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洪道俊主任医师 南昌大学第一附属医院 神经内科 1、前言老黄今年46岁了，命运似乎一直对他不太眷顾，20余岁时下荷塘不小心弄伤了双眼，所以就一直没有成家立业。平日里自己弄点庄稼，再靠兄弟接济艰难地度着日子。3年前，他开始出现走路容易摔跤，一开始家里人认为他眼睛不方便，可慢慢地他走路困难了，脚尖老是踢到平路上的小石子，或者路面稍有不平就崴到脚，上楼也开始出现费力。于是在开春以后，家人送他来医院就诊。查体发现老黄足下垂，胫前肌尤为明显的萎缩无力，大腿后部肌群也萎缩无力。肌肉活检显示肌营养不良样改变，个别肌纤维出现镶边空泡，因而临床考虑胫前肌型远端肌病。晚发型的远端肌病类型很多呀，一脸的懵逼[晕]。只能靠基因检查了。过了N个工作日，基因回报在Titin基因的C基端发现一个没有被报道过的突变，又是一脸的懵逼[晕晕]。Titin基因太大了，我们对它的了解太少了，这个突变是致病突变呢？还是一个良性多态呢？幸好家系验证发现，老黄是唯一的携带者，而且生物信息学分析提示该位点似乎很重要，心里有那么一点点接受它可能是老黄疾病的罪魁祸首，但是心里还是打鼓呀，Titin太不好弄了，千万不要错怪好人呀，也别漏掉了真凶呀[yumeng]。2、Titinoapthy的历史1991年Udd报道了一个芬兰近亲婚配的大家系，发现一部分患者表现为晚发型胫前肌营养不良（tibial muscular dystrophy，TMD），一部分患者表现为严重的肢带型肌营养不良症[1]。1998年Haravuori将上述家系的致病基因定位于2q31[2]。2001年Haravuori发现Tintin基因突变导致TMD[3]。2002年第105次欧洲神经肌肉病大会将该型肌营养不良症命名为肢带型肌营养不良症2J（LGMD2J）[4]。2007年Carmignac发现Titin基因突变可以导致早发型肌病伴致死性心脏病[5]。2014年Chauveau发现Titin基因突变可以导致轴空肌病伴心脏病[6]。2013年Ceyhan-Birsoy发现Titin基因截短突变可以导致中央核肌病[7]。1990年Edstrm报道了Edstrm肌病[8]。1999年Nicolao将Edstrm肌病定位于2q[9]。Lange发现Titin基因突变导致Edstrm肌病，即遗传性肌病伴早发呼吸衰竭[10]。国内在2015年分别有关于LGMD2J和遗传性肌病伴早发呼吸衰竭的病例报道[11,12]。3、Titinoapthy的临床Titin基因有364个外显子，理论上产生一个3960kDa的巨大蛋白质，可以产生非常多种的剪切体。作为肌纤维主要的弹力维系蛋白，它从Z盘一直跨越到M带，期间和多种蛋白结合，起到各种信号调节功能。正是因为和多种蛋白结合，不同结构域突变，导致多种完全不同的肌病表型。Titinopathy最早是在TMD和LGMD2J被认识的，然后逐渐扩展到多种肌病和心肌病，或骨骼肌心肌病，此处心肌病不再讲述。各种肌病之间的临床和病理差异较大，且单一杂合型和复合杂合型均能致病，因而Titinopathy是一个异质性极大的肌病集合体。（1）LGMD2J，常染色体隐性遗传，Titinopathy常见类型，12岁以前发病，四肢近端无力萎缩，40岁左右轮椅依赖；（2）晚发型TMD；常染色体显性遗传，Titinopathy常见类型，35岁以后发病，首发症状未慢性进展的胫前肌无力萎缩，CK轻度升高或正常；（3）青年型或成年早期远端肌病（young or early adult onset recessive distal titinopathy）；常染色体隐性遗传，20岁左右发病，临床症状较晚发型TMD重；（4）先天性中央核肌病，常染色体隐性遗传，先天发病或3岁前发病，远近端受累，可有面肌无力或呼吸受累，脊柱强直。肌肉活检表现为中央核、I型肌纤维萎缩占优势；（5）早发肌病伴致死性心肌病（early-onset myopathy with fatal cardiomyopathy，EOMFC），常染色体隐性遗传，软婴儿或运动发育迟缓，近端和远端对称性无力，可伴随面肌无力、眼睑下垂、腓肠肌肥大，5-12岁出现扩张型心肌病和心电节律紊乱，10余岁死于心脏病；（6）多发微轴空肌病伴心脏病（multi-minicore disease with heart disease，MmDHD），常染色体隐性遗传，先天性或婴儿期起病的肌无力，伴轴性和远端关节挛缩，心脏出现房间隔缺损、扩张型心肌病、左室致密不全等，肌肉活检显示I型肌纤维占优，多发微轴空、中央核等改变；（7）儿童或青少年起病Emery-Dreifuss肌病不伴心脏受累，常染色体隐性遗传，3-10岁发病，肢带型肌无力，早发关节挛缩，高CK，20岁左右轮椅依赖；（4）、（5）、（6）、（7）此四种临床类型为一个谱系病，都为Titinopathy的罕见类型，均表现为常染色体隐性遗传、早发、严重、关节和心脏受累突出。（8）遗传性肌病伴早发呼吸衰竭（hereditary myopathy with early respiratory failure，HMERF）；常染色体半显性遗传，即单个杂合突变相对较轻，复合杂合突变较重，四肢近端无力，早期易出现呼吸受累，膈肌受累，颈屈无力，足伸力弱，CK轻度升高或正常。肌肉活检显示肌纤维内出现胞浆体，且在肌纤维膜下呈项链样分布。半腱肌选择性受累。（9）晚发型常染色体隐性遗传性近端肌无力，成年期发病，四肢近端无力，伴足背屈力弱，其携带的两个突变，一个致病性明确，一个多从无症状双亲中获得。Titinopathy的肌肉病理改变就如同的临床分型一样丰富多样，不同的临床分型具有不同的病理改变特点。LGMD患者组主要表现为肌营养不良样改变，多伴随肌纤维的变性；TMD患者组主要表现为慢性肌病样改变，多伴随镶边空泡；先天性肌病患者组主要表现为中央核、多发微轴空、肌型比例改变等；HMERF组患者主要表现肌原纤维肌病的特点。因而Titinopathy的诊断难度较大，需要密切结合遗传方式、临床表型、病理特点、突变区域等综合考虑，目前主要的诊断方式是二代测序技术。4、后记Titin基因特别巨大，前期对其测序非常困难，对其突变意义的认识尚不完全，但二代测序技术运用以后，Titin基因发现的变异位点越来越多，其与肌病的致病性联系判断需要慎之又慎。但是如果发现特征性的临床表型和病理改变，比如HMERF，那就另当别论啦：呼吸肌受累、半腱肌选择性萎缩、肌纤维内出现项链样胞浆体分布，想不诊断Titinopathy都难。2014年华山医院和北大医院几乎同时在不同的患者诊断了同样的HMERF，就像当年LGMD2I（历史总是惊人的相似）。只是2009年北大医院抢先发表了LGMD2I，这次轮到华山医院抢先发表了HMERF。同行的竞争就是大家前进的动力。参考文献1.Udd B,Krinen H,Somer H.Muscular dystrophy with separate clinical phenotypes in a large family.Muscle Nerve.1991;14:1050-8.2.Haravuori H,Mkel-Bengs P,Udd B,et al.Assignment of the tibial muscular dystrophy locus to chromosome 2q31.Am J Hum Genet.1998;62:620-6.3.Haravuori H,Vihola A,Straub V,et al.Secondary calpain3 deficiency in 2q-linked muscular dystrophy:titin is the candidate gene.Neurology.2001;56:869-77.4.Bushby KM,Beckmann JS.The 105th ENMC sponsored workshop:pathogenesis in the non-sarcoglycan limb-girdle muscular dystrophies,Naarden,April 12-14,2002.Neuromuscul Disord.2003;13:80-90.5.Carmignac V,Salih MA,Quijano-Roy S,et al.C-terminal titin deletions cause a novel early-onset myopathy with fatal cardiomyopathy.Ann Neurol.2007;61:340-51.6.Chauveau C,Bonnemann CG,Julien C,et al.Recessive TTN truncating mutations define novel forms of core myopathy with heart disease.Hum Mol Genet.2014;23:980-91.7.Ceyhan-Birsoy O,Agrawal PB,Hidalgo C,et al.Recessive truncating titin gene,TTN,mutations presenting as centronuclear myopathy.Neurology.2013;81:1205-14.8.Edstrm L,Thornell LE,Albo J,Landin S,Samuelsson M.Myopathy with respiratory failure and typical myofibrillar lesions.J Neurol Sci.1990;96:211-28.9.Nicolao P,Xiang F,Gunnarsson LG,et al.Autosomal dominant myopathy with proximal weakness and early respiratory muscle involvement maps to chromosome 2q.Am J Hum Genet.1999;64:788-92.10.Lange S,Xiang F,Yakovenko A,et al.The kinase domain of titin controls muscle gene expression and protein turnover.Science.2005;308:1599-603.11.Yue D,Gao M,Zhu W,et al.New disease allele and de novo mutation indicate mutational vulnerability of titin exon 343 in hereditary myopathy with early respiratory failure.Neuromuscular Disorders.2015;25:172-6.12.Zheng W,Chen H,Deng X,et al.Identification of a Novel Mutation in the Titin Gene in a Chinese Family with Limb-Girdle Muscular Dystrophy 2J.Mol Neurobiol.2016;53:5097-102.2019年02月27日
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洪道俊主任医师 南昌大学第一附属医院 神经内科 在日常的诊疗中，经常遇到一系患者拿着肌酸激酶（CK）升高的化验单来咨询医生，但这些患者通常都是在医院转了好几圈，换了很多医生才找到了神经内科，所以有必要向各位患者朋友介绍一下发下高肌酸激酶该怎么办？1、肌酸激酶通常存在于人体的心脏、肌肉以及脑等组织的细胞浆和线粒体中，是一个与细胞内能量运转直接关系的重要激酶。肌酸激酶正常参考值受性别、年龄、种族、生理状态的影响而有所不同。而且很多的人会出现肌酸激酶偏高的现象。2、高肌酸激酶血症常见于各种神经肌肉疾病，通俗的说：发现血高肌酸激酶血症，特别是持续的升高，往往提示肌肉系统出现了问题。一般伴随肌肉受累的临床表现，但有些高CK血症患者无肌肉受累的临床表现，或者仅表现为肌痛、抽筋、肌僵直等肌肉受累的非典型症状，而无典型的肌肉受累症状，如肌无力、假性肥大、肌萎缩、肌强直等。目前医学界将此类患者的临床表型统称为无症状高CK血症。3、很常见的情景是，孩子入托体检发现血肌酸激酶升高，有时特别高（10000以上），这种情况高度提示肌营养不良症的可能（DMD）。4、当发现高肌酸激酶血症时，应该及时到医院就诊，记住千万不要首先去心脏科（被误诊为心肌炎）、传染科（被误诊为肝炎）、消化科（被误诊为肝病）、风湿科（想当然是肌炎），而是应该到神经内科的神经肌肉病门诊医生那里，先做一个仔细的评估，确定高肌酸激酶血症的原因。5、临床上有很多降低肌酸激酶的药物，不要简单的用药降肌酶，而是应该找到原因，针对性治疗。因为单纯的降低肌酸激酶，并不能改变病情的发展，有时反而掩盖了病情。肌酸激酶升高并不可怕，它仅仅代表着一个结果，可怕的是导致肌酸激酶升高的原因。本文系洪道俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年04月21日33089
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漆学良副主任医师 南昌大学二附院 神经内科 家庭医生报2018年12月17日第50期刊登 南昌大学第二附属医院神经内科 漆学良64岁的陈大妈由于疲乏无力，在社区抽血做了检查，结果如下：谷丙转氨酶ALT 243U/L（正常范围5-40U/L），谷草转氨酶AST229U/L（正常范围5-40U/L），肌酸激酶CK1500U/L（正常范围25-140U/L），CK-MB 60U/L（正常范围0-25U/L）。社区的几个医生讨论起来了，肝功能（ALT、AST）升高，有疲乏症状，考虑“肝炎”，得赶紧去肝病科查肝炎。也有医生认为，CK-MB这么高，可能是心肌损伤，小心心肌梗死，赶紧做个心电图吧。陈大妈赶紧拿着化验单到医院心内科，做了心电图，完全正常，不考虑心脏病。到肝病科就诊，抽血查了各种肝炎病毒检测，均阴性，吃了几天的护肝药，病情越来越重，异常指标越来越高了。这到底是怎么回事？陈大妈辗转来到神经内科，经过肌电图检查及肌肉活检，才确诊为“多发性肌炎”，然后经过一段时间激素的治疗，症状逐渐好转。肌酸激酶（CK）以骨骼肌、心肌含量最多，其次是脑组织和平滑肌。生化检查时，CK的数值为总数值，包含CK-MM、CK-MB、CK-BB。当CK升高时，最常见的为骨骼肌损伤，常见原因有炎性肌病、肌营养不良、癫痫大发作导致肌肉的持续收缩、横纹肌溶解、药物引起的肌肉损害，日常生活中的剧烈运动如健身、跑步等也可导致CK升高。如果是心肌损伤（心肌梗死、心肌炎等），CK也会升高，但是CK-MB升高明显，通常超过CK数值的5%，如能结合肌钙蛋白检测更容易鉴别。而平时经常提的肝功能（肝酶），谷丙转氨酶ALT主要分布于肝脏，其次是骨骼肌、肾脏、心肌等组织。谷草转氨酶AST则主要分布于心肌，其次是肝脏、骨骼中。ALT、AST升高，不仅仅出现于肝病、心脏病，骨骼肌疾病也可出现。 因此，出现化验单异常，要仔细辨别肌酶谱，别把肌病、肝病、心肌损伤混淆。2018年01月15日8558
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漆学良副主任医师 南昌大学二附院 神经内科 1.神经肌肉病包括哪些？ 神经肌肉病种类很多，有周围神经病；肌肉接头疾病，如重症肌无力等；骨骼肌疾病如多发性肌炎、周期性瘫痪、肌营养不良、代谢性肌病、先天性疾病等。2.神经肌肉病的病因有哪些？神经肌肉病可分为两大类，遗传性和获得性神经肌肉病。遗传性如遗传性周围神经病、肌营养不良、先天性肌病等等。获得性包括炎症、血管、外伤、肿瘤性、代谢性及营养障碍、感染、药物及化学物质等中毒、内分泌性障碍等病因。全身系统性内科疾病也可伴随出现神经肌肉病损害。3.肌肉病包括哪些有？肌肉病主要包括肌营养不良、肌炎、肌病等。4.周围神经病如何分类？周围神经疾病的分类标准较多。一般可分为遗传性和后天获得性，获得性周围神经病按病因可分为营养缺乏和代谢性、中毒性、感染性、免疫相关性炎症、缺血性、机械外伤性等；根据病程，可分为急性、亚急性、慢性、复发性和进行性神经病等；根据累及的神经分布可分为单神经病、多发性单神经病、多发性神经病等；按照症状分为感觉性、运动性、混合性、自主神经性等；根据病变的解剖部位可分为神经根病、神经丛病和神经干病。5.周围神经病的常见症状是什么？周围神经疾病的常见症状和体征包括：感觉障碍主要表现为感觉缺失、感觉异常、麻木、疼痛、感觉性共济失调；运动障碍包括运动神经刺激和麻痹症状。刺激症状主要表现为肌束震颤、肌纤维颤搐、痛性痉挛等，而肌力减低或丧失、肌肉萎缩则属于运动神经麻痹症状。周围神经疾病患者常伴有腱反射减低或消失，自主神经受损常表现为无汗、竖毛障碍及直立性低血压，严重者可出现无泪、无涎、阳痿及膀胱直肠功能障碍等。6.肌肉病的常见症状？肌肉病的常见症状包括：肌肉力弱，肌肉病常出现在近端肌无力，与周围神经病肌肉力弱常出现在远端不同，肌肉萎缩或无力、站立的姿势或步态等；肌肉易疲劳现象，重复运动后出现肌肉力弱，休息后症状轻，可见于神经肌肉接头病变、代谢性肌肉病，肌肉代谢障碍引起的病理性肌疲劳；肌肉疼痛，肌痛是炎症性肌病和代谢性肌病的特点，因疾病不同，肌痛的程度、出现情况、诱发因素也不同；肌肉萎缩，是肌肉病变的客观指征。应注意避免肌萎缩被过厚的脂肪掩盖，而未能发现；肌肉肥大可因肌肉过度运动、锻炼和脂肪结缔组织增生引起；肌肉不自主运动，如肌肉纤颤、肌肉束颤（肉跳）、肌纤维颤搐面部抽搐和偏侧面肌抽搐、肌强直、痛性肌痉挛和痛性肌挛缩、肌僵直、肌肉挛缩、手足搐搦；肌张力低下；其他表现如皮肤、骨骼关节、眼、内分泌等异常。7.肌肉病常需要做哪些检查？怀疑肌肉疾病时病需要做的检查：肌酶谱检查，包括血清肌酸肌酶（CK）、乳酸脱氢酶。CK正常并不能排除神经肌肉病。某些神经肌肉病的CK水平正常或只是轻度升高。肌纤维膜的通透性的改变或膜的破坏，使肌纤维内的大量肌酸激酶释放到血液中。因此肌源性损害时往往出现血清肌酸激酶的升高。一般情况下，神经源性骨骼肌损伤时，CK正常或轻度升高。而先天性肌病患者CK常不升高或轻微升高。实验室检查还包括免疫指标的检查，如红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、抗核抗体谱（ANA谱）、抗中性粒细胞胞浆抗体谱（ANCA谱）、抗可提取性核抗原抗体谱（ENA谱）等，排除结缔组织病所致肌肉病。肿瘤标志物的筛查，排除副肿瘤综合症；甲状腺功能的检查，排除甲状腺功能障碍引起的肌肉疾病等。肌电图检查，有助于鉴别神经源性损伤和肌源性损伤，是诊断神经肌肉病的有力工具。诊断不清时，常需要肌肉活检病理检查明确诊断，病理检查是诊断和鉴别诊断必不可缺少的检查手段。8.周围神经病常需要做哪些检查？怀疑周围神经时需要做的检查：实验室检查包括如血糖等，排除糖尿病或糖耐量异常，除外最常见的糖尿病周围神经病；还包括叶酸、维生素B12等，排除营养缺乏所致；免疫指标的检查，如ESR、CRP、ANA谱、ANCA谱、ENA谱等，排除结缔组织病所致周围神经病。肿瘤标志物的筛查，排除副肿瘤综合症所致周围神经病；甲状腺功能的检查，排除甲状腺功能障碍所致周围神经病。肌电图、神经传导速度等神经电神经检查，明确有无周围神经损害，以及周围神经损伤的定位。有时需要进行腰穿脑脊液的检查，排除炎性周围神经病。诊断不清时，常需要神经、皮肤活检等病理检查明确诊断，病理检查是诊断和鉴别诊断必不可缺少的检查手段。9.如何诊断神经肌肉病？神经肌肉病的诊断，离不开询问详细的病史、家族史，查体和辅助检查。神经肌肉病的诊断程序：神经科医生详细询问病史和进行认真的神经系统检查，根据临床的症状和体征进行定位、定性诊断，然后有的放矢地选择辅助检查项目。常用的辅助检查项目有实验室检查、肌电图检查等，必要时应该做神经、肌肉、皮肤活检等病理检查，以便进一步明确病因。初步诊断疾病后，必要时可进行基因检查。10.神经肌肉病能治疗吗？大部分周围神经病、重症肌无力、多发性肌炎、周期性瘫痪及中毒、代谢性肌肉病等，如及时确诊、正确治疗，都是可以治好的；但一些神经肌肉病如遗传性周围神经病、进行性肌营养不良等，目前还没有特效治疗方法。但是如果得到确诊，可避免辗转就医造成的经济损失；可通过遗传咨询和产前诊断防止家庭中再有患病儿出生；一旦有新的特效治疗方法出现，将优先得到治疗机会。2015年04月12日24245
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袁云主任医师 北京大学第一医院 神经内科 肌肉病的死亡常常和呼吸肌的麻痹以及心脏损害有关，单纯的肌肉病一般不直接导致死亡，所以呼吸管理非常重要，特别是目前天气转冷的上呼吸道感染高发季节。目前在无特效药物的情况下，护理可以大大延长患者的寿命，护理比吃药还有效。治病靠吃药不完全对。今天上午在北大医院举办的先天性肌肉病研讨会上，美国的BORRNMANN教授带领的团队重点介绍了呼吸的管理。肌肉病的呼吸评估请联系呼吸内科的阙成丽教授。肌肉病的呼吸功能障碍和呼吸肌无力以及脊柱的侧弯有关系。采取的措施是：1：脊柱侧弯要早起手术治疗2；呼吸肌无力导致夜间呼吸困难或因呼吸困难导致睡眠不佳，应当给与夜间呼吸机辅助呼吸，这样节省日间的力量。3：咳痰费力，应当采取多次吸气积攒的方式到最大吸入气量，憋气1-2秒钟，再用力咳出，也可以加以外力或别人帮助用力呼出，连续5次把痰液咳出，还不能咳出，就采取吸痰方式。4：加强营养，呼吸肌无力需要用力呼吸，这样消耗更多的能量，进行高糖和高蛋白饮食非常必要。本文系袁云医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2012年10月20日7802
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吕良敬主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 风湿病科 无肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis , ADM）是皮肌炎（dermatomyositis , DM）的一种特殊亚型，指具有典型的皮肌炎的皮肤损害而没有肌炎的客观体征，并且实验室检查如血清酶学、肌电图和肌活检无异常或只有轻微异常。无肌病性皮肌炎最早出现是由Jim Gilliam命名的“DM siné myositis”，1975年Krain1首次发表了一篇关于6例初发具有典型皮肌炎皮损而无肌炎表现的患者，但这些患者随后都出现肌病。1979年Pearson2首先提出“无肌病性皮肌炎”这个概念，而后在Euwer和Sonthimer的努力下，这一命名被广泛接受。1993年Euwer和Sontheimer4提出诊断标准：①具有DM特征性的皮肤病变（初发的Gottron’s皮疹，甲周红斑，毛细血管扩张以及眶周紫红色浮肿斑片）；②皮肤病理与DM相一致；③皮肤病变出现后2年内无近端肌无力的临床证据；④皮肤病变出现后2年内肌酶水平(肌酸激酶、醛缩酶)均正常。排除标准包括：①出现皮肤病变后6个月内有连续2个月以上的大剂量系统性免疫抑制治疗史。（最初阶段即开始系统性免疫抑制治疗，肌肉病变可不明显，难以排除DM）；②皮肤病变发生的同时有可致DM样皮损的药物使用史，如羟基脲、他汀类9等。1999年Sontheimer5,6将时限提前到6个月，根据无肌病期是否达到2年分为确诊的ADM和暂时的ADM（指病程在6个月到2年之间）。还有部分具有皮肌炎样皮肤改变，但仅有亚临床轻微肌源性损害（包括血清肌酶谱、肌电图、肌活检等）的患者，称之为微肌病性皮肌炎(hypomyopathic dermatomyositis, HDM)，Sontheimer将其和ADM合称为临床无肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis, CADM）。由于目前大多数文献将CADM概念理解为ADM．故下文中仍应用ADM来描述部分CADM。2006年，曹华8指出诊断“无肌病性皮肌炎”有失偏颇，这样更强调它是皮肌炎，命名“皮肌炎样皮炎”更加准确，是指具有皮肌炎的典型皮肤改变，起病6个月至2年内临床上缺乏肌炎表现。但对此命名还并未达成共识。(韩磊、吕良敬发表于“中华风湿病学杂志”）2011年11月10日12085
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戴毅主任医师 北京协和医院 神经科 杜氏肌营养不良（Dunchenne's Muscular Dystrophy，DMD）和贝克肌营养不良（Becker's Muscular Dystrophy，BMD）统称为Dystrophin蛋白病(Dystrophinopathy)，两者都是由于编码Dystrophin蛋白的基因存在缺陷而发病。最常见的是缺失或重复突变，分别约占DMD的65%-70%和BMD的85%-90%，剩下的是点突变。 Dystrophin基因位于X染色体上，DMD和BMD属于X染色体隐性遗传，也就是说如果有一条正常的X染色体，一般就不会发病。但由于男性只有一条来源于母亲的X染色体（父亲给予的是Y染色体），而女孩则分别有来源于父亲和母亲的各一条X染色体，所以本病基本上只累及男孩（发病率约在每3000个活产男婴中就有一名患儿），女孩则极少发病。如果已经有一个患病的男孩，生育第二胎时，若是男孩，仍然是患儿的几率为50%；若是女孩，则有50%的几率是携带者（通常自己不发病，但今后生育的孩子可能发病）。目前部分医院可以通过产前检测，鉴别早期妊娠的胎儿是否为患儿，从而做到优生优育。 由于本病是与生俱来的染色体缺陷，只有纠正了这一缺陷，产生新的有功能的Dystrophin蛋白，才能稳定肌肉细胞，防止其不断破坏，所以目前常规治疗（包括中药）不可能阻止疾病进展。长期口服激素治疗可以降低肌酶，从这点上说，确实延缓了肌肉的破坏，但长期来看，患者最终仍会丧失行动能力，而且长期服用激素的副作用较大，获益/风险比不高。除了药物治疗，保持适当的活动，维持正确的姿势，做一些保健体操，对患者是有益无害的。 随着生物学和医学的不断发展，基因治疗已经提上日程，通过基因治疗，纠正基因缺陷，产生有功能的Dystrophin是治疗本病的希望。基因治疗方面，有一种口服药物叫PTC124，它能够纠正点突变中的无义突变。所谓无义突变，简而言之，就是基因发生单个碱基的突变，结果造成其转录、翻译成蛋白的过程中，错误地提前终止了正常的转录过程，无法生成所需蛋白。而PTC124则可让这种无义突变被跳过，继续转录下去，就纠正了这种基因缺陷。这是很有希望的一种药物，但对dystrophinopathy来说意义并不是很大，因为如前所述，点突变在DMD和BMD的发病中只占很少一部分，而无义突变又仅是众多点突变中的一种，因而能通过此药获益的dystrophinopathy患者就只能少之又少了。目前PTC124主要是在做治疗其他遗传病，如囊性纤维化的临床试验（也还没有进入正式临床应用）。 干细胞治疗是非常有希望的治疗手段，从理论上说，它能治疗所有遗传病，甚至其他病因造成的各种疾病也都能治疗。但目前来说，研究才刚刚开始，其真正应用于临床还有很长的路要走，要让干细胞治疗每种不同的疾病，中间的诱导、处理过程是关键，而绝不是不分青红皂白，把干细胞注入体内就能发挥作用。况且，干细胞治疗也并非没有危险，潜在的癌变可能是肯定存在的，所以我个人的观点并不认为目前是干细胞治疗的合适时机。2010年05月10日18266
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戴毅主任医师 北京协和医院 神经科 近期接触到一些患者和家属，发现大家对“肌营养不良”这一大类疾病的理解上存在一些误区，特此给大家解释一下，希望对大家有所帮助。首先，肌营养不良（muscular dystrophy）或者进行性肌营养不良（progressive muscular dystrophy）并不是一个单一的疾病实体（entity），而是许多疾病的集合。以往医学家只是从临床症状和体征上分类疾病，由于这一类病主要影响骨骼肌（但并不仅仅局限在骨骼肌），造成不断加重的肌肉无力萎缩，所以统称为肌营养不良。随着近30年来生命科学的飞速发展，目前已经认识到，肌营养不良包括许多不同的疾病，其发病原因（也就是基因缺陷的情况），病程进展等完全不同。具体来讲，至少包括以下几种常见疾病：最多见的是杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，简称DMD）和贝氏肌营养不良（Becker muscular dystrophy，简称BMD），他们是由于X染色体上编码dystrophin蛋白的基因存在缺陷引起的，缺陷类型主要包括缺失或重复突变，还有点突变。约70%的DMD病人和约90%的BMD病人是由缺失或重复突变引起的，剩下部分则是由小的点突变引起。目前国内较为成熟的检测是进行所有外显子的缺失或重复突变筛查，一旦发现存在缺失或重复突变，则可确诊本病。但如果没发现缺失或重复突变，并不代表能完全排除本病，因为可能是点突变引起发病。而检测是否有点突变则更为复杂，国内很少能做。国外有的医学中心可以做，检测费在2000美元以上。其次多见的是强直性肌营养不良（Dystrophia Myotonia，DM）和面肩肱型肌营养不良（Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy，FSHD），上述两种疾病的基因缺陷完全不同于DMD。强直性肌营养不良的基因缺陷位于19号染色体长臂，FSHD的基因缺陷则位于4号染色体长臂。上述两种疾病的发展相对缓慢，病程相对良性。而肢带型肌营养不良又是一类疾病的总称，以肢体近端肌肉受累为主，发展相对缓慢。至少包含20种以上由不同基因缺陷造成的疾病实体。另外，在医学上，还有一类肌肉无力萎缩的疾病被命名为先天性肌病（congenital myopathy）。以前的概念是，出生时就已经有肌肉无力萎缩的叫做先天性肌病，出生时未发现明显异常，生长发育过程中或成年后出现的肌肉无力萎缩叫做肌营养不良。然而从基因缺陷的层面来看这两类疾病没有本质差异，有的先天性肌病也可能在出生时并没有明显临床表现，而严重的肌营养不良在出生时也可能已经有轻的肌肉无力现象。但一般来说，发病越早，缺陷的基因越重要，影响的范围也越广。所以通常来说，先天性肌病病情更重，进展更快，也更容易造成其他方面异常（如智能障碍等）。由于基因缺陷才是上述疾病的原因，所以纠正基因缺陷或者补偿错误基因造成的结构、功能异常才能从根本上治疗这类疾病。传统治疗手段很难做到这点，唯有寄希望于基因治疗（gene therapy）。目前基因治疗处于起步阶段，还有一段路要走，但总的来说，前景是比较光明的。不同疾病的基因缺陷各不相同，治疗方式肯定也就不同，所以即使将来基因治疗比较成熟了，还是必须先诊断清楚所患的到底是哪种肌营养不良，才能“有的放矢”的治疗。2010年04月27日19549
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陈献韬副主任医师 河南省洛阳正骨医院 髋关节外科诊疗中心 【定义】肌挛缩系指肌内纤维变性和疤痕形成。肌肉内纤维性变，丧失弹性，较原来长度短缩，因此将导致该挛缩肌肉或肌群邻近关节的活动功能受限，甚至形成关节的某种固定畸形。臀肌挛缩症分为原发性臀肌挛缩症和臀肌纤维化继发臀肌挛缩症，造成髋关节功能障碍，特别是髋内收困难和髋外展畸形等。【诊断依据】（一）病史原发性臀肌挛缩症确切病因尚不清楚。一般认为有遗传性、先天性和后天疾病因素。继发性者多数学者认为与婴儿期臀部反复注射药物有关，特别是与婴儿期反复臀部注射苯甲醇青霉素有密切关系。试验证明苯甲醇会对儿童臀肌造成不可逆的肌纤维损害，除了苯甲醇是主要致病因素外，反复多次的注射损伤，可能造成局部肌肉内出血吸收不良、创伤性水肿，也是发生儿童臀肌挛缩的又一因素。（二）症状和体征 绝大多数病人都有婴幼儿期反复、多次臀部注射药物或苯甲醇止痛剂的病史，此外，尚有：1.步态异常，行走时双下肢呈外展、外旋状，即所谓“外八字”步态，由于髋内收受限，特别在跑步时，步幅较小，出现跳跃前进，有人称“跳步征”。2.站立时，双下肢轻度外旋，不能完全靠拢。由于臀大肌上部肌纤维挛缩，肌肉容积减小，相对显现患侧臀部尖削的外形，称为“尖臀征”。3.患侧臀部欠丰满，局部皮肤可见凹陷皮纹沟或小窝。扪诊常可触及硬结或硬性索带。（三）特殊检查1.“二郎腿试验”阳性:坐位时，双膝外展分开，不能靠拢，搭腿试验（＋），又称“二郎腿试验”（＋）。2.“划圈试验”阳性及“蛙腿征”阳性：下蹲时，大部分病儿表现为，双下肢并腿下蹲过程中，当髋关节屈曲接近90°时，屈髋受限，不能完成继续下蹲，只有在双膝向外摆动，似划—弧圈后，双腿才能再次并拢完成下蹲动作，该体征称为“划圈试验”（＋）。另有少数严重病例，双腿并拢不能完成下蹲全过程，下蹲时双髋、双膝都要在外展、外旋状态下，如青蛙腿样完成下蹲动作，故称“蛙腿征”（＋）。二者不同的临床表现，是由于病变范围及程度的轻重不同所致。3．“弹跳征”阳性：髋部的弹响与弹跳，在下肢并腿被动屈髋屈膝和伸髋伸膝时，紧张的挛缩索带滑过大转子表面瞬间，摩擦产生弹响或弹跳，该“弹跳征”为临床诊断本病的重要体征之一。4．交腿试验阳性：患儿双下肢并腿平卧，分别将—肢体抬高作内收交架于另一肢体上，不能交架于膝关节髌骨以上（股骨中下段）水平为（＋），说明髋内收受限。若双侧臀肌挛缩均较重，则两侧交腿试验都呈（＋）；若一侧挛缩较重而另一侧正常或挛缩轻，可出现挛缩较重侧（＋）而轻侧正常或阴性。该项体征对估计本病臀肌挛缩程度有重要意义。（四）辅助检查X线检查：骨盆X线片骨质无异常改变，两侧病变可见“双侧假性髋外翻”，股骨颈干角大于130°，股骨小转子明显可见。单侧病例可引起骨盆倾斜，患侧髋外翻畸形，肢体假性增长；健侧出现髋内收畸形，股骨头假性半脱位。（五）鉴别诊断一般确诊并无困难，但遇单侧臀肌挛缩病例，诊断往往多有波折，首先在鉴别髋周围诸疾病时，亦应将本病考虑在内，所谓顽固性双下肢不等长并非真性，让患者平卧骨盆放于正常位，通过双下肢测量长度完全一样，并且健侧髋关节各向活动检查完全正常。患侧却都有典型臀肌挛缩的体征存在。【证候分类】根据临床表现及体征把本病分成三型。Ⅰ型(轻度)：行走时步态无明显异常，但跑步及上下楼梯时双下肢呈外旋、外展状。站立时双下肢基本能靠拢，无尖臀症。坐位时能并拢，但两下肢不能在膝上交腿，膝下可以。蹲位时划圈征（＋），蛙腿征（＋），髋部弹响，ober征（＋），髋中立位屈曲可达70°以上，胸腰段无明显畸形。Ⅱ型(中度)：行走时步态呈外八字畸形，跑步、上下楼梯加重，站立时双下肢不能靠拢呈尖臀症。坐位时双膝不能并拢，不能在膝下交腿。蹲位时划圈征及蛙腿征（＋），髋部弹响，ober征（＋），髋中立位屈曲40～70°，胸腰段轻度后凸畸形。Ⅲ型(重度)：行走时步态不稳呈摇摆样，双臀肌挛缩，站立时双下肢外八字明显，划圈征阴性，蛙腿征（＋），ober征（＋），髋中立位屈曲＜40°，胸腰段后凸明显，骨盆倾斜，双下肢不等长。【治疗】早期非手术疗法，后期需采用手术矫正，效果一般良好。不予矫正者，往往引起髋部疼痛，易疲劳，乏力，畸形步态难以矫正，影响劳动能力。（一）非手术治疗按摩疗法加推拿，早期有预防及治疗效果，但长年坚持实行亦非易事。坚持至后期者，即使需要手术，往往其瘢痕松软，无需试行广泛松解和大片瘢痕组织切除，术后疗效相当满意。此外，支具早期采用，亦可预防挛缩畸形或减轻该畸形的程度。（二）手术治疗适于所有具有典型“臀肌挛缩”畸形步态患者，施行手术的目标是松解臀肌与皮肤、深层组织的粘连，切除臀大肌前下部致密肌组织的瘢痕，使被动、主动屈髋至大致正常范围。手术取臀部后外侧入路，显露臀大肌腱膜及附着处，将全部纤维化之腱膜及臀肌切断，以松解并恢复屈髋功能。病变累及外旋肌群及关节囊后部，必须作相应切开，方能达到完全松解的目的，不然，患髋仍然难以改善功能。如果病变不仅累及臀大肌，还累及腘绳肌和骶棘肌等，除对臀大肌挛缩进行松解外，还必须同时松解腘绳肌和骶棘肌。若髋部有屈曲20°～30°畸形者，表示髂胫束受牵拉，而需将髂胫束在大转子前上方大斜形切断。对感染性因素所致者，需确认局部感染已经消退3个月以上方可手术，防止切开时仍遗有局限性感染灶的菌丛泛起。术后偶有切口裂开、切口缘皮肤坏死等并发症。但坐骨神经损害仍需严密防范。（三）药物治疗1.中药治疗 术后按伤科三期辩证用药。早期瘀肿，疼痛较剧，宜活血化瘀，消肿止痛，用桃红四物汤加减；中后期痛减肿消，宜补肝肾，壮筋骨，通经活络，活血养血，通利关节，用活血灵汤、舒筋活血汤、加味益气丸、养血止痛丸。2.西药治疗 手术治疗，术前半小时预防性应用抗菌药物，一般三天，如合并其他内科疾病给予对症药物治疗。（四）康复治疗术后双下肢仅在并膝状态以布带适当约束。第3天起即开始下床站立和行走及髋关节屈伸锻炼。逐日加强锻炼患髋旋前、屈髋和内收功能。髋关节功能多在4月～6月内完全恢复正常，疗效很好。【疗效评定标准】臀肌挛缩症术后髋关节功能评分标准（见表12-1-1），根据每个髋关节的活动范围，进行功能评分，单侧满分为13分，经外旋外展（两膝分开）后才能达到最大屈曲者减去2分。表12-1-1 髋关节功能评分标准分值1分2分3分4分5分总分屈曲＜30°30°～59°60°～89°90°～119°≥120°5内收＜5°5°～9°10°～14°≥15°4内旋＜5°5°～9°10°～14°≥15°4说明：单侧满分为13分，经外旋外展（两膝分开）后可达最大屈曲者减去2分。2009年07月01日10542
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韩春锡主任医师 深圳市儿童医院 神经内科 一、急性或亚急性肌萎缩 一般为神经原性萎缩，其发生的速度与神经损害的速度和程度有关。神经受损及中断的越急、越严重，则肌萎缩发生的越快、越明显。急性起病时肌萎缩发生于瘫痪之后，临床以瘫痪的表现为主，如脊髓灰质炎、周围神经炎、格林-巴利综合征、酒精中毒等。神经痛性肌萎缩早期表现为肩胛附近的剧烈疼痛，继之在肩胛附近很快出现肌张力降低、瘫痪及肌肉萎缩，在某些肌群中可出现单一的萎缩，呈镶嵌式。二、进行性四肢远端性肌萎缩 常为神经原性肌萎缩，以四肢远端为主，上肢于手的骨间肌，大、小鱼际肌表现明显，而下肢于胫前肌的萎缩表现较明显。两侧基本对称，常发生于瘫痪之前，为单一的症状。常见的疾病有运动神经元病的肌萎缩侧索硬化型和进行性脊髓性肌肉萎缩症，颈椎病所致的上肢远端的无力和肌萎缩。腓肠肌萎缩症表现为下肢大腿下1／3处为界的肌肉萎缩，伴有深浅感觉障碍，出现感觉性共济失调。另外，脊髓空洞症、脊髓血管畸形、麻风以及慢性前角灰质炎都可致四肢远端的进行性肌萎缩。肌肉病的萎缩性肌强直和远端型进行性肌营养不良也表现为四肢远端的肌萎缩。三、进行性四肢近端性肌萎缩 常为肌原性萎缩，以四肢的近端及躯干肌明显，常表现为肩胛带肌和骨盆带肌的萎缩和无力。如颈肌的无力，有些患者需用手支撑才能将头抬起。肩胛的肌肉萎缩构成翼状肩胛。骨盆带肌的萎缩无力形成特异的‘鸭步’步态。常见的疾病为进行性肌营养不良、多发性肌炎、糖尿病性肌萎缩和激素性肌病.Wohfart-Rugelberg-Welancter病是一种遗传病，见于青年人，表现为四肢近端及肢带部有肌肉萎缩，腓肠肌偶呈假性肥大。此病有时可见到肌纤维颤动，并可用新斯的明诱发。无鸭步与翼状肩胛。四、局限性肌萎缩 以局部的肌肉或肌群为主的萎缩，常由各种单神经炎或损伤所致，一般伴有该神经支配相应的感觉区障碍，病变部位可根据其解剖定位，常见的病因有单神经炎(如桡神经、腓神经、坐骨神经损伤等)，腕管综合征，臂丛神经损伤，神经纤维瘤等。其他还有： 1．脊髓灰质软化可表现为远端进行性的肌萎缩，或局限于手部，不侵犯前臂及上臂，萎缩进行到一定程度时就停止。它伴有感觉障碍，好发于老年，常由梅毒血管病变引起。 2．青年一侧性上肢肌萎缩症发病于14～24岁，男性多见，起病隐袭，表现为前臂中点以下变细，大、小鱼际和骨问肌萎缩明显，常为单侧，萎缩界限鲜明，无感觉障碍，但植物神经障碍比较明显。此病进行至1～3年内自行停止。 3．反射性肌萎缩 是指由于局部病变如关节病变使肌肉产生的一种废用性萎缩。见于创伤性、感染性、风湿性关节炎。类风湿性关节炎可致全身性肌萎缩。五、偏身萎缩 1．顶叶病变有人发现顶叶肿瘤可出现对侧肌肉萎缩，而且认为有诊断价值。这种肌萎缩多限于上肢．在上肢近端，故常有肩关节脱位。它还伴有皮层感觉障碍，上肢及手部植物神经障碍，甚至出现皮下组织和骨骼异常。有人提出弛缓性单瘫或偏瘫、皮层感觉障碍和肌萎缩为顶叶病变的三联征。 2．脑血管病偏瘫也可以出现肌萎缩，见于两种情况，早期一般多在发病后数周内出现，另一种情况是晚期发生，在发病后数月出现。常表现于上肢远端的肌萎缩，有时也局限于肩胛带特别是在三角肌部，故常有肩关节脱位。下肢肌萎缩罕见，常属于废用性萎缩。 3．先天性偏身肌萎缩 表现为偏身均匀的肌萎缩，无明显肌力减退及腱反射改变，常与先天性顶叶发育不全有关。 4．进行性偏身肌萎缩表现为腱反射亢进，有偏身感觉障碍，为对侧大脑半球或大脑半球深部病变，尤其见于丘脑的占位性病变2008年10月30日7122
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