量含铁血黄素，T1和T2加权像中出现低信号强度区域[27]。根据影像学表现，鉴别诊断可能包括：溶骨性转移灶(尤其是来自肾细胞癌或甲状腺癌的膨胀性多血管性转移灶)、原发性骨肿瘤(如骨肉瘤)、甲状旁腺功能亢进症的棕色瘤、动脉瘤样骨囊肿或非骨化性纤维瘤。(参见“原发性甲状旁腺功能亢进症的临床表现”，关于‘纤维囊性骨炎’一节和“儿童及青少年良性骨肿瘤”)可能需要胸部CT评估有无肺转移。但鉴于转移性播散最常见于局部复发后，胸部CT通常仅用于有局部复发的患者。放射性核素骨扫描可能有助于多中心疾病分期，但对骨扫描适应证尚未达成明确的共识。骨扫描中的变化(肿瘤的中心对放射性示踪剂的摄取通常会减少)并非GCTB所特有，动脉瘤样骨囊肿也有类似表现。仅少量资料介绍了FDG-PET对新诊GCTB的实用性。与许多良性骨肿瘤不同，GCTB会蓄积FDG示踪剂，可能是因为破骨细胞样巨细胞的代谢极其活跃[30,31]。但尚不清楚FDG-PET评估是否优于常规影像学检查(CT、MRI和骨扫描)。另一方面，FDG摄取随时间的变化与肿瘤代谢和血管生成活性相关[32]。我们发现，FDG-PET是检测靶向治疗效果的高度敏感性生物标志物，在临床需要早期确认疗效时可能比较有用。(参见下文‘RANKL抑制剂：地诺单抗’)分类和分期根据GCTB的组织学特点[2]和临床/影像学表现[22,23,33-35]，现已提出多种分类方法。例如，Campanacci分级系统根据临床和影像学表现对患者作如下分层[22]：●Ⅰ级-骨内病变，边界清晰，骨皮质完整。●Ⅱ级-更广泛的骨内病变，骨皮质薄但未丧失连续性。●Ⅲ级-骨外病变，即突破骨皮质，延伸入软组织。但诸如这样的分类系统的临床实用性不高，它们与组织学表现的关联不强，且基本不能提供有关局部复发和转移性行为风险的预后信息。对于GCTB，一些临床医生会使用骨骼肌肉系统良性肿瘤Enneking分类(表 1)[34,36]，此外还曾提出一种椎骨肿瘤补充分类系统(图 3)[33,35]，一些临床医生用过[11,36,37]。但是，这些分期系统尚未普及。美国癌症联合会发布的肉瘤TNM(tumor, node, metastasis)分期系统并不适合GCTB。自然病程尽管大多数GCTB通常为良性，但其疾病行为极其多变，无法预测。其局部侵袭程度不一，局灶性症状通常是骨破坏、骨皮质穿透及扩展入软组织所致。中轴骨内的病变往往无法切除，可引起严重的、影响患者日常活动能力的局部并发症。一些病例会表现出恶性肿瘤的行为，但“恶性”GCTB一词包含多种疾病，因此易混淆。肺转移—2%-3%的肢体巨细胞瘤会发生转移，最常转移至肺部。脊柱GCTB的转移发生率可能较高，或许是因为该型肿瘤的次全切除率和局部复发率较高[38]。GCTB肺转移的意义通常与其他实体瘤(如肉瘤)转移的意义不同。大多数患者的临床结局仍符合其通常为良性的肿瘤特征[39]，故称其为“良性”肺种植[10,26,27]。但在少数病例中，肺转移(特别是伴有其他部位转移时[40])会促其死亡[13,41]。大部分病例系列研究显示，绝大部分肺转移见于局部复发后[42,43]。例如，一项研究纳入333例接受GCTB手术治疗并随访至少2年的患者，报告有25例患者发生肺转移，其中80%见于局部复发后[42]。118例局部复发患者中，有20例发生肺转移(17%)；而215例无局部复发的患者中，仅有2%发生肺转移。但这并非普遍发现。另一项病例系列研究纳入印度Tata Memorial医院20年间诊断的470例GCTB患者，结果发现有24例发生远处转移，其中21例累及肺部[10]，仅有13例(54%)在转移性播散时或之前出现了局部复发。其他受累部位包括头皮、腓肠肌以及区域淋巴结。GCTB肺转移的其他危险因素包括：确诊时年轻(平均25岁 vs 34岁)、Enneking Ⅲ期疾病(表 1)，以及中轴骨(而非附肢骨)受累[44]。(参见“骨源性肉瘤的术前评估、组织学分型和外科治疗原则”，关于‘肿瘤分期’一节)恶性转化—据报道，仅少数病例有GCTB真正自发性恶性转化[45-49]。WHO用“巨细胞瘤中的恶性肿瘤”来命名出现于GCTB(原发性)或原先被证实为GCTB部位(继发性)的高级别肉瘤[50]。由于大多数报告都是单一病例，GCTB自发性恶性转化的发生率不详。但瑞典1983-2011年间的人群登记数据表明，“恶性”GCTB在全部GCTB诊断中占比高达8%[8]。这些病例在多大程度上代表了良性GCTB的真正转化情况，目前还不清楚。据报道，放疗会增加恶性转化风险。但放疗后的部分GCTB“恶性转化”病例属于放疗相关肉瘤[51,52]。其他病例中，当发现原发性恶性GCTB时，可能是伴有明显出血区域及巨细胞反应的原发性骨肉瘤(初始诊断漏诊)，而非GCTB的恶性转化[53]。(参见“放疗相关肉瘤”)当GCTB中真正出现恶性转化时，其预后比良性GCTB差，但与其他高级别肉瘤相当。有2项病例系列研究分别纳入了28例和26例恶性GCTB患者，5年生存率分别为50%和82%[45,48]。诊断确诊有赖于活检结果。肉眼观，GCTB为微红色肉质肿瘤，通常含有囊性、出血性区域。肿瘤可能突破骨皮质并延伸入软组织，基本没有骨膜反应。组织学—镜下，该肿瘤由成片的圆至卵圆形、多角形或细长的单个核细胞组成，较大的破骨细胞样巨细胞均匀地散布其中[27]。当肿瘤出现在肺部时，其组织学特征与原发性肿瘤一致(包括存在巨细胞)。现认为显著的多核细胞(可能超过肿瘤中细胞总量的50%)源于循环单核细胞，其在骨环境中转化为破骨细胞。光镜下、超微结构及免疫学标志物的研究均支持该结论[54-58]。现公认，该病特征性的大破骨细胞样巨细胞不是肿瘤细胞。而代表肿瘤性成分的单个核细胞被认为来源于原始间充质基质细胞[59]。此类细胞具有成骨祖细胞的特征[60,61]，可表达核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, RANKL)，这种生长因子对于成骨细胞募集破骨细胞及破骨细胞在正常生理条件下的成熟必不可少。(参见下文‘组织来源和分子学发病机制’)在诊断存疑时，检测是否存在H3组蛋白家族3A(H3F3A)基因突变可能有助于确诊。(参见下文‘鉴别诊断’和‘分子学发病机制’)良性和“恶性”巨细胞瘤可能难以区别，因为要在反应性巨细胞的“海洋”中发现转化元素(不典型细胞)可能相对较难。空芯针或细针穿刺活检时的固有取样局限性，会加大鉴别难度。重要的是，组织学分级对局部侵袭性行为或发生转移并无预测价值[27]。基质细胞未表现出提示恶性的细胞学特征，除非出现了恶性转化(该情况罕见)。(参见上文‘自然病程’)鉴别诊断—GCTB的鉴别诊断涉及其他富含巨细胞和富含破骨细胞的肿瘤，包括动脉瘤样骨囊肿、非骨化性纤维瘤、干骺端纤维性缺损、富巨细胞性骨肉瘤、软骨母细胞瘤、甲状旁腺功能亢进症相关性棕色瘤，以及转移癌[9]。(参见“儿童及青少年良性骨肿瘤”)如上所述，H3F3A基因突变可用于鉴别GCTB与其他病变，因为高达96%的长骨GCTB病例中识别出此突变[62,63]。使用针对H3F3A突变位点G34W的单克隆抗体进行免疫组化染色，95%-100%的长骨GCTB病例结果呈阳性[64]。需注意，在GCTB少见的部位(即，手足的小骨骼和椎骨)，G34W突变和H3F3A的免疫组化表达频率较低(分别为56%和0-42%)[62,65]。但H3F3A中存在突变并不完全排除为其他富含破骨细胞的恶性肿瘤，例如软骨母细胞瘤、动脉瘤性骨囊肿或非骨化性纤维瘤[62,66]。特别是，软骨母细胞瘤中组蛋白3.3基因突变率高[66]。组织来源和分子学发病机制GCTB的组织来源尚不完全清楚。虽然目前认为其肿瘤成分来源于基质部分，但具体细胞来源不详。基质细胞没有显示恶性肿瘤的细胞学特征。这一点加上另外2种情况，即基质细胞在半固体培养基中无法形成克隆[59,67]，以及在大多数研究中未见GCTB有克隆性细胞遗传学结构畸变[41,56,68]，令部分学者质疑GCTB是真正的肿瘤还是反应性疾病[69]。不过，至少一项阵列比较基因组杂交研究在54%的GCTB中发现了20q11扩增，因此能支持肿瘤性病因[70]。在GCTB病例中报道过中心体扩增，其与复发有关联[71]。此外，在GCTB中常报道存在端粒酶活性增加及端粒缩短受阻[72]。资料显示，20%的GCTB中存在p53过度表达，体现了该基因发生突变，与复发和转移风险增加相关[73]。这些分子学特征通常被当作新生物具有肿瘤性质的“证据”，分子学发病机制—RANKL对GCTB的发病机制至关重要。在正常生理条件下，破骨细胞的形成需要成骨细胞系细胞相互作用，这可能有赖于细胞间的接触及RANKL与其受体RANK的相互作用，其中RANKL即TNF配体家族的成员[也称破骨细胞分化因子(osteoclast differentiation factor, ODF)或TNF相关活化诱导性细胞因子(TNF-related activation-induced cytokine, TRANCE；MIM 60264)](图 4)[74-76]。RANK在单核细胞上高表达，而其配体RANKL则由多种细胞表达，包括基质细胞和淋巴细胞。多种共调节分子也参与了破骨细胞的形成，包括集落刺激因子1、维生素D、甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关性蛋白(PTHrP)，以及前列腺素类。骨骼发育详见其他专题。(参见“正常骨骼发育及骨形成与骨吸收的调节”)据报道，GCTB内的基质细胞高表达RANKL[56,60,77,78]。基质细胞也分泌可抑制或调节破骨细胞形成的因子，包括骨保护素，其可阻断成骨细胞/破骨细胞相互作用，并起到RANKL分泌性天然负性调节因子的作用[55,75]。CGCG是累及颌骨的相关病变，含有大量多核细胞，也表达高水平的RANKL[79]。(参见上文‘流行病学’)现认为，成骨细胞样单个核基质细胞表达的RANKL，可刺激破骨细胞(来自正常单核破骨前体细胞)的募集。而后，破骨细胞样巨细胞可通过组织蛋白酶K和基质金属蛋白酶13介导的过程主动吸收宿主骨，这便是此类肿瘤引起骨质溶解的原因[55,80,81]。关于RANKL信号对GCTB发病机制的重要性，一项地诺单抗早期Ⅱ期试验提供了最有说服力的数据，其证实阻断RANKL信号是该病强有效的治疗策略。(参见下文‘RANKL抑制剂：地诺单抗’)但基质细胞并无RANKL基因(位于染色体13q14位点)的扩增及易位，故其高度表达RANKL的机制尚未阐明。有资料表明，转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBPβ)表达过度并调控RANKL，但驱使C/EBPβ表达的动力不详[82]。Noonan综合征的亚型可伴有富巨细胞性病变，据报道，该综合征与酪氨酸蛋白磷酸酶非受体11型(PTPN11)基因或SOS1(son of sevenless homolog 1)基因的种系突变相关[20,83-85]，但未报告与RANKL表达的关联。肿瘤发生可能由表观遗传组蛋白修饰驱动，如H3F3A基因突变，超过90%的GCTB可发现此类突变。据报道，这些突变限于基质细胞群，在破骨细胞或其前体中未检出[66]。尽管这是所报道的唯一反复发生的突变，但似乎也未充分解释GCTB的病理生物学[86]。无论是何种驱动性突变事件，都可能存在如下情况：肿瘤基质细胞具备一种不成熟的成骨细胞表型，除早期成骨细胞系的其他标志物之外，其转录库还包括RANKL[60]。也有人推测，基质细胞的激活并不是某些内在遗传学变化的结果，而是由于局部出血诱发的红细胞和血浆蛋白释放入基质。最后，巨细胞瘤内两种主要细胞类型间的复杂关系尚不完全清楚，未经确认的、来自巨细胞的交互信号可能参与了基质细胞未成熟状态的维持。虽然GCTB的分子学发病机制仍有许多内容有待了解，但现有认知使我们发现RANKL是治疗该病的主要分子靶点。(参见下文‘RANKL抑制剂：地诺单抗’)局部治疗附肢骨肿瘤—附肢骨GCTB首选手术治疗。对于潜在可切除的骨内病变(原发性或复发性)，我们推荐病灶内刮除术，之后采用骨水泥[聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate, PMMA)]填充腔洞，而非单纯刮除。采用辅助材料(如骨水泥)填充刮除后的腔洞可降低局部复发风险。(参见下文‘局部辅助疗法’)更广泛手术的指证包括：病变延伸至骨外、肿瘤累及腓骨近端或尺骨远端、再次复发或此后又复发、脱位的病理性骨折，或关节面破坏严重。(参见下文‘外科手术’)对于潜在可切除GCTB的患者，若其初始手术会导致功能受损或严重并发症，或者不适合手术，其初始治疗应考虑地诺单抗而非切除术。必须权衡在此情况下长期使用地诺单抗的利(抗肿瘤作用)与弊(颌骨骨质坏死等副作用)。(参见下文‘新辅助地诺单抗’)进一步刮除术+局部辅助疗法可成功治疗潜在可切除的局部复发性GCTB，且并发症增加的风险较小。再次复发或此后又复发病例需要更广泛的手术。对于不可切除的局部复发性病变患者，可选择放疗、动脉栓塞和全身性治疗。局部复发性GCTB患者应筛查胸部CT以排除肺转移。(参见下文‘局部复发的处理’)外科手术—附肢骨GCTB的外科治疗选择包括：病灶内刮除术(单纯刮除，或刮除后以骨水泥填充缺损联合或不联合骨移植[87])、边缘性切除、局部扩大切除，或者整块切除联合或不联合重建手术。所选手术类型取决于肿瘤相对于周围结构的位置和大小、肿瘤范围，以及有无病理性骨折(可能不利于选择重建手术)[88,89]。所报道的局部复发率有很大差异，具体取决于切除范围及在行病灶内刮除术的同时是否联合辅助疗法(见下文)。手术切缘状态仍是公认的结局预测最佳单项指标[22,90]。整块切除或局部扩大切除的复发率最低。单纯病灶内刮除术的复发率高达50%[22,91-94]，在某些部位(桡骨远端或股骨近端)可能更高[95]。单纯刮除术虽然术后固有局部复发风险高，但以后有可能成功治疗复发灶，而且较大范围切除可造成功能缺损和后续风险，因此必须综合考虑[96,97]。除了腓骨近端和尺骨远端外，整块切除或宽切缘切除会造成功能丧失，有必要行重要关节重建术。因此，鉴于GCTB通常良性的行为，且病灶内刮除术+辅助疗法(如骨水泥)时局部控制率较高，我们不推荐整块或宽切缘切除用作标准疗法[90,93]。(参见下文‘局部辅助疗法’)整块切除一般仅用于累及腓骨近端或尺骨远端、病变延伸至骨外、再次复发或此后又复发，或者部分病理性骨折病例：●在一些病例系列研究中，肿瘤局限于骨的患者行单纯刮除术后复发率较低，但在骨外病变患者中复发率高[98]。因此，过去一直对延伸至骨外的病变(即Campanacci Ⅲ级病变(参见上文‘分类和分期’))采取整块切除术[99-101]。一些资料支持采用病灶内刮除术联合使用骨水泥可成功治疗延伸至骨外的GCTB[88,89,102]，但未广泛采纳。●一些病例系列研究显示，病理性骨折是局部复发的危险因素[24,103]，因此部分专家建议，此类病例不应行病灶内刮除术。但其他人发现，就诊时有或无病理性骨折的GCTB患者中，局部复发率并无差异[25]。必须根据骨折性质及重建的意义，个体化处理这类患者。若关节面破坏严重或存在关节内脱位性骨折，则通常推荐整块切除[24]。局部复发GCTB的处理见下文。(参见下文‘局部复发的处理’)局部辅助疗法—为降低病灶内刮除术后的局部复发率，曾尝试过多种外科辅助疗法。例如，使用骨水泥(PMMA)[24,91,96]、氯化锌水溶液[104]、苯酚[105,106]、冷冻疗法联合或不联合骨水泥[92,107,108]、氩气刀[46]，以及使用高速磨钻去除肿瘤周围的骨组织[13,109]。目前尚无随机试验支持加用局部辅助疗法优于单纯刮除术。同时期的回顾性病例系列研究显示，采用病灶内刮除术+局部辅助疗法治疗的患者中，局部复发率为13%-22%[24,88,92,110]，可媲美局部扩大切除术。但一项大型病例系列研究表明，若手术充分刮除肿瘤，则采用局部辅助疗法并无益处[111]。目前也没有试验比较过不同辅助疗法的结局。但骨水泥已成为优先选择的辅助材料。采用骨水泥填充刮除术后骨缺损后立刻就能负重，骨水泥发热有利于杀死残留的肿瘤细胞，可以降低局部复发风险[112,113]。此外，用骨水泥填充腔洞的影像学特征十分有利于早期发现局部复发。斯堪的纳维亚肉瘤协作组的一项回顾性病例系列研究显示，采用骨水泥填充刮除术后腔洞会产生有益影响[24]。在接受病灶内手术的患者中，与术后未使用骨水泥组(n=47)相比，骨水泥填充腔洞组(n=147)的复发率显著更低(22% vs 56%)。在27例病灶内手术后仅采用骨移植物填充腔洞者中，局部复发率为61%。新辅助地诺单抗—根据共识指南(National Comprehensive Cancer Network)，对于潜在可切除GCTB的患者，若其初始手术会导致不可接受的功能受损或严重并发症，初始治疗适合使用地诺单抗而非切除术。地诺单抗是一种抗RANKL的完全人源单克隆抗体，而RANKL是GCTB发病机制的关键点。(参见下文‘RANKL抑制剂：地诺单抗’和‘组织来源和分子学发病机制’)非随机试验的数据表明，对于初始拟行手术会引起功能受损或严重并发症的GCTB患者，使用地诺单抗新辅助治疗可降低手术分级[114,115]：●一项关于地诺单抗新辅助治疗的开放性Ⅱ期研究纳入了222例初始手术可能会引起功能受损或并发症的原发性或复发性GCTB患者，其早期报告显示，116例患者最终接受了手术(主要是刮除术)，术后中位13.6个月时，局部复发率为15%[114]。地诺单抗治疗的中位持续时间为14.2个月。而单纯病灶内刮除术后的复发率高达50%。(参见上文‘外科手术’)●一项回顾性多中心分析纳入了138例在临床试验以外使用地诺单抗的患者，其中89例局部晚期或无法手术的GCTB患者在使用地诺单抗后接受了手术治疗[115]。地诺单抗新辅助治疗的中位持续时间为8个月，有效率为98%。39例患者(44%)可行扩大整块切除术，其余则为病灶内刮除术。总体而言，病灶内刮除术组有16例复发，而扩大整块切除术组有3例复发。2年总体无进展生存率为81%，与病灶内刮除术组相比，扩大整块切除术组的(术后)无事件生存率显著更高(93% vs 55%；P=0.006)。这些与其他临床报告[116-118]表明，地诺单抗对肿瘤有一定疗效，可降低手术分级以及减少手术并发症，但大部分报告都仅是短期随访，并且只有少数患者在使用地诺单抗后接受了病灶内手术。以下是一些担忧的问题[119]:●使用地诺单抗时出现的新骨质肿瘤基质和皮质骨增厚，导致外科医生不能确定肿瘤的真实范围，并可能增加病灶内治疗后局部复发的风险[120,121]。另一方面，地诺单抗治疗后的整块切除不会增加局部复发的风险[121,122]。●既往无辐射暴露的患者曾报道地诺单抗治疗期间巨细胞瘤恶变，而迄今最大型的试验显示，该恶变率约为1%[114,116,118,123,124]。●缺少每月使用地诺单抗120mg相关毒性的长期数据。一项报告(n=97)显示，43例患者在中位12个月(6-45个月)地诺单抗治疗后接受了切除术，而54例患者在接受中位54个月(9-115个月)地诺单抗治疗后，肿瘤仍不可切除[125]。总体而言，6例患者发生了颌骨骨质坏死，其中可切除组中有1例(2%)，不可切除组中有5例(9%)。只有长期治疗的患者出现了轻度周围神经病变(6/54；11%)、皮疹(5/54；9%)、低磷血症(2/54；4%)以及非典型股骨骨折(2/54；4%)。但对于经过恰当选择并充分知晓潜在风险的患者，可能利大于弊，至少在肿瘤最初无法切除或手术可能导致严重并发症(如截肢或关节切除)时如此。2013年6月，美国批准地诺单抗用于无法手术切除GCTB或手术很可能造成严重并发症(如截肢或关节切除)的患者。该批准是依据一项回顾性研究，其数据来自2项临床试验[116,118]中接受治疗的305例成人或青少年患者，他们的GCTB原本无法切除或手术会造成严重并发症[126]。平均使用地诺单抗治疗3个月以后，187例病变可测量患者中有47例的肿瘤缩小，在平均20个月的观察期后，仅3例出现肿瘤再生长。剂量和疗程—美国FDA批文并未规定剂量或治疗持续时间。迄今用于试验的GCTB治疗方案是：地诺单抗一次120mg，皮下给药，每28日1次，第1个月的第8日和第15日各加用1剂负荷剂量。术前地诺单抗治疗的最佳持续时间尚未确定，但手术时机通常是根据影像学显示的骨修复率。患者通常治疗约6个月。考虑到长期治疗的风险[125]，地诺单抗治疗持续到患者可以手术即可。地诺单抗辅助治疗—现有证据不足以支持GCTB手术后常规使用地诺单抗，有待获得进一步信息。尚不清楚地诺单抗联合手术治疗能否降低局部复发率，该问题有争议[119]。该药物在辅助治疗中的作用还在研究中。局部复发的处理—所有局部复发中，有3/4在2年内发生，其余在5年内发生[24,103,127,128]。因此，没有必要监测5年以上，但功能结局监测除外，尤其是在重建手术之后。通常，进一步刮除术+局部辅助疗法可成功治疗潜在可切除的局部复发性GCTB，且并发症增加的风险较小[97,127,129]。再次复发或此后又复发病例需要更广泛的手术。对于不可切除的局部复发性病变患者，可选择地诺单抗、RT或动脉栓塞。(参见下文‘对不可切除或转移性疾病的全身治疗’)鉴于大多数肺转移发生在有局部复发性病变患者中，若局部复发，适合通过胸部CT或胸片强化肺监测[13,42,130]。当前指南(NCCN)推荐采用这种方案监测患者。(参见下文‘肺转移’和‘治疗后监测’)放疗—GCTB是一种放射敏感性肿瘤，因此放疗非常有效，长期局部控制率为60%-84%[49,131-137]，对8.5cm以上的肿瘤和局部复发性病变的控制率最低[131,135]。若有手术禁忌证，或阴性手术切缘必定会引发不可接受的并发症，则适合放疗。例如，位于中线的较大骶骨GCTB可能就是这样。若可保全一组骶神经，且术后排尿和排便功能尚可，或许能切除位于中线一侧的较小骶骨肿瘤而不会引发不可接受的并发症。但完全切除位于中线的较大骶骨GCTB，必然会牺牲两组骶神经，从而导致永久性大小便失禁。对于脊柱GCTB，也可将放疗用作辅助疗法，以降低病灶内手术后的局部复发率[138,139]。尚无试验比较此情况下进行放疗与局部辅助疗法(如骨水泥或钻磨)。考虑到该病患者大多比较年轻，对放疗的主要担忧是放射相关恶性转化的风险[133,140,141]。该风险的大小尚未完全确定。虽然几项报告提出，此类患者中并无恶性肿瘤风险增加[132,134,142-144]，但至少一项病例系列研究发现，因原发性或复发性GCTB而放疗的患者中，发生放射诱导性肉瘤的风险为11%[145]。(参见“放疗相关肉瘤”)指南(NCCN)建议，仅当别无选择时才考虑放疗，这主要是担忧恶性转化。但需注意，见刊病例系列研究纳入了接受老式正电压放疗技术治疗的患者，其骨骼吸收的放射剂量远远高于处方剂量。预计采用现代兆伏级照射的恶性转化率较低。近期一项大型病例系列研究显示，在1985-2007年间采用兆伏级放疗的77例患者中，恶性转化率为2%[49]。一些新型技术(如调强放疗)的前景不错，但仅有初步数据[146]。我们认为，对于获得理想手术切缘必定会引发不可接受的并发症(例如，两组骶神经根都会牺牲的中线较大骶骨GCTB)的GCTB患者，或不适合手术治疗的患者，仍适合采用现代放疗技术。骶骨肿瘤—中线较大骶骨GCTB难以治疗，因为会牺牲两组骶神经根，手术的并发症和致残风险很高。此外，RT至少有引发远期恶性转化的风险。动脉栓塞术治疗曾有成功的报道，但公开的经验有限[147,148]。当局部治疗会引发不可接受的并发症或风险时，也可选择地诺单抗全身治疗。治疗必须个性化，权衡地诺单抗终生暴露的风险与放疗风险，但两者都难以估计。(参见下文‘对不可切除或转移性疾病的全身治疗’和‘放疗’)脊柱肿瘤—脊柱巨细胞瘤治疗有难度。应尽可能实现完全手术切除，特别是有明显神经系统受损时。但地诺单抗也有效，特别是对于肿瘤无法切除的患者和肿瘤处于高风险部位的患者；有时可能实现疾病长期控制。因为患者各有各的难处，应个体化处理。脊柱GCTB的预后总体不及附肢骨GCTB，局部复发率较高[149]。尚不确定最佳局部治疗方式。病灶内刮除术后的局部复发率高，且术后脊柱复发的治疗可能要求很高，给患者带来很大的手术风险[11]。辅助治疗(如，骨水泥)通常不用于脊轴，因为可能对神经系统造成医源性损伤。另一方面，虽然脊柱整块切除术后的局部复发率较低[11,149,150]，但手术复杂，并因解剖学限制可能难以实施。此外，获得理想手术切缘可能会引发严重或不可接受的并发症或失能。但鉴于局部复发与死亡率的相关性，若技术上可行，应实施整块切除。不断有报告显示，术前使用地诺单抗可能有益，因此对于不可切除的或高风险的脊柱巨细胞肿瘤，或许可用这种方法[122,151-154]。虽然关于初始使用地诺单抗的恰当适应证尚未达成共识，但NCCN指南支持其用于局部无法切除的GCTB(包括脊柱GCTB)。有时可能因此而避免手术。据报道，有原发性和复发性脊柱巨细胞瘤病例使用地诺单抗后获得长期影像学完全消退[155,156]，不过此情况的发生率不详。(参见下文‘RANKL抑制剂：地诺单抗’)肺转移局部复发会伴有“良性”肺种植风险增高。肺转移患者的临床结局仍符合GCTB一般为良性这一特征，不过致死病例也有报道[13]。肺转移灶也可自发消退[39,43,157]。(参见上文‘自然病程’)鉴于肺转移自然病程具有不确定性，一些医疗中心对此类患者仅做观察[158,159]。但对于潜在可切除病变，我们更常推荐手术切除，主要是因为有可能出现致死结局，以及未经治疗的肺转移可造成咯血[10]。若选择观察，则需胸部CT密切监测，以尽早检出肿瘤进展或其他并发症。切除术后预后通常良好[10,43,158,160,161]，但个体病程仍无法预测[13]。对于不适合手术或拒绝胸腔手术的肺转移患者、从技术上讲转移灶无法切除，或术后出现复发或进展的患者，一些学者主张采用低剂量全肺放疗[110]。也可选择地诺单抗治疗。(参见下文‘RANKL抑制剂：地诺单抗’)对不可切除或转移性疾病的全身治疗RANKL抑制剂：地诺单抗—RANK/RANKL轴在介导破骨细胞样细胞的募集和功能中发挥作用，这为该路径的靶向治疗(如地诺单抗)提供了重要依据。对于存在持续性不可切除或转移性GCTB的患者，我们建议使用地诺单抗而非其他形式的全身治疗。但地诺单抗治疗GCTB的长期影响尚不完全清楚，可能包括严重并发症，如颌骨骨质坏死。如上所述，RANKL对GCTB的发病机制至关重要。研发出靶向RANKL的高度特异性药物后，该病的分子靶向治疗引起了极大关注。(参见上文‘组织来源和分子学发病机制’)地诺单抗是一种针对RANKL的完全人源单克隆抗体。最初一项开创性Ⅱ期试验显示该药对GCTB患者有益，试验中37例复发性或无法切除GCTB的患者接受了地诺单抗治疗，一次120mg，每28日1次，皮下给药，第1个月的第8日和第15日各加用1剂负荷剂量[116]。30例患者(86%)经治疗获得客观缓解(定义为：最迟在治疗的第25周，组织学评估显示≥90%的巨细胞消失，或未见靶病灶有影像学进展)。患者还出现了骨转换标志物的持续抑制，早在首次用药后第28日出现，并持续整个研究；此外FDG的摄取减少，提示FDG-PET可能是GCTB临床缓解的一项早期、敏感标志[162]。通常治疗的耐受性良好。虽然33例患者(89%)报告了不良事件，但最常见的为肢体痛(n=7)、背痛(n=4)或头痛(n=4)。达到≥3级的5例不良反应中，只有1例(3级，与妊娠无关的人绒毛膜促性腺激素增高)考虑与治疗有关。高水平的客观抗肿瘤活性得到了其他研究的证实[117]。组织学结果显示，地诺单抗显著减少了巨细胞或将其消除，还减少了可能为肿瘤性基质细胞的相对含量，同时促进了新骨形成[163,164]。另外，一项关于5例相关病症CGCG患者的报告表明，对于难以根治的大块肿瘤，地诺单抗可能有相似的效用[165]。(参见上文‘流行病学’)地诺单抗对GCTB人群长期影响的信息很少，制定治疗决策时应考虑到这一点：●一些随机临床研究在癌症患者中比较了地诺单抗和双膦酸盐，针对这些研究数据的meta分析表明，使用地诺单抗后，颌骨骨质坏死发生率轻度增加但无统计学意义(1.7% vs 1.1%[166])，不过随着这些地诺单抗试验的随访期延长，相对危险度可能有改变。与双膦酸盐一样，地诺单抗治疗的持续时间会影响风险，但至少有些数据支持风险在第2-3年期间保持稳定。(参见“癌症患者的药物相关颌骨坏死”，关于‘地诺单抗’一节)●如上所述，一项回顾性报告(n=97)提供了长期地诺单抗使用数据，其中43例患者在中位12个月(6-45个月)地诺单抗治疗后接受了切除术，而54例患者在接受中位54个月(9-115个月)地诺单抗治疗后，肿瘤仍不可切除[125]。总体而言，6例患者发生了颌骨骨质坏死，包括不可切除组54例患者中的5例(9%)。只有长期治疗的患者出现了轻度周围神经病变(6/54；11%)、皮疹(5/54；9%)、低磷血症(2/54；4%)以及非典型股骨骨折(2/54；4%)。(参见上文‘新辅助地诺单抗’)同样，有多项病例报告显示地诺单抗治疗时，GCTB发生了恶性转化[123,167,168]，但尚不清楚转化率是否高于这一风险人群的预期值。(参见上文‘新辅助地诺单抗’)如上所述，2013年6月，美国批准地诺单抗用于无法手术切除GCTB或手术很可能造成严重并发症(如截肢或关节切除)的患者。(参见上文‘新辅助地诺单抗’)迄今用于试验的GCTB治疗方案是：地诺单抗一次120mg，皮下给药，每28日1次，第1个月的第8日和第15日各加用1剂负荷剂量。双膦酸盐—体外研究表明，双膦酸盐或许能有效杀死GCTB的基质细胞和破骨细胞样细胞[169,170]。少量临床报告发现，该药可改善症状，并控制局部病变，有时会持续较长时间[170-172]。但在术前治疗后未见肿瘤巨细胞根除[171,173]。鉴于大多数双膦酸盐研究都早于地诺单抗试验，其在GCTB患者临床治疗中的作用仍有待明确。化疗和干扰素—多项研究报道了应用细胞毒化疗(异环磷酰胺、环磷酰胺、多柔比星和顺铂)处理无法切除的晚期GCTB[39,41,48,174-177](在一些病例中还用于骨外肿瘤[178])，但这些都不是随机对照试验。鉴于该病通常为良性，其他疗法效果优、耐受好，除非是真正恶性的GCTB，一般不将化疗视作标准疗法。干扰素已用于治疗“侵袭性”病变，但存在显著副作用[179,180]。虽然个案数据提示干扰素有抗肿瘤活性[13,179,180]，但因缺乏前瞻性研究，其效用仍未得到证实，尤其是在地诺单抗问世后。虽然指南(National Comprehensive Cancer Network)建议，对于无法接受连续动脉栓塞、地诺单抗或放疗的GCTB患者，也可选择干扰素α2b，但是鉴于耐受性差，给予干扰素有一定难度，因此要综合考虑。皮质类固醇—在伴骨外巨细胞瘤的Paget病患者中，一些资料表明用类固醇治疗可达到局部控制[181,182]。据报道，在下颌骨CGCG病例中，曲安西龙局部注射入肿瘤也可有效控制GCTB的生长[183]。治疗后监测关于任意部位GCTB的合适治疗后监测，尚未达成共识。NCCN共识指南推荐以下方案：●体格检查和根据临床需要对手术部位实施影像学检查(X线平片；增强CT联合或不联合增强MRI)。●胸部影像学检查每6个月1次，持续2年，之后每年1次。我们通常在治疗后3个月使用低剂量CT检查原发部位，然后每6个月1次，持续2-3年，接下来每年1次。随访至少5年，因为局部复发可能发生得很晚[36]。但调整个体患者的术后影像学检查频率需要临床判断；最重要的考虑因素之一是进一步手术干预的效用。总结与推荐●骨巨细胞瘤(GCTB)是一种交界性骨肿瘤，但有局部侵袭性，一般表现为年轻成人长骨骨骺区的溶骨性病变，通常出现在膝关节周围。(参见上文‘引言’)●GCTB的临床行为不可预测。尽管视为良性病变，但单纯刮除术后往往局部复发，甚至可发生转移。正如其名“良性”肺种植，GCTB肺转移的预后并不像其他转移瘤那样糟糕。极少数巨细胞瘤病例会发生原发性恶变。没有临床、组织学及影像学参数能准确预测其侵袭性行为。(参见上文‘自然病程’)●所有患者均需接受原发部位影像学检查，包括X线平片和横断面成像(增强CT联合或不联合增强MRI)。指南(National Comprehensive Cancer Network)推荐利用胸部CT来评估肺转移。但鉴于转移性播散最常见于局部复发后，我们通常仅为局部复发性病变患者安排胸部CT。其他患者则适合普通胸片。放射性核素骨扫描可能适用于多中心疾病分期，但对骨扫描适应证尚未达成明确共识。(参见上文‘影像学诊断性检查’)●附肢骨GCTB首选手术治疗。对于可能切除的骨内病变(原发性或复发性)，我们推荐病灶内刮除术，之后采用骨水泥[聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)]填充，而不能单纯刮除(Grade 1B)。(参见上文‘外科手术’)更广泛的手术指征包括：延伸至骨外、肿瘤累及腓骨近端或尺骨远端、再次复发或此后又复发、脱位性病理性骨折，或关节面受到严重破坏。对于潜在可切除的GCTB患者，若其初始手术会导致功能受损或严重并发症，则初始治疗可用地诺单抗替代切除术。此时长期使用地诺单抗必须权衡利(抗肿瘤作用)与弊(颌骨骨质坏死等副作用)。(参见上文‘新辅助地诺单抗’)进一步刮除术+局部辅助疗法可成功治疗潜在可切除的局部复发性附肢骨GCTB，且并发症增加的风险较小。再次复发或此后又复发病例需要更广泛的手术。对于不可切除的局部复发性病变患者，可选择地诺单抗、放疗或动脉栓塞。局部复发者肺转移的风险增高。此类患者应使用胸部CT筛查肺转移。(参见上文‘局部复发的处理’)现有证据不足以支持手术治疗原发性或复发性GCTB后使用地诺单抗，有待进一步信息。●对于获得理想手术切缘必定会引发不可接受的并发症(例如，两组骶神经根都会牺牲的中线较大骶骨GCTB)的GCTB患者，或不适合手术治疗的患者，可选择地诺单抗或放疗。(参见上文‘放疗’和‘新辅助地诺单抗’)骶骨肿瘤患者也可选择动脉栓塞，但公开的经验有限。(参见上文‘骶骨肿瘤’)●脊柱巨细胞瘤很难治疗。应尽可能实现完全手术切除，特别是有明显神经系统受损时。但地诺单抗也有效，特别是对于无法切除的肿瘤和高风险部位的肿瘤；有时可达到长期控制。长期地诺单抗治疗必须权衡利弊。因为患者各有各的难处，应个体化处理。(参见上文‘脊柱肿瘤’和‘新辅助地诺单抗’)●大多数肺转移患者的结局良好，不会因病死亡。不过，我们建议大多数患者接受手术治疗，而非观察(Grade 2B)。若选择观察，则需密切监测，以便早期检出肿瘤进展。(参见上文‘肺转移’)●核因子-κB受体活化因子/核因子-κB受体活化因子配体配体(RANK/RANKL)轴在介导破骨细胞样细胞的募集和功能中发挥作用，这为采用该路径靶向治疗(如地诺单抗)提供了重要依据。鉴于目前有效性和安全性证据的份量，对于存在持续性不可切除或转移性疾病的患者，我们建议也可使用地诺单抗替代其他形式的全身治疗(Grade 2B)。但地诺单抗治疗GCTB的长期影响尚不完全清楚，可能包括严重并发症，如颌骨骨质坏死。(参见上文‘RANKL抑制剂：地诺单抗’)其他全身治疗(包括双膦酸盐、化疗以及干扰素)的作用尚不完全清楚，因为大部分研究都早于地诺单抗疗效确认试验。(参见上文‘双膦酸盐’和‘化疗和干扰素’和‘皮质类固醇’)●我们通常在治疗后3个月使用低剂量CT检查原发部位，然后每6个月1次，持续2-3年，之后每年1次。患者随访至少5年，因为局部复发可能发生得很晚。但治疗后最佳监测频率尚无共识，个体患者的术后影像学检查频率需要依靠临床判断。(参见上文‘治疗后监测’)参考文献Cooper AS, Travers B. 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