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陈金穆副主任医师 泉州市皮肤病防治院 皮肤科 1 临床资料 先症者男，5岁。双手背、足背有1mm至5mm大黑褐色色素沉着斑，间杂以色素减退斑3年。患儿2岁时其母亲发现患儿双手背、足背有散在褐色斑点及色素减退性淡白斑点，随着年龄的增长，斑点逐渐增多，且扩展至腕部、踝部，夏重冬轻，日晒后加重，无自觉症状。近1年双手背、足背色素沉着及色素减退斑更加明显。色素减退斑大者约2cmx2cm,曾在当地医院诊断为白癜风，治疗效果不佳。患儿既往体健，父母非近亲结婚。体格检查：一般状况好，系统检查未见异常。皮肤科情况:双手背、足背、腕部、踝部可见弥漫性对称分布的粟粒至黄豆大褐色色素沉着斑，间有色素减退斑，相互交错而呈网状外观，形态不规则（图1）。面部、颈部、胸部V区、口唇粘膜、耳朵、双前臂、双小腿未见明显皮疹。患儿家属拒做组织病理检查。家系调查： 3代共28人中， 5人患本病（图2），发病时间均在10岁以内。先症者的舅公、表舅双手背、足背皮疹明显，其外祖父、母亲皮疹较少，在踝部、膝盖、背部可见少量色素脱失斑点，而在耳朵可见散在的较明显的雀斑样斑点。诊断：遗传性对称性色素异常症。2 讨论 遗传性对称性色素异常症(dyschromatosis symmetrical hereditarian,DSH )，亦称土肥肢端色素沉着症、肢端对称性色素异常症，是一种少见的显性遗传性皮肤病。DSH起病于幼年，青春期明显，进展缓慢，持续终生，典型的临床表现为两侧手足背对称性多发性色素沉着斑夹杂色素脱失斑形成的网状斑，面部如额、鼻、颊、及耳部等处可有雀斑样皮损及点状色素减退斑，有时累及前臂和小腿伸侧，无自觉症状。本例患儿自幼出现皮疹，随年龄增大逐渐加重，双手背、足背皮疹典型，且本家系3代5例患病，患者双亲中至少有一方患病，连续3代都有患者，无隔代遗传现象，发病与性别无关，正常成员与正常人婚配子代不发病，符合常染色体显性遗传。近年来，国内外对本病做了大量的研究工作，2003年张学军等[1]首次将本病的致病基因定位于1q11-1q21区间内，同年，日本Miyamura等[2]发现本病致病基因定位于1q11-1q21区间的双链RNA特异性腺苷脱氨酶基因上（DSRAD/ADAR1基因），从而明确了DSRAD/ADAR1基因为该病的致病基因。DSRAD基因全长30kb，包括15个外显子[3]。目前对DSH家系DSRAD基因突变的研究发现其突变多分布于DSRAD基因的除一号外显子外的其他14个不同外显子及4个内含子上[4]。临床上本病应与网状肢端色素沉着症、遗传性泛发性色素异常症、家族性进行性色素沉着症、皱褶部网状色素异常症、先天性皮肤异色症、色素失禁症、皮肤异色病样淀粉样变性、着色性干皮病等相鉴别。根据其皮损表现及其他临床症状可资鉴别。目前本病尚无特殊治疗方法。随着近年激光治疗在色素性疾病中适用范围的不断加大，可试用激光进行美容治疗，如532nm Q开关Nd-YAG激光。图1双手背、足背部皮损 正常男、女 男、女患者 先症者图2 遗传性对称性色素异常症患者家系图［参 考 文 献］［1］ Zhang XJ,Gao M,Li M,et.al.Identification of a locus for dyschromatosis symmetrica at chromosome 1q11-1q21［J］.J Invest dermatol,2003,120（5）:776-780.［2］ Miyamura Y,Suzuki T,Mutations of the RNA-Specific adenosine deaminase Gene（DSRAD）are involved in dyschromatosis symmetrica hereditaria［J］.Am Jhum Genet,2003,73（3）:693-699.［3］ Wang Y, Zeng y, Murray JM,et al.Genomic organization and chromosomal location of the human dsRNA adenosinedeaminase gene:the enzyme for glutamate-activated ion channel RNA editing［J］.J Mol Biol,1995,15（2）:1389-1397.［4］ 刘艳，刘峰，王晓鹏，等.遗传性对称性色素异常症一家系基因突变研究［J］.中国麻风皮肤病杂志，2011，27（2）：105-106.2019年07月18日4434
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周飞红主任医师 武汉市中西医结合医院 皮肤科 患者提问：疾病:汗管角化症病情描述:脸上，手上，手臂上长了好多圈圈一样的褐色斑点，表面不平，有凸出感，很形象美观未填写希望提供的帮助:请医生给我一些治疗上的建议,目前病情是否需要手术？,是否需要就诊?就诊前做哪些准备？所就诊医院科室:当地大医院武汉市第一医院皮肤科周飞红回复：把所有的皮疹都拍圖給我看看。患者提问：图片患者提问：好几年前，在武昌陆军医院看过，医生说是遗传，开了点擦的药，忘了什么药名，没效果，就没继续看了，那时候还不多，现在已经严重影响到外形了，脸上，眼睛下面都是，周医生，期待你能帮帮我！患者提问：我挂你的号，半个月都没有你的号啊患者提问：每天都得化妆，也盖不住患者提问：下班时间打扰你，很不好意思啊！武汉市第一医院皮肤科周飞红回复：汗孔角化症是一种少见的遗传性角化性皮肤病。临床上以边缘堤状隆起，中央处皮肤轻度萎缩为特征，往往无自觉症状，多见于男性。一般在幼年时发病，但也有到成年以后才发病。本病病程缓慢，皮损可长期存在，很难痊愈。该病包括5种亚型，该病呈常染色体显性遗传，其外显率与年龄相关，通常情况下，青少年时期即开始出现损伤，到30—50岁时完全外显。病人一般都有家族史，在一家中常有几代成员中发病，但也有无遗传证据而散发于人群者。临床表现： 本病初起为一角化性小丘疹，缓慢向四周扩展，边缘渐渐隆起，形成一环形、地图形、或不规则形的边界清楚的斑片，边缘呈堤状隆起，中央部分干燥平滑，轻度萎缩，略微凹陷，无毳毛，毛囊口处可见角质丘疹。皮损呈淡褐色或褐色，边缘颜色较暗。皮损大小不定，小的可以如绿豆大小，大的直径可在4~6厘米甚至更大。数目可多可少，从几个到数十个不等。 皮损多发于四肢、手足，其次面部、颈部、肩部、踝部、头皮、臀部。甲、口腔粘膜、阴部粘膜甚至角膜也可累及。皮损可为单发，也可为广泛对称分布。临床上可分为经典斑片型（Mielli型），浅表播散型、播散性掌跖汗孔角化症（Mantoux型）、单侧线状型、角化过度型、增生炎症型、播散性浅表性光化性汗孔角化症等类型。 组织病理：取角化隆起的部位做检查，可见特征性的改变。在角质层内有一楔形的鸡眼样板，它是一个由角化不全细胞所组成的细胞柱，在鸡眼样板下方的颗粒层减少或消失，棘细胞层内有胞浆嗜酸性染、核深染的角化不良细胞。组织病理上角化的发生与汗孔并无关系，因此汗孔角化症的命名是欠确切的。治疗： 1.外用5-氟尿嘧啶霜封包或者5-氟尿嘧溶液治疗，外用10%水杨酸软膏或0.05%~0.1%维A酸软膏治疗。 2.维甲酸类药物：阿维A酯、阿维A或异维A酸口服往往在用药期有效。 3.也可采用CO2激光、手术切除、液氮冷冻或电灼术等治疗，但美容效果差。 4.与日光照射有关的病例，特别是播散性浅表性光化性汗孔角化症可服用氯喹，外用遮光剂治疗 。 本文系周飞红医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年06月13日13399
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林志淼主任医师 南方医科大学皮肤病医院 皮肤科 鱼鳞病是一组以皮肤角化异常、鳞屑为主要临床表现的皮肤病。患者出现皮肤角化的鳞屑很像鱼鳞，一块一块大量脱屑，因此称为鱼鳞病。鱼鳞病不是单一的疾病，而是很大的一组疾病，可能有几十种亚型，不同亚型差别比较大。鱼鳞病是皮肤科最常见的一组遗传性疾病，不同类型发病率存在差异，最常见的寻常型鱼鳞病，在我国的发病率可能高达5%—10%左右。鱼鳞病分不同的类型，绝大多数类型在出生时或者出生不久即可表现出临床症状，立刻发病；寻常型鱼鳞病发病稍微晚一些，可以到两、三岁再发病。还有一种类型叫获得性鱼鳞病，发病比较晚，一般是成年以后，在某个特殊事件诱发下出现。比如服用环磷酰胺等免疫抑制剂，或者合并霍奇金淋巴瘤这样的疾病之后，出现的鱼鳞病即为获得性鱼鳞病。不同类型的鱼鳞病，病情轻重的差别也比较大。虽然鱼鳞病患者的外观不太好看，但是日常的接触是不会有任何传染性的，所以请大家不用担心传染问题，也不要歧视鱼鳞病患者。获得性鱼鳞病如果找到发病因素，比如合并了霍奇金淋巴瘤，那么把淋巴瘤治好了，鱼鳞病就好了；如果患者是因为服用一些免疫抑制剂而导致发病，那么停药之后病情自然就能逆转。但更多的患者其实是遗传性鱼鳞病，患者体内存在基因缺陷。目前的技术还不能安全有效并且廉价地改变体内基因，所以目前多数遗传性鱼鳞病只能控制，不能有效根治。本文系好大夫在线www.haodf.com原创作品，未经授权不得转载。2015年10月29日12768
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杨勇主任医师 中国医学科学院皮肤病医院 皮肤科 单基因遗传性皮肤病是一大类表型各异，轻重不等的疾病，总数约1000种。随着分子生物学技术及人类基因组计划的进展，遗传性皮肤病领域产生了许多重大突破。从上世纪80年代至今，大部分单基因遗传性皮肤病的分子遗传学基础已被探明，这为广泛开展基因诊断和产前诊断奠定了基础。一些重症遗传性皮肤病，如交界型和营养不良型大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa，EB）、着色性干皮病、先天性角化不良以及板层状鱼鳞病等，严重影响患者的生活质量，甚至威胁生命，有必要通过产前诊断阻断疾病的遗传，提高人口素质，减轻家庭和社会负担。1 产前诊断方法1．1 胎儿皮肤活检结合组织学检测重症遗传性皮肤病的产前诊断开始于1980年，两组学者先后应用胎儿皮肤活检结合组织病理和电子显微镜的技术，在交界型EB [1]和先天性大疱性鱼鳞病样红皮病 [2]的家系中成功实施了产前诊断。胎儿皮肤活检可通过胎儿镜或结合超声引导进行。一些色素异常性疾病如白化病以及角化性皮肤病如丑胎鱼鳞病等可在胎儿镜下发现异常。获得的标本可用光学和电子显微镜做形态学检查。随着单克隆抗体和免疫组化技术的进展，还可在蛋白水平检测胎儿皮肤标本，增加了诊断的可靠性。胎儿皮肤活检可在怀孕15－22周中进行。其最大的局陷是只有疾病存在形态学变化时才可以实施，并且创伤相对较大。国际上开展此类技术较多的是英国的St John皮肤病研究所，共进行了191例[3]。随着分子生物学的进展，从1994年起，基于DNA检测的产前诊断基本取代了以上方法。1．2 基于DNA检测的产前诊断从1990年代起，得益于分子生物学技术的快速进展，大部分单基因遗传性皮肤病的分子遗传学基础已被探明。因此，基于DNA检测的产前诊断在英国、美国、日本等地陆续开展。1995年，几组学者[4－7]相继报道了在营养不良型或交界型EB的家系中实施的基于DNA检测的产前诊断。2002年北京大学第一医院皮肤科在国内率先开展了此项工作[8]。至今，该研究组已经在10多个营养不良型EB、着色性干皮病以及板层状鱼鳞病的家系中成功实施了产前诊断。近年来，国内也有部分单位开始开展了类似工作[9，10]。相信随着分子生物学技术的逐步普及，国内开展此项工作的单位会越来越多。1．2．1 绒毛膜取样绒毛膜取样是指从孕妇子宫获取少量胎盘中的绒毛组织，该组织的DNA与胎儿是相同的，可用于基因检测。现在最常采用的是在超声引导下的经腹穿刺绒毛活检。本方法最大的优点是可以在孕早期获得标本，一般可在妊娠10－12周施行，因此可以较早期地开展DNA检测。但其缺点是技术要求稍高，母体组织污染的可能性稍大，其流产发生率及对胎儿发育的影响风险可能高于羊膜腔穿刺术，但以上方面也取决于产科医师的技术及熟练程度。英国的St John皮肤病研究所近年来基本都采用此方法，至今已完成了近100例[3]。1．2．2 羊膜腔穿刺羊膜腔穿刺是最常用的侵袭性产前诊断技术，现在已经广泛地应用于胎儿染色体疾病及先天性代谢病的产前诊断。羊膜腔穿刺多在孕中期进行（孕12－20周），技术相对成熟，风险较小，一次可抽取羊水10－20毫升，获得的细胞足够进行DNA检测。羊水中主要有胎儿肾细胞与胎儿上皮细胞，可用于羊水细胞培养。除非有前置胎盘等情况，一般羊水被母体细胞污染的可能性不大。国内基本都采用此方法，因可与羊水细胞培养排查染色体疾病同时进行，相对比较方便。1．2．3 着床前遗传检测着床前遗传检测（Preimplantation genetic diagnosis）是指结合试管婴儿技术，在体外受精后，当胚胎发育到8－12个细胞的阶段，应用显微操作从中取1个或2个细胞进行DNA检测，明确胚胎无疾病后再移植入子宫。其中的技术难点是单细胞PCR，因其误诊率相对较高，往往还需要之后的绒毛膜取样或者羊膜腔穿刺取样来进一步证实。本方法的技术要求很高，花费也要大很多。现在国外运用此方法较多的疾病是囊性纤维化[11]；在皮肤科领域，英国已在皮肤脆性－外胚层发育不良综合征的家系中实施过此项技术[12]。1．2．4 无创性产前检测1950年代已发现母体血液中含有游离的胎儿细胞，这使得无创的产前检测成为可能。其中最有实用价值的是胎儿有核红细胞，它在孕8－12周时可以检测到。本方法的关键是如何富集和纯化胎儿细胞，排除母血的污染。近年来此技术已取得了一些进展[13]，但在临床应用中仍需要进一步的探索，如富集胎儿细胞的最佳时间，影响因素，建立特异而敏感的分析方法，克服假阴性、假阳性问题等。只有解决好这些问题，这种方法才能成为理想的无创性产前诊断方法。如今此方法在遗传性皮肤病中尚无开展，但可能会成为未来的发展方向。2 产前诊断的适应症不是所有的遗传性皮肤病都有必要作产前诊断，其主要原因不是技术问题，而是伦理学问题。近年来开展的产前诊断多是对于重症的遗传性皮肤病，例如重型EB（主要是营养不良型和交界型）、着色性干皮病（主要是A型和C型）、板层状鱼鳞病及重型外胚层发育不良等。此类疾病严重危害患者的健康，对于其生活质量和心理会产生严重的影响，并会给其家庭及社会带来很大的负担。而对于一些轻症的遗传病，例如寻常性鱼鳞病、遗传性对称性色素异常症及羊毛状发等等，对于患者的健康并没有严重的影响，有些仅仅代表着一些少见的性状，反映着生物的多样性，对此一般没有实施产前诊断的必要。近年来国内外产前诊断的最佳选择包括：重型EB，重型鱼鳞病，着色性干皮病，重型外胚层发育不良等；其次的选择包括：白化病，Hailey-Hailey病等。而轻型EB，轻型鱼鳞病，色素异常及毛发异常性疾病等应该不是产前诊断的较好选择，因为其涉及到可能的堕胎，不太符合现代的伦理学原则。事实上国内外实施的产前诊断也主要集中于重型EB，重型鱼鳞病等少数疾病。经过近年来的不断探索，北京大学第一医院皮肤科对以上几种疾病现已可以常规地开展产前诊断。3 产前诊断面临的问题3．1 伦理学问题：产前诊断主要涉及到的伦理问题包括：1 选择性堕胎：如果胎儿被诊断为患病，父母一般会选择堕胎。这可能会违反有些人的宗教信仰。另外，堕胎对于父母及家属的心理也会产生影响。2 性别鉴定：对于一些X-连锁遗传病，如X-连锁少汗型外胚层发育不良、X-连锁鱼鳞病等，一般只有男性胎儿可能患病，因此通过性别鉴定便可基本作出正确的产前诊断。这也涉及到一些伦理学问题。3 过度医疗：对于轻型遗传病的产前诊断一直存在很大的争议，虽然患者家庭可能有强烈的要求，但会被很多人认为是过度医疗。对于有争议的病种，建议实施前与伦理学专家探讨。鉴于产前诊断涉及到的伦理学问题较多，实施前获得当地伦理委员会的批准是十分必要的。3．2 法律问题：由于产前诊断是近年来才开展的新兴技术，国内的相关法律法规也在逐步完善之中。国家于1994年制定了《中华人民共和国母婴保健法》，卫生部也制定了《产前诊断管理办法》以及一些配套文件，各地政府也出台了相应的法规。各机构在开展产前诊断之前，必须充分学习和掌握相关的内容。另外，针对可能出现的假阴性、假阳性问题，患者和医生应该充分沟通，在知情同意过程中，必须有充分的风险告知，以避免可能的法律纠纷。皮肤科医生在开展此类工作时，如遇到一些可能涉及法律的问题，有必要咨询相关的法律专家。3．3 资质问题：目前，具有产前诊断资质的机构多是妇产科，医生需要参加相应的法律法规及技术培训，并且考取相应的证书才有实施的资格。而遗传性皮肤病的产前诊断显然需要皮肤科和妇产科医生的共同参与。妇产科以外的医生获得此资质的很少，北京大学第一医院皮肤科已通过了北京市的培训和考核，获得了产前诊断的资质。3．4 费用问题：目前国内尚没有遗传性皮肤病DNA检测产前诊断的收费标准。而针对不同的病种，实施产前诊断需要的成本费用可能是几千至几万元。笔者所在的研究组最早实施的几例产前诊断是利用申请的研究经费开展的，但是随着开展例数的不断增多，经费来源已捉襟见肘。现在多数患者都是主动要求自愿捐赠来进行家系疾病的产前诊断。随着经济水平和道德文化水平的不断提高，相信国家或者相关卫生部门会制定明确的收费标准，并加大对此类工作的支持力度，国内也会陆续出现各种遗传性皮肤病的基金会等非政府组织，来推动和资助此类科研和临床工作。4 问题与展望遗传性皮肤病的产前诊断是近30年才逐步发展和成熟起来的技术，现在在国内，通过羊膜腔穿刺和DNA检测，已经能对多种重症遗传性皮肤病常规开展此项工作。这是现代医学造福人类健康的成功范例，对于提高出生人口素质，减少该类疾病发生率、减轻患者家属及社会的负担具有显著意义。 随着分子生物学技术在国内皮肤科的广泛普及，如何发展和规范DNA检测产前诊断技术，以便更安全和有效地为患者家庭服务，将会是以后要面对的课题。相信随着相关法律法规的逐步完善，随着各实验室规范及质量控制的不断进步，以上问题应该会得到有效的解决。展望未来，随着科技的不断进步，无创性产前检测及着床前遗传检测应该是产前诊断将来的发展趋势。我国在此领域已经达到国际先进水平，相信在不远的将来，这些更安全和高效的技术会在国内得到广泛的应用。【参考文献】[1] Rodeck CH, Eady RA, Gosden CM. Prenatal diagnosis of epidermolysis bullosa letalis[J]. Lancet, 1980, 1(8175):949-952.[2] Golbus MS, Sagebiel RW, Filly RA et al. Prenatal diagnosis of congenital bullous ichthyosiform erythroderma (epidermolytic hyperkeratosis) by fetal skin biopsy[J]. N Engl J Med, 1980, 302(2):93-95.[3] Fassihi H, Eady RA, Mellerio JE, et al. Prenatal diagnosis for severe inherited skin disorders: 25 years' experience[J]. Br J Dermatol, 2006, 154(1):106-113.[4] Hovnanian A, Hilal L, Blanchet-Bardon C et al. DNA-based prenatal diagnosis of generalized recessive dystrophic epidermolysis bullosa in six pregnancies at risk for recurrence[J]. J Invest Dermatol, 1995, 104(4):456–461.[5] Vailly J, Pulkkinen L, Miquel C et al. Identification of a homozygous one-basepair deletion in exon 14 of the LAMB3 gene in a patient with Herlitz junctional epidermolysis bullosa and prenatal diagnosis in a family at risk for recurrence[J]. J Invest Dermatol, 1995, 104(4):462–466.[6] Dunnill MG, Rodeck CH, Richards AJ et al. Use of type VII collagen gene (COL7A1) markers in prenatal diagnosis of recessive dystrophic epidermolysis bullosa[J]. J Med Genet, 1995, 32(9):749–750.[7] McGrath JA, Dunnill MG, Christiano AM et al. First trimester DNAbased exclusion of recessive dystrophic epidermolysis bullosa from chorionic villus sampling[J]. Br J Dermatol, 1996, 134(4):734–739.[8] Yang Y, Ding B, Wang K, et al. DNA-based prenatal diagnosis in a Chinese family with Xeroderma Pigmentosum group A[J]. Br J Dermatol, 2004, 150(6): 1190-1093.[9] 李汶，高伯笛，李麓芸，等．有汗型外胚层发育不良一家系的Cx30突变检测及产前诊断[J]．中华医学遗传学杂志，2006；23(6):618-621.[10] 梁键莹，陶炯，张定国，等. 成功实施一例去除母体细胞污染的大疱性表皮松解症的产前诊断[J].中华皮肤科杂志, 2009, 42 (7): 448-450.[11] Handyside AH, Lesko JG, Tarín JJ, et al. Birth of a normal girl after in vitro fertilization and preimplantation diagnostic testing for cystic fibrosis[J]. N Engl J Med, 1992, 327 (13): 905–909.[12] Fassihi H, Grace J, Lashwood A, et al. Preimplantation genetic diagnosis of skin fragility-ectodermal dysplasia syndrome[J]. Br J Dermatol, 2006, 154 (3): 546-550.[13] Sekizawa A, Kimura T, Sasaki M, et al. Prenatal diagnosis of Duchenne muscular dystrophy using a single fetal nucleated erythrocyte in maternal blood[J]. Neurology, 1996, 46(5): 1350–1353.2012年02月05日9621
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