颌骨骨髓炎

?????????在临床工作中，出现很多应用了抗骨吸收药物（双膦酸盐类药物，如唑来膦酸；RANKL单抗，如地舒单抗）或抗血管生成药物（常见的安罗替尼、舒尼替尼、仑伐替尼、卡博替尼等）的患者（主要是骨转移癌或者骨质疏松患者）因为拔完牙之后出现了颌骨骨髓炎。很多人因为牙齿有炎症，又不想出现拔牙后不愈合引起的颌骨坏死，就找到了口腔外科医生帮助他们拔除病源牙牙。那么怎么样拔牙才能避免出现骨坏死或者骨髓炎？让病人既解决了疾患，又不会产生新的问题。为此北京大学口腔医院的郭玉兴副主任医师与大家分享他的经验和思考。?MRONJ风险因素?药物相关性骨髓炎的风险因素包括感染、牙槽创伤及免疫功能障碍。很多人认为牙槽的创伤是最重要的一个因素。在2003年的Marx教授文章报道中，77.7%有拔牙病史，2004年的Ruggiero教授文章报道中86%有拔牙病史。所以说该类患者拔牙很容易出现药物相关性骨坏死。除了牙槽创伤之外，局部有感染的条件和环境也是发生骨髓炎的一个因素。除了这两个因素之外，还有跟免疫相关的免疫功能状态的因素。比如：有糖尿病的患者或者有风湿病的患者，也容易出现药物相关性骨坏死。既然拔牙容易引起骨坏死，是不是不拔牙就不出现骨坏死呢？其实我们临床上遇到一些患者一直在静等牙齿脱落，发现脱落后牙齿也不会愈合，而是出现颌骨骨髓炎。现在很多用药的病人，我们知道他拔完牙之后容易出现创口长不上的问题，甚至出现骨髓炎。不管是医生还是患者都认为拔牙是一个非常危险的操作，双方都是谈虎色变的状态。?化疗前口腔评估可减少MRONJ发生率?斯隆凯特医院是一家美国非常有名的癌症医院，类似于我们的北京大学肿瘤医院。他们在2018年发表的论文里做了一个分析，他们对一组要用唑来膦酸或地舒单抗治疗的患者用药前进行了口腔评估，比如：把龋坏的牙齿进行补牙，需要口腔清洁的患者进行洗牙，不能保留的牙齿进行拔牙。而另一组患者没有做治疗前口腔评估，直接进行化疗用药。随后他们把这两组病例都进行了临床随访和观察，结果发现用了化疗前口腔评估及口腔处理的患者，他们出现骨坏死的比例是0.09%。而没有做口腔评估的患者，他们发生骨坏死的比例是10.5%。所以在化疗前对患者口腔进行评估和治疗是非常重要的。它能够帮助减少骨坏死的发生。因此他们给出了相关的处理意见。?化疗前口腔评估与治疗：1、患者教育。告知患者用药可能引起的相关风险，进行口腔卫生指导，营养指导，并在用药后尽可能减少有创牙科操作；2、全面口腔检查。包括一些必要的影像检查；3、化疗前完成口腔治疗（龋坏、牙周病），用药前6周拔除无法保留患牙及阻生智齿；4、患者定期随访，前两年3月/次，之后6月/次。UCLA大学的研究小组做了一项MRONJ相关的动物实验。他们把实验组动物的牙齿绑上棉线使其发生牙周炎，一组不做处理，第三把牙周炎维持了一段时间后再去除。他们给小鼠用唑来膦酸和/或地舒单抗后进行拔牙，观察拔牙创愈合状态。最后分析颌骨标本时发现，在牙周炎的情况下，拔牙后会出现颌骨内空骨陷窝，而牙周炎缓解的小鼠，发生骨坏死的程度明显减轻。同时他们还做了另外一个模型，就是在小鼠身上模拟制备了牙髓炎，得到的结果跟牙周炎的模型类似。所以，患者的牙齿炎症进行了消除后再拔牙，对他们患骨坏死的情况是有一定的减缓作用的。?化疗过程中如何拔牙且避免MRONJ发生?在临床中，当我们遇到了在化疗过程中的患者有牙齿炎症时，为他们减轻炎症，可能会帮住他们避免颌骨坏死的发生。其中对于有保留价值的牙齿，我们可以给他们做一定的根管治疗、牙周治疗或者修复治疗。对于无保留价值的牙齿就需要拔掉了。怎么拔牙才能避免颌骨骨髓炎的发生？第一，磨除硬化部分骨质。因为炎症，所以可能有一些骨头已经非常不好了，把它去除之后就会得到一定的缓解；第二，骨管制备，拔牙创与骨髓腔连通，改善血运。这是受种植里onlay植骨的启发，在颊侧骨板上钻很多的小孔，让骨髓腔能够滋养植骨床的血运，再植上骨块。我们计划在去除部分骨质之后，也钻一些孔，使其连通正常的骨髓腔，希望能够改善血运，使血细胞和其他的营养物质都可以引流到拔牙创，来促进拔牙创的愈合；第三，制备邻位瓣，严密关闭伤口，提供稳定的拔牙创愈合环境。我们把牙龈/黏膜翻瓣制备，使其严密的缝合，得到一个比较好的状态，不受外界因素的干扰，达到一个比较好的愈合的效果。?风险等级概念（PKUSS2020）针对病人的用药情况，还有他所得的疾病情况，我们提出了一个风险等级，它主要归为两大类。一类主要是针对非肿瘤疾病患者，最常见的人群是骨质疏松的老年人，他们一般口服用药。第二类是肿瘤疾病患者，针对肿瘤骨转移的患者，需要高剂量用药。根据4个分级，我们可以大概推测出风险等级越高，愈后也就比较差。这样我们就可以在患者拔牙之前就有对患者风险分级的分类。从16年开始到去年的年底的时候，做了18例患者。这18例中，我一共拔了将近30多颗牙齿，大部分患者创面都是顺利愈合了，只有1个患者的1个牙位未愈合，而这个患者是同时拔了7个牙，只有一个牙位没有长上，后来给他做了手术，也得到了治疗。?MRONJ潜在风险患者拔牙适应证?①?不可修复的龋齿。②无法修复的残根。③牙髓治疗失败。④牙根折/根裂。⑤垂直冠根折。⑥严重牙周炎。⑦严重根尖周炎。⑧预后不良或有感染并发症的其他高风险牙齿。?抗生素的应用?我们在拔牙的时候还有另外一个因素，就是要不要用抗生素。在今年我们发表了一篇论文，它主要分析了在骨髓炎的患者中深面的炎症组织里有哪些细菌，我们发现下面这三个细菌是比较常见的。而且这三个细菌可以引起IL8/IFN-r/TNF-a炎症因子的发生，造成炎症状态。在临床上用抗生素还是非常常用的，其主要目的是抑制有害细菌，同时改变细菌成分和比例。在2017年有学者把骨髓炎患者用预防性抗生素的情况做了调查，发现所有接受口服或静脉注射双膦酸盐治疗的患者都没有统一的抗生素使用方案，大多为经验性治疗。最常用的药物主要有青霉素、阿莫西林（克林霉素）、阿莫西林和克拉维酸的联合使用及甲硝唑以及它们的组合使用。常见主要是在术前3-7天给予预防性抗生素治疗，术后7-17天不等，这个时间就很长了。在我们的患者里主要是当天给药，拔牙后再应用3-5天。拔牙前还建议患者进行牙齿洁治，改善口腔卫生状态。???拔牙创伤口封闭的功能及方法?拔牙后的拔牙创封闭有没有作用？其实是有很好的作用的。封闭拔牙创有助于血凝块的保存，更好地达到愈合，这是第一个好处。第二个好处，提供保障，避免牙槽骨长时间暴露于细菌中，从而减少感染的风险。有学者对于拔牙创口的封闭有两种形式进行了分析，一种是骨膜下制备黏骨膜瓣，就是把骨膜沿着粘膜一起翻起来，最后把骨头去除后再缝上。另一种是骨膜表面制备黏膜瓣，是在骨膜上面进行翻瓣，利用粘膜进行缝合。最后经验总结发现，利用骨膜下制备粘骨膜瓣的手术方式进行拔牙创缝合效果会更理想。主要原因是①可提供更好牙槽骨视野；②同时，双层黏骨膜瓣比黏膜瓣更坚韧结实；③如果患牙是阻生齿，可根据手术需要去除骨质、扩大视野。?自体血小板浓缩物?现在血小板的凝聚物也是非常火的，有?prgf或者prf膜，这两个目前都有人在在临床工作中的应用，哪个效果更好呢？PRGF：①恢复成骨细胞和破骨细胞稳态循环②阻止骨坏死形成③精简外科流程，提高手术成功率，缩短伤口愈合时间④在激活后释放大量的生长因子，能够促进骨修复的治疗性激活蛋白。PRF：①完全源于自体②生产技术简单、无需多次分离③没有必要添加如抗凝剂、牛凝血酶、氯化钙对血液进行生化修饰④密集纤维网为组织细胞的储存和附着提供自然的基质支架。有的学者报道说利用血小板凝聚物对创面的愈合是有帮助的。这是对65名患者实验的观察结果。①65名患者，平均用双膦酸盐19.59±18.95次。②220颗牙齿被拔除；113颗牙位于下颌骨，107颗牙位于上颌骨。③拔牙指征：57%为牙周炎，28%为龋坏，15%为严重的根尖周病变。④平均拔牙操作时间为12.51分钟（6-42分钟）。⑤47%患者去骨，28.5%进行了分牙。⑥其中59例患者与其他拔牙患者术后愈合无异。⑦5例患者术后出现了骨坏死（2.27%），均为下颌骨，术后4月出现。我们单位有些专家做了类似的尝试，效果不是特别理想，所以如果想尝试要慎重。?弱激光治疗(Low-levelLaserTherapy)?还有一些学者提到用弱激光来进行照射，可以使拔牙创能够得到促进。医学领域中，将照射生物组织后不会直接造成不可逆损伤的激光称为弱激光（Low-levelLaser），由于650nm的红光作为治疗波段可以很好地被人体的血红蛋白所吸收，所以将这个波段称为“黄金波段”。但是具体的机制目前还在探索。?药物间歇(DrugHoliday)?停药对拔牙创的愈合有多大的作用？停药多长时间就可以拔牙了？目前现有的文献中没有足够的证据去证明，光停药本身就能使拔牙创有很好的愈合。但是有大型动物模型实验表明，实行药物间歇比预期效果要明显。我个人还是倾向于停药的，但时间的长短并不是关键因素，而是你怎么拔，拔牙的技术本身是一个非常重要的。?小结?目前，我们主要需要关注的是这几个技术，包括抗生素使用、伤口封闭尖锐的骨嵴修整和药物间歇，还有自体血小板浓缩物和弱激光治疗。抗生素的使用：抑制菌群，通过改变菌群的各个组分达到控制感染。伤口封闭：有助于血凝块的保存，更好地达到愈合；提供保障，避免牙槽骨长时间暴露于细菌中。尖锐的骨嵴修整：减少细菌生存；避免口腔粘膜的损伤进而导致炎症。自体血小板浓缩物：含有许多生长因子和免疫系统组分，缓解炎症；特定的纤维结构增强生长因子的释放和作用；精简外科流程，提高手术成功率，缩短伤口愈合时间。弱激光治疗：光能促进成骨细胞的分化和拔牙窝的愈合。药物间歇：目前仍在进一步研究。目前我自己已经使用的主要是抗生素、封闭和骨嵴的修整，甚至是骨管的制备，还有药物间歇。我自己掌握的是停药一般要长于两三个月以上的时间，再进行拔牙，效果目前还是不错。（感谢史克牙e汇和今日口腔的邀请，并辛苦整理建议，希望以上信息对各位患者有用）谢谢各位朋友。

2018年，Roberto等人对采用血管化骨瓣进行MRONJ患者下颌骨缺损的文献进行了系统性回顾分析，发现自2008年至2017年，共有18篇文献报道了83例患者，其中女性47例（56.62%），男性19例（22.89%），年龄从41岁至82岁不等。 这些患者中常见的疾病包括乳腺癌（28.91%）、多发性骨髓瘤（22.89%）、骨质疏松（14.45%）、前列腺癌（9.63%）、肺癌（2.4%）、骨髓性白血病合并骨质疏松（1.2%），其余未提供相关信息。 最常见的修复部位为下颌骨（97.59%），其次为上颌骨（2.41%）。 唑来膦酸是出现MRONJ最为主要的药物（42.16%），其次为帕米膦酸二钠（7.22%）、阿仑膦酸（8.43）、伊班膦酸（2.4%）、和依替膦酸（1.2）。用药时间从15个月至96个月不等。 应用最多的血管化骨瓣为腓骨瓣（81.92%），其次为髂骨瓣（12.04%）和肩胛骨瓣（6.02%）。皮瓣成功率为96.16%。 颌骨切除最为常见的为下颌骨次全切（32.53%）、区段截骨（26.5%）和部分切除（2.4%）。 术后短期内的并发症包括颈部血肿、伤口感染、钛板排斥反应、肺炎、下肢深静脉血栓。 文献报道的随访时间介于2周至99月，其中有5例（6.02%）患者出现了MRONJ复发，2例患者是为对侧未进行手术的部分发生复发，2例在颌骨截骨边界出现了复发，1例在移植的骨瓣上出现了骨坏死。讨论要点：1.适应症选择对于早期的MRONJ，采用相对保守的治疗手段（抗生素和/或止痛药，联合应用漱口水）或局限的手术治疗（包括清除术、局部颌骨刮治术）可能就会起到效果，而根治性的切除（区段截骨或下颌骨次全切/全切除）多是对于进展期患者采用，主要是Ⅱ-Ⅲ期患者，以及保守治疗或局限的手术治疗无效时可尝试采用根治性治疗。局限性手术创伤小，但容易复发，根治性切除后会出现颌骨连续性缺损，对于其修复手术存在争议。可以直接关闭伤口，但这样会影响咀嚼功能，面型外观。有学者采用重建板联合颌下腺转位进行颌骨缺损修复，但这种技术存在钛板松动、折断及外露的问题，仅适用于短期改善患者症状。本文进行介绍的血管化骨瓣修复颌骨缺损既是针对医生和患者的担忧进行的调查。目前看，对于进展期或难治性的MRONJ病例，采用根治性切除临床效果更为确切。但对于早期患者不建议采用根治性切除手段。2.成功率及并发症 目前病例报道超过10例病例的医疗单位已经有多个，本篇文章已经提供了数据证明血管化骨瓣修复MRONJ骨缺损与其他颌骨缺损修复病例的成功率无明显差别。整体看采用这种技术进行治疗后复发率低（6.02%），5例复发患者中有2例是在对侧发生的，仅有2例是在手术切缘发生的，因此提示在手术颌骨切除时应充分截骨达正常颌骨切缘。 术后并发症少（6.02%），最常见的并发症为术后感染。因为MRONJ本身就是感染性疾病，手术过程中应充分清创，术后给与足量抗生素。 进一步的文献信息，请参考PMID: 29977926

三、肿瘤疾病患者化疗前口腔（牙科）治疗所有化疗前的患者，即使口腔卫生良好，也需要养成每4个月进行口腔科常规检查的就诊习惯。口腔科医生可评估口腔内软硬组织情况，同时所有患者均应熟悉MRONJ疾病及其预防措施，并通过口腔科就诊获得维护良好口腔卫生的能力。如果化疗前患者口腔情况不容乐观，甚至存在牙/牙周感染疾病（如牙髓炎、牙周炎等），最好推迟患者开始应用MRONJ相关药物的时间。采用有创伤手段治疗口腔（牙齿）疾病的患者，需要待组织愈合后才能开始用药，而软组织获得稳定愈合的最短时间一般要6-8周。对于采用非创伤手段治疗口腔（牙齿）疾病的患者，如果治疗效果确切，不必要推迟患者开始用药时间。如果应用抗骨吸收或抗血管生成药不能延迟（主要是恶性肿瘤患者），且又必需进行有创伤手段（如牙槽外科手术）治疗时，那么这类患者就可以归类为化疗中口腔（牙科）治疗的组群，具体见第五部分讨论。牙槽外科手术被认为是必需性治疗，因此最理想的结果是在骨损伤最小的前提下，实现软组织I期愈合。而其他有创性治疗内容，如牙种植体植入手术、牙种植体周围骨移植手术和膜龈手术，均被认为是避免治疗的内容。因为此类治疗的目的并非是为了消除感染灶，而是为了美观或牙缺失/缺损修复，而且在进行治疗后还存在发生MRONJ的风险（更多细节请看表2）。四、非癌症患者用药前口腔（牙科）治疗这类患者进行口腔（牙科）检查的主要目的也是在开始应用抗骨吸收药物前，或用药前半年，尽可能保持或者恢复良好的口腔卫生。如果患者口腔卫生良好，需要形成每6个月进行口腔科常规检查的就诊习惯。这类患者消除口腔（牙齿）感染的治疗措施是必需的，具体治疗包括非创伤性的牙体/牙髓治疗、牙周治疗，牙体/牙周手术治疗和牙槽外科手术。对于可尝试性的治疗包括修复治疗、正畸治疗，牙种植手术相关治疗。这类患者，其发生MRONJ的风险较低，风险不明确（更多细节请看表2）。五、肿瘤疾病患者化疗中口腔（牙科）治疗 恶性肿瘤疾病患者从开始应用可以引起MRONJ的药物开始，即可被认为处于高风险状态，主要是此类患者为多个风险因素叠加出现。对于以去除感染灶为目的的治疗，如果其他手段无法解决，就需要采用有创性牙齿治疗（牙周/牙体手术，牙槽外科手术）。意大利口腔颌面外科学协会和意大利口腔病理药理学会制定了关于此类患者牙齿拔除的操作流程，以预防MRONJ的发生。例如，在拔牙前1周开始，患者居家用0.12%的醋酸氯己定进行含漱，在拔牙前1天开始至拔牙后6天时间段内预防性应用抗生素（如肌肉注射阿莫西林/舒巴坦联合口服甲硝唑）。局部麻醉采用不含肾上腺素类麻药，翻全厚黏膜瓣，拔牙操作尽量轻柔，必要时修整拔牙窝，采用无张力缝合伤口，以促进伤口愈合。另外，可用超声骨刀替代传统的拔牙器械，虽然目前看传统的拔牙器械并不比超声骨刀引起MRONJ的风险高。手术后继续利用醋酸氯己定进行含漱（3次/天，持续2周），还可以同期使用透明质酸软膏（3次/天，持续2周）。术后7-10天拆线。在拔牙后一年内，严格按照医生嘱托时间（术后3/6/12月）进行随诊。如果有多个牙齿需要拔除，建议每次只拔一颗牙，尤其是当患者药物没有停用时。目前还有学者建议在拔牙操作中，也可以考虑应用弱激光（Nd:YAG）和/或自体血小板凝集物（autologous platelet concentrates，APCs）。具体来说，应用自体血小板凝集物的精加工物，如富生长因子血浆（plasma rich in growth factor，PRGF）和白细胞/血小板/纤维蛋白物（leucocyte-platelet-rich fibrin，L-PRF）可以减少手术操作时间和创伤，愈合效果不错。当进行牙周/牙体手术治疗时，可以应用与拔牙相同的预防措施，包括预防性用药和减少骨创伤操作。化疗中的恶性肿瘤患者进行种植牙相关的操作可存在远期和近期风险，尤其是种植体植入涉及颌骨创伤较大，因此严格避免此类治疗。另外全身系统性疾病，可加重种植体周围炎的程度，而这可能是发生MRONJ的风险因素。目前，还没有针对种植前植骨操作是否会增加MRONJ风险的文献，但是作者建议应该尽量避免这类操作。对于非创伤性牙科治疗（如牙体充填）被认为是必需治疗，而且其可避免加重牙源性感染。尽管如此，也有些情况需要注意：用可灭菌的含漱液进行含漱，以减少口腔内细菌量；避免应用含肾上腺素（可收缩血管，减少血供）的麻药；应用橡皮障，并避免橡皮障装置损伤黏膜。牙体根管治疗过程中，避免器械或充填物超出根管范围。正畸治疗是非创伤性治疗，目前还没有关于正畸患者引起颌骨坏死的病例，因此目前正畸治疗可以作为尝试性治疗。但是正畸治疗过程中骨移动会增加牙槽骨的骨改建活动，因此理论上药物在颌骨的蓄积会增加。但是，癌症患者需要进行正畸治疗的情况应该非常少。非创伤性的牙周治疗被认为是强烈建议必需进行的治疗，牙周治疗可以去除牙石，且定期牙周治疗可以改善患者口腔环境。因此，化疗中的癌症患者应该每4个月进行口腔科复诊，这有利于患者维持良好的口腔卫生，并进行MRONJ的早期筛查。化疗中癌症患者可以尝试进行牙齿修复治疗。设计可摘局部义齿时，需要尽量减少义齿对口腔黏膜压力，增强其稳定性，以减少口腔黏膜创伤。同时，这类患者也要坚持每4个月复诊的原则，检查义齿是否合适，避免义齿引起创伤性溃疡，根据需要进行软树脂衬垫。同时，这类患者应该避免长时间佩戴义齿，白天不超过8小时，夜间不要佩戴。在设计固定义齿时，需要着重关注牙齿的生物学宽度，避免损伤结合上皮。在满足患者美观的前提下，尽量设计龈上修复肩台，利于检查和口腔维护。六、非肿瘤疾病患者用药中口腔（牙科）治疗非肿瘤疾病患者的口腔（牙科）治疗更为复杂，因为其需要评估其他因素的风险程度（高风险因素、低风险因素）。在非肿瘤疾病在患者中，患者同时存在局部或全身风险因素，据此可以分类为A、B两类不同的MRONJ风险水平。用药时间在0.5~3年内的患者，且不伴有其他局部或全身风险因素的患者归为A类（低风险人群）。如果患者用药时间超过3年，或虽短于3多年，但存在其他局部或全身风险因素（表5），则可被归为B类（高风险人群），这类患者发生MRONJ的风险要增加，且存在不确定性因素。对于A类和B类患者而言，以去除感染灶为目的的有创性牙齿治疗（牙周/牙体手术，和牙槽外科手术）都是必需治疗。对于A类患者而言，不需采用特殊药物或手术措施，但是B类患者需要和肿瘤疾病患者一样采取相应预防措施。因此，B类患需要预防性应用抗生素，每次处理单颗牙，在患者未停药的情况下更要加倍小心。同时弱激光和/或自体血小板凝集物也可以考虑应用。拔牙后定期进行口腔科复诊（术后1/3/6/12月）。A类和B类非肿瘤疾病患者可尝试性进行种植牙相关的操作（包括种植体植入术和种植前植骨术），但术前需要和患者充分沟发生MRONJ的风险。A类患者存在远期发生种植体周围炎的风险，B类患者存在近期和远期发生MRONJ的风险。因此，对于B类患者而言，建议其进行其他的替代治疗。Mozzati等人报道了1项利用体血小板凝集物预防非肿瘤疾病患者种植手术后发生MRONJ的回顾性研究，他们在235例患者1267颗植体中应用此项技术，1年内未见有发生MRONJ的病例。考虑这类患者发生MRONJ的时间间隔可能较长，因此还需要更长时间的随访以便确定此类技术的疗效。对于有创性和非创伤性口腔（牙齿）治疗和修复治疗，对于肿瘤疾病患者化疗中的MRONJ预防措施和操作注意事项也都适用于药物治疗中的非肿瘤疾病患者（表3）。七、暂停用药策略（drug holiday）许多文献讨论了在有创性口腔（牙科）治疗前暂停用药，以减弱这种药物对口腔创伤愈合的干扰。暂停MRONJ药物的应用（又称为drug holiday，药物假期）的具体策略需要考虑药物机理，还需要与开具药物的医生进行讨论。这种药物暂停使用的时间应该以软组织完全愈合为限。直至今日，还没有证据表明口腔（牙科）治疗前暂停用药有利于预防MRONJ。众所周知，二膦酸盐药物可以在骨骼组织中抑制破骨细胞活动，半衰期非常长，且最终存在身体里的时间也非常长（可能长达10年）。暂停应用二膦酸盐药物可以削弱其抗血管生成的效果，并减少骨膜和软组织内的药物浓度，而这可能有利于血运改善并促进组织愈合。同时还因为血运循环内药物浓度减少，而导致拔牙创内二膦酸盐沉积减少，拔牙窝愈合过程中需要发生骨改建，药物减少后可以减少发生骨坏死的可能。另外，化疗中的癌症患者暂停用药存在肿瘤快速进展的风险，引发骨相关事件（骨折、骨痛、高钙血症、脊髓压迫等）。癌症患者应用二膦酸盐药物进行治疗时，建议在有创性口腔（牙科）治疗前1周（提前6周更好）暂停药物使用，但贝伐珠单抗的停药时间要提前6周。这种药物暂停的时间，需要持续到软组织完全愈合。这种不同停药时间的依据来源于药物的半衰期和用药方案。应用二膦酸盐药物的患者在有创性口腔（牙科）治疗后4-6周后，且口腔黏膜完全愈合后，可以开始重新用药。对于非肿瘤疾病患者如果应用的是狄诺塞麦则不必停药，这类药物常规是每半年1次，而有创性口腔（牙科）治疗最好在狄诺塞麦用药4周，和再次用药前6周之间的窗口期内。小结：目前应用MRONJ药物的癌症和非癌症患者数量庞大，这些都是罹患MRONJ的潜在人群，同时目前还存在或即将出现可以引起颌骨坏死的其他药物。因此，目前需要多学科医生共同携手合作，以减小MRONJ发生风险，改善原有疾病的治疗效果，提高患者生活质量。在预防和筛查MRONJ患者的过程中，口腔医生可发挥重要的作用。早期发现MRONJ的病症，有利于避免MRONJ进展至严重的程度。在这个过程中，除了口腔医生、肿瘤内科医生、老年科、骨科努力外，还需要患者提高意识，才可能实现减少MRONJ的发生。参考文献：1. Di Fede O, Panzarella V, Mauceri R, et al. The Dental Management of Patients at Risk of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: New Paradigm of Primary Prevention[J]. Biomed Res Int, 2018,2018:2684924.（本文意大利口腔病理和药物协会提出的口腔（牙科）治疗原则专家共识）Owosho A A, Liang S, Sax A Z, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw: An update on the memorial sloan kettering cancer center experience and the role of premedication dental evaluation in prevention[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 2018,125(5):440-445.（2018年，美国斯隆凯特纪念医院进行化疗前口腔科评估（Premedication dental evaluation, PMDE）方面的调查研究，发现经PMDE处理患者发MRONJ比对照组低很多（0.9%和10.5%））

摘要：药物相关性颌骨骨髓炎（MRONJ）是应用抗骨吸收药物或抗血管生成药物引起的严重并发症，患者可以出现颌面部软组织炎症、颌骨骨折，可严重干扰口腔功能，降低患者生活质量。与MRONJ发病明确相关的风险因素可以分为三类：1）可以引起颌骨坏死的抗骨吸收药物和抗血管生成靶向药物；2）药物所治疗的疾病（肿瘤疾病和非肿瘤疾病）；3）口腔（牙齿）治疗的措施和时机。本章以意大利口腔病理和药物协会提出的治疗原则为基础，提出在不同用药阶段（用药前、用药中、用药后）预防MRONJ发生的口腔（牙齿）治疗原则。口腔医生和患者了解并运用这些治疗原则，有利于预防MRONJ发生。同时，口腔医生还需要与肿瘤科、骨科、风湿科等多学科医生携手，利用多学科协作机制，共同拟定预防和治疗MRONJ的措施，提高患者原有疾病治疗效果的同时避免或降低MRONJ的发生。一、多学科协作应贯穿患者用药全周期MRONJ是一种相对少见，但临床症状严重的药物并发症。其特点为应用抗骨吸收药物或抗血管生成药物后，患者出现进展性颌骨骨质破坏。近年来，受益于MRONJ的研究进展，规范处理局部风险因素（如牙周炎、牙髓炎、根尖周炎和种植体周围炎等炎症性疾病）可实现预防MRONJ的目的。预防性牙齿治疗的最终目标即消除口腔局部风险因素，保持口腔健康，并益于原发疾病的治疗。这种就需要在患者用药全周期（用药前、用药中、用药后）进行有效干预。 在2003年和2004年最早关于MRONJ的文献报道中，学者发现MRONJ的患者中有很多人有拔牙史。近些年，越来越多的学者相信牙齿周围及种植体周围的感染性炎症是MRONJ发生的重要局部因素，而这也是进行拔牙或去除种植体的主要原因。牙周疾病与MRONJ发病两者间的相关性已经被广泛证实，如细菌沿牙周袋侵袭是感染牙槽骨的主要机制。牙周袋中的牙龈牙龈卟啉单胞菌及IgG产物可以加速骨转换（bone remodeling）活动，且可加重炎症状态，而这种改变会减弱牙周组织的愈合能力，最终引起MRONJ的发生。因此，重度牙周炎预后极差，而拔牙也就成了唯一的解决方法，而拔牙又被认定为是MRONJ的激发事件（trigger for the development），许多口腔临床医生因顾虑MRONJ的风险不愿进行治疗（图1）。图1 拔牙操作可促使慢性牙周炎患者快速进展为药物相关性颌骨骨髓炎许多研究证实在用药前进行口腔科筛查并处理口腔疾病可显著减少MRONJ的发生。2009年，有学者采用这种策略后，发现MRONJ的发生减少了1/3。2018年，美国斯隆凯特纪念医院进行化疗前口腔科评估（Premedication dental evaluation, PMDE）方面的调查研究，发现经PMDE处理的872患者仅有8例发生MRONJ（0.9%），而对照组1344例患者中有141例发生MRONJ（10.5%），两组间有显著性差异。因此，在开始用抗骨吸收药物或抗血管生成药物前，临床医生有义务向患者交代用药后出现MRONJ的风险。同时，他们还应该建议患者到口腔科进行相关的口腔检查及治疗，以起到预防MRONJ发生的目的。患者到口腔科的就诊应该贯穿全用药周期，包括用药前、用药中和用药后。口腔科医生应该准确评估发生MRONJ的风险因素，同时尽可能消除这些风险因素。同时口腔科医生应该向患者宣教，交代保持口腔健康的重要性。因此，维持口腔健康、消除口腔局部风险、发现MRONJ早期症状这三者是预防MRONJ的有效措施。二、MRONJ风险因素对于专注于初级预防（primary prevention）的口腔科医生而言，必须要充分认识下面介绍的三方面MRONJ风险因素。引起MRONJ的药物：抗骨吸收药物（AR）或抗血管生成药物（AA）抗骨吸收药物：主要有两类。1）二膦酸盐药物，可抑制骨代谢和骨转换。这类药物在血液循环内的半衰期约0.5-2小时，但其与骨组织结合后，可长期存在。有报道说可存在10年以上，这主要和骨转换的速度有关。2）地诺单抗（Denosumab），是单克隆抗体，与RANKL结合后造成破骨细胞无法分化成熟、失功能和凋亡。其半衰期一般为25-30天。抗血管生成的药物中可引起MRONJ的药物包括VEGF抑制剂（贝伐珠单抗）、酪氨酸及酶抑制剂（TKIs，如舒尼替尼、安罗替尼）和雷帕霉素靶点抑制剂（mTOR，依维莫司）。这些药物主要用于恶性肿瘤，可通过抑制肿瘤内血管生成达到治疗目的。这些药物和地诺单抗一样，其半衰期比较短，如依维莫司0.5小时，贝伐珠单抗大约3周。2.不同风险的患者：肿瘤疾病和非肿瘤疾病根据流行病学数据，肿瘤患者发生MRONJ的风险远大于非肿瘤患者。肿瘤患者发生MRONJ的发生率约为0.2%~6.7%；而非肿瘤患者（以骨质疏松为主）的发生率则非常底，通常认为低于0.4%。但由于骨代谢疾病的患者人数众多，因此在MRONJ整体患者中约有40%为非肿瘤患者。3.牙齿治疗的具体措施和治疗时机预防性牙科治疗的主要目的是发现并消除口腔局部风险因素。在牙科治疗的预防受益和MRONJ发生风险之间如何进行平衡非常困难（表1）。下面将牙科治疗的内容按引起MRONJ的风险分为三类：a必需治疗（indicated），即不处理意味着发生MRONJ风险极高；b尝试治疗（possible），即不处理也可能是安全的；c避免治疗（contraindicated），即处理后极有可能引起MRONJ。 图2 牙科治疗的内容按引起MRONJ的风险分为三类：必需治疗、尝试治疗和避免治疗关于牙齿治疗的时机，可以分为化疗前口腔（牙科）治疗和化疗中口腔（牙科）治疗。在患者化疗前，口腔科医生应该仔细检查患者口腔状况，并做影像学检查（肿瘤患者尤其要做），以便评价患者牙周状态，并设计治疗方案，该方案应该结合患者疾病状态，并与肿瘤医生（或内科医生）进行商讨。如果患者已经开始化疗，则归为化疗中口腔（牙科）治疗，其治疗原则为评估口腔状态，并将口腔局部风险因素降至较低水平。同时需要提醒患者注意的是，患者在获得专业咨询意见后，日常仍需要保持口腔卫生，一旦有临床不适或MRONJ症状，应该尽早就医。下面将具体讨论不同患者（肿瘤疾病和非肿瘤疾病）化疗前口腔（牙科）治疗和化疗中口腔（牙科）治疗的内容。同时，基于以上不同的牙科治疗分类（必要、尝试和避免治疗），进一步讨论有创性治疗和非创性治疗（表2和3）。