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学术前沿

Duchenne/Becker型肌营养不良的对症治疗药物总结与展望

全网发布:2013-01-15 18:09 发表者:戴毅 人已访问

2012年即将过去,在新的一年来临之际,为大家总结、展望一下DMD相关辅助药物治疗,希望能给患者及家长带去一丝温暖和希望。

 

之所以在药物治疗前加上“对症”和“辅助”的限定,是因为这类治疗并不是对因治疗。DMD的对因治疗是重建或部分修复缺陷的Dystrophin蛋白或者增强其替代蛋白(Utrophin),也就是我们常说的基因治疗,这方面在以前已经反复谈到。大家都明白,只有这些治疗才能从根本上改变、终止甚至逆转DMD的疾病进展。但这些治疗离我们还有一段距离,不是短时间内就能实现向临床治疗转化的。北京协和医院神经科戴毅

 

那么现在,就在等着更有效治疗到来之前,我们有哪些药物能够延缓DMD/BMD的进展,提供一定程度的帮助呢?这是一个现实的问题,就像一场大火已经难以扑灭,损失在所难免,但通过火灾隔离门,可以在一定程度上减少火灾损失一样。

 

DMD的对症、辅助药物,就是指不针对DMD基因缺陷的修复,而是希望通过调节Dystrophin蛋白缺陷后,所出现的炎性反应、氧化应激、脂肪替代与纤维化等一系列病理生理过程,达到延缓疾病进展的目的。因此,这类药物治疗的最佳效果就是使疾病进展变慢,而不太可能终止或逆转疾病。

 

这类药物中大家最熟悉的就是糖皮质激素,这个药物也是目前全世界唯一公认可以改变病程的首选治疗药物。对于糖皮质激素(泼尼松、地夫可特),之前已经谈过很多,这里不再重复。目前来看,强调的是应用激素治疗的及时性和规律性,因为只有这样才能达到让病程延缓数年的作用。如果DMD患者能够保持行走能力到青春期(16岁)以后,类似BMD,那么脊柱侧弯的发展速度就会明显减缓,从而提高患者的生活质量。当然,更为科学的治疗方案,尽量减少副作用也是激素治疗下一步要追求的目标。

 

除口服糖皮质激素外,其他的辅助治疗药物还有很多,但基本都没有大规模临床试验的证据,有些只有动物试验的证据,有些有一两个病人尝试使用的观察,具体的疗效和副作用都还很难说。专家们普遍认为,如果仅比较治疗效果,这些药物很难与糖皮质激素相提并论,但今后可能会联合应用,提高疗效。

 

这些药物可分为以下几类,下面逐一介绍。

 

一、抗炎和免疫抑制类(糖皮质激素就主要属此类)

炎性细胞因子TNF-α、NF-κB等的抑制物,主要是单抗,这类药物一方面价格高昂,另外一方面还可能因为免疫抑制,导致严重感染

非选择性免疫抑制剂,如环孢素等,这类药物同样价格不菲,也有导致致命性感染的风险。

免疫调节剂,如flavocoxid,黄酮复合物,号称从植物中提取,在国外属于保健品,但近期也报道其有肝损害

非甾体抗炎药(NSAIDs),如布洛芬等,因可能同时有抑制肌肉再生的问题,动物试验结果不一。一般也很难长期服用。

 

二、抗氧化类

目前推荐大家使用的辅酶Q10和艾地苯醌就属此类。之所以推荐应用辅酶Q10主要看中的是其良好的安全性。

N-乙酰胱氨酸,国内的商品名为富露施或易维适,有较强的抗氧化作用,也比较安全。

茶多酚(绿茶提取物,epigallocatechin gallate),有抗氧化等多重作用。

白藜芦醇(Resveratrol),有一定抗氧化作用。

一些新药,如BN82270,一种具有抗氧化和抗凋亡作用的药物,也在DMD小鼠模型上取得过一定的效果。

此外,ACEI和ARB除了延缓心衰进展外,也有抗氧化作用。

 

三、促蛋白合成类

这类药物可促进肌肉蛋白合成,增加肌肉容积。(基本都属于国际奥委会的禁药,因为可以提高运动员的成绩)

福莫特诺(formeterol),选择性β2-受体激动剂,因心脏方面的副作用较少,被认为由于原有β受体激动剂(沙丁胺醇等)

睾酮、苯丙酸诺龙,也是常用的促蛋白合成药,但效果上,动物试验结果不一。

胰岛素样生长因子-1(IGF-1),在小鼠试验中观察到比较好的治疗效果,但其同时增加肿瘤发生的风险。

肌肉抑素-卵泡抑素,通过削弱肌肉抑素(Myostatin)的作用,增强卵泡抑素(Follistatin)的作用,可促进肌肉生长。这是本类药物研究的一大热点,但上午成熟的相关药物。

 

四、抗纤维化类

转化生长因子(TGF-β)中和抗体,抑制TGF-β所导致的纤维化启动。

Halofunginone,与TGF-β有关的另一种抗纤维化药物。

同样发现,ACEI和ARB也有抗纤维化作用。

 

五、恢复nNOS类

虽然Dystrophin被主要看做是结构蛋白,但也是一些重要酶类的定位靶点,如nNOS。DMD/BMD的进展被认为与nNOS功能破坏后,肌肉收缩时,肌肉动脉无法随之扩张、增加血流有关。所以,恢复nNOS的功能,也被认为可延缓DBMD的进展。

L-精氨酸,是一氧化氮的供体,补充精氨酸,有助于提升其功能。

选择性磷酸二酯酶抑制剂:西地那非、他达那非等,可增强nNOS产生的NO的功能。

非选择性磷酸二酯酶抑制剂:己酮可可碱,副作用较大,此前的临床试验未见疗效。

 

六、其他

骨质疏松药:二磷酸盐。针对DMD相关骨质疏松,有良好疗效,已完成小规模临床试验。

醛固酮抑制剂,依普利酮、螺内酯,可通过机制肌肉细胞水钠潴留,达到延缓疾病进展的作用。依普利酮选择性更强,基本没有螺内酯的类性激素作用,但我国尚无药物,且缺乏动物试验和临床研究证据。

牛磺酸,动物试验发现能调节细胞内离子稳态,对肌肉细胞有保护作用。

细胞膜稳定剂,poloxamer P188、laminin 111,效果如何,尚缺乏更多研究证据。

钙通道抑制剂,TRPC1、TRPV2,尚在研究的早期阶段。

 

以上就是截止到目前,对DMD/BMD辅助治疗药物的小结。再重申一下,上述这些药物只是在体外细胞试验或动物试验中看到了可能的辅助治疗效果,真正在患者中应用的效果如何、副作用如何,尚有待临床试验证实。不建议盲目应用。一些副作用较小,并已在临床广泛应用的药物,如辅酶Q10,艾地苯醌、N-乙酰胱氨酸、ACEI、ARB、螺内酯、二磷酸盐等,可结合病情,适当考虑。

 

另外,除了药物治疗以外,DMD/BMD的治疗是综合性治疗,还要兼顾康复、护理、呼吸机、手术等方方面面。

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发表于:2012-12-29 21:38

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