精神分裂症

精神分裂症发展到中后期，症状会更加复杂和严重。第一，幻觉妄想持续存在。患者可能频繁出现幻听、幻视，坚信一些不切实际的想法，如被害妄想、关系妄想等，且难以说服。第二，行为紊乱失控。患者可能出现冲动伤人、毁物等行为，或者长时间呆坐、不语不动，生活完全不能自理。第三，认知功能严重受损。记忆力、注意力、判断力等认知能力明显下降，影响日常生活和社会功能。精神分裂症中后期患者需长期接受专业治疗和护理，以控制症状，提高生活质量。

 优化功能，持久耐受——布瑞哌唑双优策略重塑精神分裂症治疗摘要本报告旨在全面、深入地分析新型非典型抗精神病药物布瑞哌唑（Brexpiprazole）在精神分裂症治疗中的应用，并探讨其所代表的“优化功能，持久耐受”的“双优策略”。通过整合现有临床试验、长期开放标签扩展研究及部分真实世界数据，本报告详细阐述了布瑞哌唑独特的药理机制、在改善患者多维度功能方面的临床证据，并对其长期应用的安全性，特别是代谢和心脏安全风险进行了系统性评估。研究发现，布瑞哌唑通过其多巴胺D2和5-HT1A受体部分激动、5-HT2A受体拮抗的复合作用机制，不仅能有效控制精神分裂症的阳性症状，更在改善阴性症状、认知功能和总体社会功能方面展现出显著优势，构成了“优化功能”的核心。同时，长期数据显示，布瑞哌唑具有良好的耐受性，其引起的锥体外系反应（EPS）、高泌乳素血症风险较低，对体重、血脂等代谢指标的影响相对温和，且无明确证据表明其在治疗剂量下会导致具有临床意义的QT间期延长，从而实现了“持久耐受”的目标。然而，需要指出的是，截至2025年，所谓的“布瑞哌唑双优策略”更多是基于其药理特性和临床获益所形成的一个概念性框架，尚未被纳入官方发布的《中国精神分裂症防治指南2025版》或形成标准化的临床路径操作规范。本报告最后对布瑞哌唑在临床实践中的定位、剂量管理以及未来研究方向进行了展望。引言：重新定义治疗目标，迈向全面功能康复精神分裂症是一种复杂的、慢性的精神疾病，其治疗目标已从单纯控制阳性症状（如幻觉、妄想），扩展到改善阴性症状（如情感淡漠、意志减退）、认知损害、情感症状，并最终促进患者的社会功能和生活质量全面康复。在这一背景下，传统抗精神病药物的局限性日益凸显，尤其是在改善阴性/认知症状方面的效果不彰，以及较高的不良反应（如锥体外系反应、代谢紊乱等）发生率，严重影响了患者的治疗依从性和长期预后。布瑞哌唑作为新一代的抗精神病药物，其研发旨在克服既往药物的不足。它所代表的“双优策略”，即“优化功能”与“持久耐受”的结合，精准回应了当前精神分裂症治疗的核心需求。本报告将围绕这一核心策略，深入剖析布瑞哌唑如何通过其独特的药理学特性，在临床实践中重塑精神分裂症的治疗格局。第一部分：布瑞哌唑“双优策略”的药理学基础布瑞哌唑的“双优”特性根植于其独特且精细的多靶点作用机制，它并非简单地阻断或激动某个受体，而是在复杂的神经递质网络中扮演着“精细调节器”的角色。1.多巴胺-血清素系统的双向稳定器布瑞哌唑的核心机制在于其作为多巴胺D2/D3受体和血清素5-HT1A受体的部分激动剂，同时是血清素5-HT2A/2B及去甲肾上腺素α1/α2受体的拮抗剂 。这种“部分激动”特性是其实现双向调节的关键。在精神分裂症患者中，不同脑区的多巴胺功能存在差异：中脑边缘通路(MesolimbicPathway) ：此通路多巴胺功能亢进，与阳性症状密切相关。在此区域，布瑞哌唑表现出拮抗效应，通过占据D2受体但产生低于内源性多巴胺的内在活性，从而抑制过度活跃的多巴胺传递，有效控制幻觉、妄想等症状 。中脑皮层通路(MesocorticalPathway) ：此通路多巴胺功能低下，与阴性症状和认知损害相关。在此区域，布瑞哌唑则发挥部分激动作用，适度激活D2受体，增强多巴胺能信号传递，从而有助于改善阴性症状和认知功能 。2.血清素系统的协同增效布瑞哌唑对血清素系统的调节同样至关重要。其强大的5-HT2A受体拮抗作用，能够解除5-HT2A对多巴胺释放的抑制，尤其是在前额叶皮层，从而进一步增强多巴胺能，协同改善阴性症状和认知功能 。同时，5-HT2A拮抗作用还能有效降低锥体外系反应（EPS）的风险 。此外，其5-HT1A受体部分激动作用被认为与改善焦虑、抑郁等情感症状以及认知功能有关 。3.对比同类药物的精细差异与同为D2部分激动剂的阿立哌唑相比，布瑞哌唑对D2受体的内在活性更低 。这一看似微小的差异，在临床上转化为更低的静坐不能、失眠和焦虑等激越相关副作用的风险，构成了其耐受性优势的重要药理学基础。综上所述，布瑞哌唑通过对多巴胺和血清素系统的多靶点、精细化调节，形成了一个内在的平衡机制，为同时实现“优化功能”和“持久耐受”的“双优策略”奠定了坚实的药理学基础。第二部分：优化功能——全面的临床获益证据大量的临床研究证实，布瑞哌唑能够为精神分裂症患者带来超越症状控制的、多维度的功能改善。1.广泛的症状谱改善多项短期（6周）和长期（52周及以上）的随机双盲安慰剂对照研究及开放标签研究一致证明，布瑞哌唑（常用剂量2-4mg/d）能显著改善精神分裂症的总体症状（以PANSS总分衡量） 。其疗效不仅局限于阳性症状，对传统药物治疗效果不佳的阴性症状、情感症状和认知功能障碍也显示出明确的改善作用 。一项为期6周的研究显示，布瑞哌唑2-4mg/d在PANSS总分和临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）评分上的改善效果，非劣于活性对照药阿立哌唑 。2.提升生活参与度和功能康复“优化功能”的最终目标是帮助患者回归社会。多项研究特别关注了布瑞哌唑对患者“生活参与度”的影响，这是一个涵盖情绪、身体、社交和认知等方面的综合指标。汇总分析显示，布瑞哌唑治疗不仅能改善精神病理学症状，还能显著提升患者的生活参与度，并且这种改善效应在短期（6周）和长期（最长达58周）治疗中均能得以维持 。这表明布瑞哌唑的治疗价值超越了症状层面，直接转化为患者主观感受和客观社会功能的实质性提升。3.维持治疗与预防复发精神分裂症的长期管理中，预防复发至关重要。一项长达52周的双盲、安慰剂对照维持治疗研究（BEACON研究）显示，与安慰剂组相比，接受布瑞哌唑（1-4mg/d）维持治疗的患者，其复发风险显著降低，复发时间被有效延迟 。这证明了布瑞哌唑在疾病全病程管理中的长期价值。第三部分：持久耐受——长期安全性与关键风险评估卓越的疗效需与良好的耐受性相匹配，才能确保患者的长期依从性和治疗成功。“持久耐受”是布瑞哌唑“双优策略”的另一关键支柱。3.1代谢安全性：体重与代谢综合征的长期轨迹抗精神病药物的代谢副作用是临床关注的焦点。布瑞哌唑在这一方面的表现相对良好，但并非全无风险。体重变化轨迹：长期数据显示，布瑞哌唑会引起体重增加，且该效应随治疗时间延长而累积。汇总数据显示，在为期52周的治疗中，精神分裂症患者的平均体重增加约为2.1至2.2公斤 。在长达2年（104周）的青少年研究中，平均体重增加了3.7公斤 。尽管体重增加的绝对值低于某些高风险药物，但仍有约18-29%的患者可能出现临床意义上的体重增加（≥7%） 。因此，在长期使用过程中，对体重的常规监测是必要的。血脂与血糖影响：多数长期研究显示，布瑞哌唑对总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯等血脂指标，以及空腹血糖的影响普遍较小且不具有临床意义 。尽管在长期治疗中观察到个别患者出现血糖或血脂异常，但从群体平均水平来看，其代谢风险相对可控。目前关于对糖化血红蛋白（HbA1c）的长期影响，尤其是超过一年的前瞻性注册数据尚显缺乏。代谢综合征发生率：长期开放标签扩展研究（长达52周）的数据显示，布瑞哌唑治疗期间新发代谢综合征的发生率较低，报告数据在2%至3.2%之间 。这一数据支持了布瑞哌唑在代谢安全性方面的相对优势。3.2心脏安全性：QT间期延长风险的深度剖析QT间期延长是评估抗精神病药物心脏安全性的“金标准”。关于布瑞哌唑的证据非常一致和明确：无临床显著的QTc延长：在专门的“彻底QT研究”（TQT）以及所有III期临床试验中，无论是在治疗剂量（如4mg/天）还是超治疗剂量（如12mg/天）下，布瑞哌唑均未观察到具有临床意义的QTc间期延长 。其对QTc间期的最大平均影响值远低于监管机构关注的10毫秒阈值 。缺乏明确的浓度-效应关系：多项分析显示，未观察到布瑞哌唑的血浆浓度与QTc延长之间存在明确的相关性 。甚至有研究显示，较高剂量（12mg）组的QTc延长反而小于较低剂量（4mg）组，这表明其不存在典型的剂量依赖性风险增加 。亚组分析提示：需要注意的是，部分亚组分析显示，女性患者的QTc间期延长可能比男性更明显，尽管绝对值仍在安全范围内 。临床意义：综合来看，布瑞哌唑的心脏安全性记录非常良好，无需常规进行心电图（ECG）监测，这极大地简化了临床管理，提升了用药的便利性和安全性。3.3其他关键不良事件：锥体外系反应与高泌乳素血症锥体外系反应（EPS） ：布瑞哌唑的EPS发生率低，尤其是静坐不能（Akathisia）的风险显著低于阿立哌唑 。这得益于其更低的D2受体内在活性和强大的5-HT2A拮抗作用。这一优势使其对于易感人群或既往因EPS而治疗不耐受的患者尤为适用。高泌乳素血症：布瑞哌唑对催乳素水平的影响极小，几乎不引起或仅引起一过性的、无临床意义的水平波动 。这使其避免了高泌乳素血症相关的月经紊乱、性功能障碍、溢乳等不良反应，对患者的生活质量和长期依从性至关重要。第四部分：临床实践中的“双优策略”：路径、采纳与挑战尽管布瑞哌唑的“双优”特性证据确凿，但如何将其转化为标准化的临床实践仍面临一些挑战。4.1临床应用路径与剂量管理建议根据专家建议和临床研究数据，布瑞哌唑的临床应用路径可概括如下：一线选择：可作为精神分裂症全病程管理的首选药物之一，尤其适用于首发患者的单药治疗 。换药选择：对于既往因疗效不佳或不耐受（特别是EPS或高泌乳素血症）而需要换用其他抗精神病药的患者，布瑞哌唑是一个理想的换药选择 。剂量调整：推荐起始剂量为第1-4天1mg/日，第5-7天增至2mg/日，第8天可根据疗效和耐受性增至目标剂量4mg/日。最大推荐日剂量为4mg 。对于中重度肝肾功能损害的患者，最大推荐剂量调整为3mg/日 。联合治疗：若单药治疗效果不充分，可考虑联用苯二氮䓬类药物或丙戊酸盐。对于难治性患者，最后仍应考虑使用氯氮平 。4.2“2025版指南”的缺位与真实世界应用现状一个核心发现是，截至2025年7月，没有证据表明官方发布的《中国精神分裂症防治指南2025版》中包含了名为“布瑞哌唑双优策略”的具体临床路径、操作规范或流程图 。搜索结果中提及的“双优策略”多用于非医疗领域 。因此，“双优策略”应被理解为一个高度概括的、描述布瑞哌唑临床价值的概念性框架，而非一个标准化的临床术语。在真实世界应用方面，数据相对有限。日本的一项回顾性研究显示，布瑞哌唑在真实临床环境中有较好的持续使用率（52周后仍有43.6%的患者在用），表明了其有效性和耐受性 。然而，关于其在2023-2025年间在中国精神科医生中的具体采纳率、治疗满意度调研数据，目前尚属空白)。市场推广活动和医生对药物特性的认知度提升，正在推动其临床应用 。结论布瑞哌唑以其在多巴胺和血清素系统中的精细调节机制，成功地实践了“优化功能”与“持久耐受”并行的“双优策略”。它不仅能有效控制精神分裂症的各类症状，更能显著改善患者的社会功能和生活参与度，真正将治疗目标推向了全面康复。其卓越的长期耐受性，特别是在代谢安全、心脏安全、低EPS和低高泌乳素血症风险方面的表现，为患者的长期治疗依从性提供了坚实保障。尽管“双优策略”目前仍是一个基于证据的临床概念而非官方指南，但它清晰地指明了现代精神分裂症药物治疗的发展方向。布瑞哌唑无疑已成为精神分裂症治疗武器库中的一个现代化、个体化的重要选项。未来的研究应聚焦于更长期的、大规模的前瞻性真实世界注册研究，以进一步验证其长期获益和风险轨迹，并为其最终被纳入官方临床实践指南提供更高级别的证据支持。

答：阴性症状的思维贫乏是脑中联想空洞、缺乏，自己不认为是不正常的，对此无所谓；抑郁的思维迟缓是联想量少，联想变慢，自己认为是不正常的，对此感到着急。阴性症状的情感淡漠是对学业、工作、前途是持不关心、不在乎的态度，所以放弃努力，自己不为此而着急；抑郁的情感低落是对学业、工作、前途关心，但因悲观绝望，不相信自己能成功，所以放弃努力，自己为此而着急。阴性症状的意志缺乏是觉得没必要做，所以不做，不觉得不做是异常的，自己很安心；抑郁的意志减退是觉得有必要做，但因为没兴趣或没动力做，所以拖着不做，知道不做是不正常的，自己心里着急。

精神分裂症的不易察觉症状可能包括认知障碍、社交退缩或情绪平淡。第一，认知障碍常见，患者可能出现注意力不集中、记忆力减退或决策困难，但症状可能被忽视或误认为“粗心”。第二，社交退缩可能逐渐发生，患者可能减少与他人的交流，回避社交活动，表现出孤独感增加，但家人可能误认为“性格内向”。第三，情绪平淡是典型表现，患者可能对原本感兴趣的事物失去热情，缺乏情绪反应，但症状可能被误认为“成熟”或“冷静”。第四，语言混乱可能不易察觉，患者可能说话缺乏逻辑或内容空洞，但家人可能误认为“思维跳跃”。第五，行为异常可能逐渐出现，如生活懒散、不注重个人卫生或过度沉迷于某项活动，但症状可能被忽视或误认为“个性”。

除了5羟色胺2A和多巴胺D2受体拮抗作用用来治疗精神分裂症在，布南色林更突出的特点在于对多巴胺D3受体拮抗作用，假设一分子布南色林和一分子多巴胺递质同时争夺同一个D3受体，布南色林对受体的亲和力更强，这一特性被用来治疗具有更多阴性症状和双相抑郁的患者，除此之外对一般性精神分裂症的效果没有特别特殊的意义。

对于氯氮平治疗无效的患者，最新研究提供了重要的治疗策略调整方向。根据2025年发表于《WorldPsychiatry》的跨国队列研究，中剂量阿立哌唑（9至＜16.5毫克/天）联合高剂量氯氮平（≥330毫克/天）可显著降低32%的精神病性发作住院风险，而高剂量阿立哌唑（≥16.5毫克/天）与高剂量氯氮平联用则会使风险增加41%。这一结论基于芬兰（1995-2017年）和瑞典（2006-2021年）的22,796例患者数据，通过个体内对照设计验证了剂量选择的关键性。1、联合治疗的科学依据⑴剂量依赖性效应研究发现，阿立哌唑的剂量需严格控制在中剂量范围（9-16.5mg/天）才能与高剂量氯氮平产生协同作用。这一剂量范围既能通过多巴胺D2受体部分激动特性增强氯氮平的疗效，又能避免高剂量导致的受体过度激活或副作用叠加。例如，阿立哌唑剂量超过16.5mg/天时，D2受体占有率可能超过90%，诱发锥体外系反应或加重症状。⑵氯氮平剂量优化高剂量氯氮平（≥330mg/天）的增效作用在研究中被明确证实。对于难治性患者，这一剂量可能通过更高的受体覆盖率（如5-HT2A、D4受体）增强抗精神病效果，而中等剂量氯氮平（180-330mg/天）联合中剂量阿立哌唑同样有效。值得注意的是，氯氮平剂量超过600mg/天并未显示额外获益，反而增加代谢风险。⑶作用机制协同阿立哌唑作为D2受体部分激动剂，可调节中脑边缘通路的多巴胺活性，改善氯氮平对阴性症状的疗效不足；同时，其5-HT1A受体激动作用可能缓解氯氮平引起的体重增加和代谢问题。这种双重机制在真实世界数据中表现为复合住院风险降低30%。（＞330mg/天）＋9-16.5mg/天（图片来源网络，如有侵权联系删除！）2、临床实施建议⑴剂量调整策略氯氮平：若当前剂量低于330mg/天，可在监测血药浓度（目标范围350-600ng/mL）的前提下逐步增加至≥330mg/天。需注意，高剂量可能增加癫痫风险（发生率约5%），建议同时进行脑电图监测。阿立哌唑：起始剂量5-10mg/天，2周内滴定至9-16.5mg/天。避免快速加量，以减少静坐不能等副作用。若出现锥体外系反应，可短期联用苯海索（1-2mg/天），但需警惕抗胆碱能效应叠加。⑵疗效与安全性监测疗效评估：每4周通过PANSS量表评估症状改善，重点关注阴性症状（如情感平淡、社交退缩）和认知功能。研究显示，联合治疗12周后阴性症状评分可降低20%以上。代谢监测：每3个月检测空腹血糖、血脂及体重，氯氮平可能导致血糖升高（发生率约10-20%），而阿立哌唑可部分缓解这一问题。若出现糖尿病，需考虑二甲双胍干预或调整药物方案。血液学监测：氯氮平治疗前3个月每周检测白细胞计数，之后每2周1次，以预防粒细胞缺乏症（发生率约1%）。⑶特殊人群考量亚洲患者：由于CYP1A2基因多态性，亚洲人群氯氮平血药浓度可能高于高加索人，剂量调整需更谨慎。研究显示，亚洲患者使用较低剂量（如200-300mg/天）即可达到有效血药浓度。合并躯体疾病：若患者合并心血管疾病，高剂量氯氮平可能增加QT间期延长风险（发生率约5%），需定期进行心电图检查。此时可考虑联用阿立哌唑替代部分氯氮平剂量，以降低心脏负担。3、风险规避与替代方案⑴避免高剂量联用研究明确显示，阿立哌唑≥16.5mg/天联合氯氮平≥330mg/天会使复发风险增加41%，可能与D2受体过度拮抗或5-HT2A受体失衡有关。临床中应严格限制阿立哌唑剂量，避免超过15mg/天。⑵替代增效策略长效注射剂：若口服依从性差，可考虑阿立哌唑长效针剂（如阿立哌唑月桂酸酯），其预防复发效果优于口服剂型。但需注意，氯氮平与长效针剂联用可能增加镇静风险，需调整剂量。-电休克治疗（ECT）：对于药物抵抗性患者，ECT可作为补充治疗。研究显示，ECT联合氯氮平可使PANSS总分进一步降低15-20%，尤其适用于伴有严重抑郁或紧张症状者。⑶基因检测辅助检测CYP1A2、CYP2D6等药物代谢酶基因变异，可预测氯氮平和阿立哌唑的血药浓度。例如，CYP1A2慢代谢者（如携带1F等位基因）可能需要更低的氯氮平剂量以避免毒性反应。4、长期管理与患者教育⑴依从性干预氯氮平的副作用（如流涎、便秘）可能影响依从性。可通过调整服药时间（如睡前服用）、使用无糖口香糖缓解口干，或联合益生菌改善便秘。阿立哌唑的激活效应可能导致失眠，建议晨间服用。⑵生活方式干预氯氮平引起的体重增加可通过低热量饮食（每日减少500kcal）和每周150分钟有氧运动（如快走）控制。研究显示，联合生活方式干预可使体重在6个月内减少5-8kg。⑶停药与换药若联合治疗6个月后仍无效，需重新评估诊断或考虑换药（如奥氮平+氨磺必利）。停药时需逐步减量，氯氮平每周减25-50mg，阿立哌唑每2周减2.5-5mg，以避免撤药反应。总结中剂量阿立哌唑联合高剂量氯氮平为难治性精神分裂症提供了突破性的治疗方案，其疗效和安全性已在大规模真实世界研究中得到验证。临床实践中需精准调整剂量，密切监测副作用，并结合患者个体特征（如基因、合并症）制定个性化策略。未来研究需进一步探索长效剂型联用的效果及代谢风险的长期管理。参考文献:1.TiihonenJ,TanskanenA,Mittendorfer-RutzE,HowesOD,CorrellCU,SiskindD,TaipaleH.Effectivenessofclozapineaugmentationwithspecificdosesofotherantipsychoticsinschizophrenia:ameta-analysisfromtwonationwidecohorts.WorldPsychiatry.2025Jun;24(2):250-259.doi:10.1002/wps.21316.PMID:40371869;PMCID:PMC12079427.2.如何基于D2受体占有率减停抗精神病药？2021-03-29来源：医脉通3.喻东山，顾镭，高伟博主编.精神科合理用药手册（第4版）.南京:江苏凤凰科学技术出版社,2020：062-076.4.江开达教授讲座：从五个症状维度探讨抗精神病药受体作用机制|e信使5.师建国主编.实用临床精神病学.张晓红.第四章躯体治疗.北京:科学出版社,2009,111-2456.赵靖平等,中国精神分裂症防治指南（第二版）.中华医学电子音像出版社.2015