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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述强直性肌营养不良症(DM)是一种多活动受累的常染色体显性遗传病。本病可发生于任何年龄,但多见于青春期后,男多于女。主要症状为肌无力、肌萎缩和肌强直。多限于上肢肌和舌肌。肌萎缩与肌强直之间并无明显的关系。大部分病人伴有白内障、多汗、秃发、基础代谢率下降、消瘦、月经不调、阳痿、性欲下降和不孕等。患病率为3-5/10万,发病率约为1/8000活婴,是成人最常见的肌营养不良症,无明显地理或种族差异。该病被录入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》中。二、症状体征与分类1.强直性肌营养不良症1型(MDI) 发病率占该病的98%,是一种多活动受累的常染色体显性遗传病,基因检测具有特异性。致病基因DMPK位于染色体19q13.2-19q13.3区域。该基因三核苷酸(CTG)重复序列扩增,异常重复扩增超过100(正常人为5-40),最高可达11 000次,是诊断的基础;重复数目与症状严重性相关。该基因编码的蛋白为肌强直性蛋白激酶。基因外显率为100%。通常在30或40岁时显现症状,儿童早期也可出现。男性多于女性,症状较重。肌无力见于全身骨骼肌,前臂肌和手肌无力伴肌萎缩和肌强直,有足下垂及跨阈步态,行走困难。肌萎缩常累及面肌、咬肌、颞肌和胸锁乳突肌;病人面容瘦长。肌强直常在肌萎缩前数年或同时发生,仅限于上肢肌、面肌和舌肌。用诊锤扣击肌时出现肌呈持续收缩,局部有肌球形成,持续数秒后恢复原状,此体征对诊断本病有重要价值。2.强直型肌营养不良症2型(MD2) 少见。基因定位于3q21.3染色体;通常为显性遗传;发病与肌强直性蛋白激酶(DMPK)基因无关,无肌强直性蛋白激酶基因重复性扩增。临床特征与MD1相似,表现显著的肢体远端肌、面肌、胸锁乳突肌的肌无力和肌萎缩,伴肌强直,也可有白内障、额秃、睾丸萎缩、糖尿病、心脏异常和智力异常等。三、临床关键点1.该病常染色体显性遗传。2.肌无力、肌萎缩及肌强直是该病的特征性临床表现。3.该病的诊断需要依靠详细的家族史、体检可见的肌强直、肌活检与肌电图检查。4.基因诊断是确诊的重要手段。5无有效治疗方法。6.预防该病发生的惟一有效手段是产前诊断。 四、遗传咨询1.按照常染色体显性遗传方式进行咨询。2.基因检查时,先做DM1型(CTG)重复数突变分析,如果正常时,再做DM2型(CCTG)重复数突变分析,以作最后诊断。3.患者父母一般是患者,再生育时,其子女有1/2的发病,1/2的为正常人。4.该病有遗传早现现象,即发病年龄逐代提前,临床症状逐代加重,发病率逐代升高。目前尚无法用孟德尔遗传规律解释。5.如果患者致病基因检查明确,生育时学做产前诊断,预防患儿出生。2019年11月27日 4813 2 3
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管玉青主治医师 南方医科大学南方医院 神经内科 什么是肌营养不良:肌营养不良,又称进行性肌营养不良,是一组遗传因素所致的肌肉变性疾病。“肌营养不良”这个名称容易给非专业人员造成误解,认为这组疾病跟营养有关,其实肌营养不良的发病跟营养没有关系,也不是可以通过补充营养来根治的。要对这一组疾病建立正确的认识,我们来看一下它的英文名称:progressive muscular dystrophy,这里关键的一个词是dystrophy,我们知道dys-这个词根是不良、异常的意思,而-trophy是增生、生长的意思,所以muscular dystrophy指的是肌肉生长不良,与营养(nutrition)并无直接关系。那么,骨骼肌细胞为什么会“生长不良”呢?我们知道,骨骼肌是人体内最劳苦功高的一个群体,人体内有600余块骨骼肌,占体重的40%,其功能是按运动神经元的指令进行收缩、舒张,产生骨骼运动。人体不同部位的骨骼肌形态、大小各异,与其功能相适应。在骨骼肌细胞的表面、细胞膜、细胞质中、细胞核上有多种蛋白成分,他们在结构和功能上都紧密联系、互相协作,从而维持骨骼肌细胞的稳定性,使其在反复的收缩舒张活动中不会遭到破坏。当编码这些蛋白成分的基因发生突变,导致相应蛋白的表达减少或缺失,骨骼肌细胞的就会失去稳定性而逐渐变性、坏死,这就导致了肌营养不良。目前,很多肌营养不良亚型已经明确了致病基因及其编码的蛋白成分,有些肌营养不良的类型是由非编码区域的突变引起,尚未明确其相关蛋白成分,有些则尚未明确其基因突变位点。肌营养不良的病理:经典的肌营养不良病理改变包括:骨骼肌细胞大小不均,肌纤维变性、坏死、圆形化,肌间结缔组织增生、脂肪增多,肌细胞吞噬、再生等。临床具体患者肌活检的病理改变与病变阶段、程度、取材位点有关,有些肌营养不良类型除上述肌营养不良改变外还有其他特征性病理表现。目前临床肌活检强调取材部位的选择及规范的冰冻切片、正规组织化学染色、酶组织化学染色,针对特定蛋白成分的免疫组织化学染色对某些肌营养不良亚型有确定诊断的意义。流行病学:肌营养不良的各具体类型都属于罕见病,不同地区的流行病学统计结果有较大差异。研究较多的Duchenne肌营养不良(DMD)发病率为1/3500活产男婴。国内不同医疗机构对肌营养不良的诊断水平参差不齐,漏诊、误诊很普遍,没有确切的流行病学资料发表。肌营养不良的分类有多种体系,以最初报道者命名有的DMD、Beker肌营养不良(BMD)、Miyoshi肌营养不良、Emery-Dreifuss肌营养不良(EDMD)等;按发病年龄,有1岁以内甚至胎儿期即发病、儿童少年期起病、成年早期起病、成年期起病的,各有相应亚型;按受累肌肉分布,分为假肥大型、面肩肱型、肢带型、远端型、眼咽型、眼咽远端型等;按致病基因,又可分为dystrophinopathy(含DMD、BMD等)、dysferlinopathy(包括肢带型肌营养不良2B型和Miyoshi远端型肌营养不良)、calpainopathy(肢带型肌营养不良2A型) Sarcoglyconopathy(包括肢带型肌营养不良2C-2F型)等;按遗传方式,分为X连锁隐性遗传(DMD、BMD、EDMD)、常染色体显性遗传(包括肢带型肌营养不良1型、强直性肌营养不良、某些远端型肌营养不良)、常染色体隐性遗传(包括肢带型肌营养不良2型、先天性肌营养不良等)。不同的分类系统之间有交叉重叠,易造成混乱,随着基因诊断的日益普及,越来越多的患者可以在分子生物学水平得到确诊,按致病基因分类是将来的趋势。肌营养不良的临床表现:共同表现为缓慢起病、逐渐进展的肌无力和肌萎缩。不同的具体类型各有其特点,有些亚型存在特征性的受累肌群分布模式(如面肩肱型、眼咽型、远端型肌营养不良等),有些有特征性的伴随症状,如DMD、BMD和某些类型的肢带型肌营养不良伴有腓肠肌假性肥大,强直性肌营养不良伴有肌强直,EDMD早期出现关节挛缩,某些先天性肌营养不良伴有中枢神经系统异常,有些肌营养不良亚型可伴有早期心脏和呼吸肌受累。值得注意的是同一亚型中不同患者的临床表现可以有较大差异,甚至在同一个家系中,不同患者的受累程度也可不同。肌营养不良的危险因素:作为一组遗传性疾病,肌营养不良的危险因素主要有家族中近亲结婚史、亲属中有肌营养不良患者等,需结合具体致病基因及遗传方式进行分析。同时,不管何种遗传方式的疾病,都可以出现新发突变而导致的散发病例。南方医科大学南方医院神经内科 管玉青文章发表于《基层医生》2015年12月06日 10830 2 3
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戴毅主任医师 北京协和医院 神经科 强直性肌营养不良是仅次于Duchenne型肌营养不良的第二常见的肌营养不良类型,为常染色体显性遗传,由DMPK基因CTG重复序列异常增多所致。通常成年后出现临床表现(亦有严重的先天型,出生即有临床表现),除肌肉外,还累及身体多个器官系统。肌肉主要的受累表现是肌强直现象和肌肉无力萎缩,病变呈缓慢进展,通常经过数十年后才影响生活质量,但一般不影响寿命。如果肌强直现象较为突出,可应用美西律、卡马西平等药物减少发作。而肌肉无力萎缩的进程,目前尚缺乏有效治疗。除了肌肉,DM1还会影响中枢神经系统,引起脑白质病变、脑萎缩等改变,并可出现智能障碍、性格改变和日间睡眠增多等表现。此前谈到,强直性肌营养不良的肌肉病变并不影响患者寿命,但本病伴随的心脏表现,则可能造成猝死。主要的心脏表现为房室传导阻滞和心律失常。对于心源性猝死的预防就在于尽早明确诊断,在确定诊断的基础上,定期监测心电图,当发现有上述疾病迹象时,尽早处理,如放置心脏起搏器,就能有效预防心脏病变造成的不良后果。其他常见的表现还包括早发白内障,糖尿病、雄性激素水平下降、低免疫球蛋白血症、胆石症。如果不能及时明确诊断,许多伴随症状将无法得到相应处理,甚至造成误诊,对患者和家庭造成不必要的负担。目前我科已可常规开展DM1的基因检测,有相关临床表现的患者可考虑就诊。2013年03月01日 10929 4 3
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