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急性淋巴细胞白血病CAR-T治疗后的复发情况
CAR-T细胞治疗在急性B淋巴细胞白血病临床实验中取得革命性成功,改变了传统的肿瘤治疗模式,为治疗难治性患者提供了潜在的治疗选择。然而,越来越多的临床经验表明,接受CAR-T治疗的患者在临床上只能获得短暂缓解。随访发现,在接受抗CD19或抗CD22 CAR-T治疗的患者中,大约有50%的患者在1年内复发。Novartis公布的ELIANA数据显示,75名儿童和青少年复发/难治B-ALL(R/R B-ALL)患者在输入CTL019的3个月后,完全缓解(CR),率达82%,6个月的无事件生存期(EFS)为73%,12月时下降到50%。徐州医科大学附属医院血液科程海
程海医生的科普号2020年05月08日 3306 0 3 -
成人急性淋巴细胞白血病
急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是最常见的成人急性白血病之一,约占成人急性白血病的20%~30%。ALL是由于未分化或分化很差的淋巴细胞在造血组织(特别是骨髓、脾脏和淋巴结)无限增殖所致的恶性血液病,这些细胞也可侵及骨髓外的组织,如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。天津医科大学肿瘤医院血液科赵智刚临床表现骨髓组织受侵1.贫血 80%以上患者发病时贫血,表现为乏力、疲劳、心悸、头晕等,表现的程度主要与贫血的严重程度和下降的速度相关。2.发热与感染 ALL发病时多有发热,粒细胞缺乏及功能异常导致感染,口腔、牙龈、肺部、皮肤及软组织、肛周等是常见的感染部位。3.出血 出血是常见的表现,可以发生在全身各部位,包括:皮肤粘膜、牙龈、女性月经过多、消化道、中枢神经系统等。髓外组织受侵1.淋巴结、肝、脾肿大见于70%~80%的患者。2.骨及关节痛患者超过1/4,以肢体长骨及关节痛多见。30%~50%表现出胸骨中下段压痛,此表现具有较强的特异性。3.中枢神经系统白血病在ALL明显多于其他类型白血病。轻者可无症状,部分患者表现头痛、呕吐、颅神经损害、视物模糊、精神失常、嗜睡、癫痫发作等等,甚至可危及生命。4.除上述情况外,髓外组织受侵还可累睾丸、肺、胸膜、眼部等各种组织和器官,并出现相应脏器的功能障碍,但也可无症状表现。实验室检查血常规、血凝、生化骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)免疫分型细胞遗传学检测(染色体核型分析、荧光原位杂交(FISH))分子生物学检测(包括ETV6-RUNX1、E2A-PBX1、MLL-AF4、BCR-ABL1、SIL/TAL1、MEF2D重排、ZNF384重排、TCF3-HLF、IKZF1、Ph样基因或突变检测等)诊断WHO急性白血病最新分类标准中认为骨髓涂片中原始/幼稚淋巴细胞比例20%即可诊断。治疗急性淋巴细胞白血病根据每个病人的具体情况设计方案,即"个体化"治疗。治疗分为以下几个部分。1.诱导治疗诱导治疗是在疾病诊断后用化疗药物清除体内的白血病细胞,达到完全缓解的目的,使骨髓能够正常造血。2.完全缓解后治疗在完全缓解后,仍存有不同程度的残留白血病细胞,需要用化疗药物进一步巩固、强化治疗,减少复发,提高生存率。3.维持治疗通常需要2至3年,减少白血病复发率。维持治疗期间应尽量保证每3~6个月复查1次。维持治疗的基本方案:6-MP 60~75 mg/m 2 每日1次,MTX 15~20 mg/m 2 每周1次,Ph阳性的患者加用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。*中枢神经系统任何类型的ALL均强调中枢神经系统的早期预防,主要是鞘内注射化疗药物。特别在确诊中枢神经系统白血病患者应积极鞘内注射化疗药物,直至脑脊液检查正常。必要时进行头颅放射治疗。参考文献1.成人急性淋巴细胞白血病诊疗规范(2018年版)2.中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Acute Lymphoblastic Leukemia.
赵智刚医生的科普号2020年05月01日 6432 0 3 -
成人急性淋巴细胞白血病的诊断与治疗
成人急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是最常见的成人急性白血病之一,约占成人急性白血病的30%~40%,生物学特征多样而临床异质性很大。精确诊断和分层治疗是提高ALL治疗疗效的基础。一、关于急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病是一种常见的恶性的血液病,生物学特征多样而且临床异质性很大,以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。ALL占所有白血病的15%,约占急性白血病的30%~40%。ALL包括B-ALL及T-ALL,其中B-ALL中20%~30%患者染色体伴(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1重现性遗传学异常,称为Ph+ALL。二、急性白血病的临床表现急性白血病的临床表现包括骨髓正常造血衰竭表现以及白血病细胞增殖浸润引起的异常两大方面。(一)正常骨髓造血功能受抑制的表现正常骨髓造血功能受抑制的表现包括贫血、出血以及发热、感染。正常的骨髓可以产生红细胞、白细胞、血小板,如果病人的红细胞受到抑制,会出现贫血;如果血小板进行性下降,病人容易出现出血;白血病本身是一种恶性肿瘤,很多病人也会出现肿瘤热。白细胞受到影响,正常的有效粒细胞减少或者功能受到抑制,往往会伴有感染,感染包括身体的各个部位,比如口腔粘膜、肛周粘膜、上呼吸道、肺部感染、消化道感染,也包括少见的一些腹腔感染,如肝脏、脾脏都可能出现感染。(二)白血病细胞增殖浸润的表现白血病细胞随着血液全身游走,会浸润到全身各个部位,其中淋巴结、肝、脾、骨关节、中枢神经系统是最容易受累及的部位。1.肝、脾、淋巴结肿大。肝、脾、淋巴结是常见的受累部位。2.骨关节疼痛。骨和骨膜的白血病浸润会引起骨痛,体格检查的时候,有患者会出现胸骨压痛,这一体征有助于诊断白血病。3.中枢神经系统白血病。有些病人在发病的时候,会出现头痛、头晕、恶心,严重的话会有呕吐,还有的病人有颅神经病的表现,比如眼睛闭不上或者张口受限,喝水呛咳等颅神经受到侵犯的表现。4.睾丸。男性患者还容易侵犯到睾丸,表现为一侧睾丸肿大或者两侧不对称,会有局部肿胀感和疼痛。5.其他,白血病浸润还会累及肺、胸膜、肾、消化道、心、脑、子宫、卵巢、乳房、腮腺和眼部等。三、白血病的诊断分型白血病的诊断分型依靠外周血和骨髓细胞的分类,主要的诊断标准是骨髓中原始幼稚的淋巴比例大于等于20%,就可以确诊白血病。当前比较主流的急性淋巴细胞白血病的分类标准是按照MICM分型诊断,把白血病整体的诊断达到一个整合诊断的目的。MICM分型包括细胞形态学(Morphology)、免疫学(Immunology)、细胞遗传学(Cytogenetics)和分子生物学(Molecularbiology)。细胞形态学:根据细胞大小、染色质、核仁情况、核型变化、胞浆多少,胞浆嗜碱性程度,来鉴定白血病细胞的分类情况。形态学存在一定的主观性,所以有时不能达到完全的准确率,可能在百分之七八十左右。免疫学:使用流式细胞仪来进一步鉴定细胞是异常细胞、异常原始细胞还是正常细胞。免疫表型分析可以根据细胞大小、颗粒、抗原表达特征将细胞分为不同的群体。正常系列的细胞膜表面表达一些抗原,常见的B淋巴细胞有CD19、CD22、CD79a和CD10。T淋巴细胞表面会有CD3、CD2、CD7。髓系有抗MPO、CD13、CD33、CD117。还有一些非特异性的抗原,在淋系、髓系当中都可以表达,包括TdT、CD34、HLA-DR。细胞遗传学和分子生物学:目前很多大宗的报道表明,细胞遗传学和分子学分析对于ALL的诊断和预后因素的确定均十分重要。遗传学和分子生物学可以发现ALL患者的染色体和分子缺陷,评估患者的预后;此外,如果通过一些遗传基因或者染色体的异常,可以寻找一些可能有效的靶向药,联合治疗,能够提高这部分患者总体的治愈率和生存。WHO淋巴细胞白血病和淋巴瘤分型2016版突出了细胞分子遗传学异常在疾病诊断和分型中的作用,结合了更多的淋巴细胞遗传学异常,直接以异常基因来命名血液肿瘤。《NCCN临床实践指南:急性淋巴细胞白血病(2019)版》关于急淋危险度的分层也根据某些特定的遗传学检查、基因检测结果对疾病预后进行分层。四、急淋的鉴别诊断1.传染性单核细胞增多症:传染性单核细胞增多症主要由EB病毒感染引起,临床表现有发热、咽峡炎、浅表淋巴结及肝脾肿大,部分有皮疹,外周血淋巴细胞比例增高,异形淋巴细胞细胞升高超过10%。细胞胞体大,细胞核形态幼稚,易与原始淋巴细胞混淆。但此类患者骨髓及外周血没有原始淋巴细胞,血液嗜异凝集试验阳性,血清EB病毒抗体阳性,可与急性淋巴细胞白血病鉴别。2.急性髄系白血病M0、M1及急性混合细胞白血病临床表现及体征与急性淋巴细胞白血病相似,细胞形态不好区分,主要依据细胞表面抗原进行区分。3.慢性粒细胞白血病急淋变伴有Ph染色体或者/bcr-abl融合基因急性淋巴细胞白血病与部分以淋巴细胞急性变起病的慢性粒细胞白血病患者难以区分。这个时候就需要进行一些基因和分子的检测,一般而言,前者的融合产物多为P190,后者以P210更为常见,当然慢粒也有比较特征的一些临床表现,比如很多患者发病的时候会有肝脾肿大,病史相对会比较长。4.慢性淋巴细胞白血病及幼淋细胞白血病二者均表现为淋巴细胞增高,可有肝脾、淋巴结肿大,但多数临床进展缓和,骨髓及外周血中以成熟淋巴细胞为主,后者幼稚淋巴细胞可超过55%。可通过细胞免疫表型分析与急性淋巴细胞白血病鉴别。五、急淋的治疗患者一经确诊后应尽快开始治疗,治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。现在把成人急淋分为两大类,一类就是Ph阴性急淋的治疗,一类是Ph阳性急淋的治疗,分为诱导治疗、巩固强化治疗和维持治疗。(一)Ph阴性-ALL的治疗1、诱导治疗(1)治疗原则年龄<40岁的患者:主要主张联合化疗。①临床试验;或②多药联合化疗(优先选择儿童特点方案)。年龄≥40岁的患者:①<60岁的患者,可以入组临床试验,或采用多药联合化疗;②≥60岁者,可以入组临床试验,或采用多药化疗(不强调门冬酰胺酶的应用),或糖皮质激素诱导。(2)具体治疗方案组合一般以4周方案为基础。至少应予长春新碱(VCR)或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物[如柔红霉素(DNR)、去甲氧柔红霉素(IDA)、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)为基础的方案(VDP)诱导治疗。推荐采用VDP联合CTX和门冬酰胺酶(L-Asp)组成的VDCLP方案,鼓励开展临床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。2、CR后的治疗(1)治疗原则年龄<40岁的患者:可以继续多药联合化疗或着采用allo-HSCT,尤其是MRD阳性,高白细胞计数患者,伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL、T-ALL的患者;年龄≥40岁的患者,如果小于60岁,继续多药联合化疗或考虑allo-HSCT;如果大于60岁,需要评估患者整体的精神状态和脏器功能来选择治疗强度。成人急淋化疗方案的一些组合和主要用药:a.一般应含有HD-MTX方案。MTX1~3.0g/m2(T-ALL可以用到5g/m2)。应用HD-MTX时应争取进行血清MTX浓度监测,注意甲酰四氢叶酸钙的解救,至血清MTX浓度0.1μmol/L(或低于0.25μmol/L)时结合临床情况可停止解救。b.应含有Ara-C为基础的方案。Ara-C可以为标准剂量、分段应用(如CTX、Ara-C、6-巯嘌呤为基础的方案),或中大剂量Ara-C为基础的方案。c.可以继续应用含L-Asp的方案(大肠杆菌或欧文氏菌来源,或培门冬酶)。d.缓解后6个月左右参考诱导治疗方案予再诱导强化一次。e.干细胞移植的问题:考虑allo-HSCT的患者应在一定的巩固强化治疗后尽快移植。3、维持治疗:ALL患者强调维持治疗,维持治疗的基本方案以6-MP、MTX小剂量口服为主:6-MP60~75mg/m2每日1次,MTX15~20mg/m2每周1次。6-MP晚上用药效果较好。ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用,也可与强化巩固方案交替序贯进行。最后,强调取得CR后总的治疗周期至少2年,维持治疗期间应尽量保证每3~6个月复查1次。(二)Ph阳性-ALL的治疗对于Ph阳性急淋化疗方案的选择,主要是在诱导化疗时期加用酪氨酸酶抑制剂,诱导化疗和一般Ph阴性急淋一样,也建议用长春新碱、长春地辛蒽环类药物、糖皮质激素为基础的方案。1、非老年(年龄<60岁的患者)Ph+-ALL的治疗(1)诱导缓解治疗诱导治疗和一般Ph阴性-ALL一样,建议予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案(VDP)诱导治疗;鼓励进行临床研究。(2)CR后的治疗Ph+-ALL的缓解后治疗原则上跟Ph阴性ALL的治疗相似。TKI优先推荐持续应用,至维持治疗结束(无条件应用TKI的患者按一般ALL的治疗方案进行)。有合适供者的患者可以选择allo-HSCT,移植后可以用TKI维持;无合适供者的患者,按计划继续多药化疗+TKI;无合适供者、BCR-ABL融合基因转阴性者(尤其是3-6个月内转阴性者),可以考虑自体造血干细胞移植(AHSCT),移植后予TKI维持;应定期监测BCR-ABL融合基因表达,CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。可以应用TKI治疗者,用TKI为基础的维持治疗,也可以联合VCR、糖皮质激素,或6-MP和MTX;或联合干扰素,至CR后至少2年。如果不能坚持TKI治疗者,采用干扰素维持治疗,也可以联合VCR、糖皮质激素和(或)6-MP、MTX,缓解后至少治疗2年。维持治疗期间应尽量保证每3~6个月复查1次骨髓象、融合基因(BCR-ABL)定量和(或)流式细胞术残留病。2.老年Ph+-ALL(年龄≥60岁)的治疗老年Ph+-ALL的治疗原则上参考一般老年Ph--ALL,同时联合TKI。TKI优先推荐持续应用,至维持治疗结束。(1)诱导治疗:①临床试验;②TKI+糖皮质激素;③TKI+多药化疗。(2)CR后的治疗:继续TKI+糖皮质激素,或TKI+化疗巩固。之后参考非老年患者的维持治疗方案进行维持治疗。六、ALL治疗反应临床工作当中比较重要的一个环节是评估治疗的反应,包括急淋治疗疗效或者病情状态,称为完全缓解(CR)。骨髓和外周血疗效标准1、CR是指外周血无原始细胞,无髓外白血病;骨髓三系造血恢复,原始细胞<5%;中性粒细胞绝对计数(ANC)>1.0×109/L;PLT>100×109/L;4周内无复发。2、CR伴血细胞不完全恢复(CRi):PLT>00×109/L和(或)ANC<1.0×109/L。其他应满足CR的标准。总反应率(ORR)=CR+CRi。3、难治性疾病:诱导治疗结束未能取得CR。4、疾病进展(PD):外周血或骨髓原始细胞绝对数增加25%,或出现髓外疾病。5、疾病复发:已取得CR的患者外周血或骨髓又出现原始细胞(比例>5%),或出现髓外疾病。《NCCN临床实践指南:急性淋巴细胞白血病(2019)版》中,针对Ph阳性急淋,治疗药物以靶向药物为主,TKI联合化疗策略,如可以选择达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼、普纳替尼。Ph阴性的急淋难治复发,采用的策略是BiTE抗体,CD22单抗,以及CD19CAR-T疗法。七、总结急性淋巴细胞白血病的诊断主要是基于MICM分型诊断,从细胞形态学、免疫学、遗传学和分子生物学四种检测手段全方位诊断急淋这一大类病,能够为后续临床治疗、判断预后、指导治疗提供更多准确详细信息。成人急淋的治疗方面,B急淋还是以Ph阳性和Ph阴性两种大的分类,Ph阳性主要采用TKI联合化疗方案或后期移植,难治复发的急淋在整个血液界治疗一直是治疗难点,也是目前各大研究机构或者各大医院科研的一个方向。
吴彤医生的科普号2020年04月30日 8367 0 1 -
移植仓内发生口腔溃疡了,怎么办?
王小霞护士长在线回答患者及家属关心的相关问题。我们整理了答疑中精华,汇总如下。问题一:患者男,18岁,2019-12-1确诊B急淋。请问,仓里发生口腔溃疡了,请问怎么办?王小霞护士长:在移植仓期间,口腔跟肛周这两个部位都是非常容易引起感染的,尤其是在回输细胞之后,大约有15天左右的细胞零期。在这个阶段,感染的发生率非常高,一旦已经发生溃疡、感染,即使局部用各种措施,效果都不是很明显。当供者的细胞长起来,好转的速度就非常快了。当然预防大于治疗,通过医护精细化的干预,患者以及家属良好的配合、有效的执行,并且学会自我的观察,及时汇报、及时给予干预,都可以降低发生率、感染率。口腔方面常规预防措施是晨起及三餐后用口泰做口腔护理,碳酸氢钠片融入温水中常规漱口,二者之间要间隔1小时,防止牙齿变黑。化疗期间用300ml小瓶的冰矿泉水持续漱口,如果出现溃疡的症状时或者出现不同级别的溃疡时,会加用一些药物来治疗。我们用到的一些药物有刺激因子类的药物,还有思密达、金喉健、碘甘油、制霉菌素粉末、康复新液、透明质酸、蛋黄油,以及紫外线的照射。通过基础的预防,再结合医生的静脉用药治疗,大部分患者是可以不发生溃疡,及时干预后仅仅表现为轻度的溃疡,所以是预防大于治疗。问题二:患者女,27岁,2020/1/20确诊急淋。请问,请问入仓后每天都需要坐浴吗?王小霞护士长:移植仓期间如果无特殊禁忌的话是一定要坐浴的(女患者月经期间禁止坐浴的,防止逆行感染。婴幼儿留置股静脉导管时禁止坐浴,如果不坐浴的话,要增加会阴擦洗的次数,以及肛周护理的次数),尤其是有痔疮、肛裂的患者更加要重视坐浴。坐浴方法:每次大便后用1:1000碘伏水坐浴(1ml碘伏加1000ml水)坐浴,之后护士协助给予肛门口涂碘仿软膏或其它药膏,再喷3M液体敷料保护皮肤,预防肛周感染。如果一天无大便,每天至少坐浴一次。补充坐浴科普知识人们应该都知道坐浴这个词,是能够辅助很多患者治疗疾病的一种方式。尤其是一些有肛门疾病的人们,选择坐浴非常的不错,能够达到很好的辅助治疗效果。但是大多数人都不知道坐浴的正确方式,用多少度的水温才合适?下面我们一起了解看看。肛门坐浴水温多少度1、水温控制在40-42摄氏度之间,水温能恒定在这个温度上,效果最佳。2、坐浴是将臀部半浸泡水中,使肛门和会阴部位浸泡热水中,保证局部血液循环,并不是整个臀部和大腿都浸泡水中。3、坐浴的时间要根据不同患者,坐浴的时间也就不同。一般推荐的时间在10分钟到20分钟。4、坐浴前,一定要把坐浴盆清洗干净,防止感染。肛门坐浴有哪些优势坐浴肛门:俗话讲“十男九痔”,无论是白领,还是经常站立负重的农工,都易患痔瘘肛周感染,轻者迁延难愈,重者剧痛难忍、血流如注引起贫血。排便后肛门周围常易残留粪迹,便后浴肛门可冲洗干净。热水浴肛对肛门瘙痒也有止痒防病作用。人们在肛门坐浴的时候,水温一定要控制好,最好在40到42度之间,这样伤不着,而且对治疗肛门疾病有着非常好的辅助治疗效果。不过人们在坐浴之前,一定要选择一个专用的盆子,而且还需要把盆刷洗干净,这样才不会产生感染。如果每天坚持坐浴的话,可以对人们起到一个保健的作用。
吴彤医生的科普号2020年04月24日 2741 0 2 -
急淋维持治疗期患儿用药注意事项
一、维持期药品名称:(1)巯嘌呤(6-MP):睡前空腹服用,服药前2个小时、服药后一个小时内,不要吃食物、水果(包括果汁)、奶制品。 (2)甲氨蝶呤(MTX): 注射液,肌肉注射,每周一次;或甲氨蝶呤片,一顿口服,每周1次。二、注意事项:1 、用药期间每周检查血常规、生化(肝功能、胆红素等),用药期间同时口服保肝药物(一至两种)。2、咨询医生调整药物剂量,尽量维持白细胞在2-3×109/L,中性粒细胞1×109/L左右。若出现发热或严重感染,或肝功大于400U/L(ALT或AST),或总胆红素大于60umol/L,需暂时停维持治疗。3、避免劳累,避免生冷、不洁净食物,避免着凉感冒,不去人多通风不良的地方。4、认真填写维持治疗表格,咨询医生调整药物剂量时可以网上上传表格。5、每个月至少吃两轮磺胺和碳酸氢钠片(3天为一轮),最好与甲氨蝶呤片错开口服的日期,以免加重甲氨蝶呤的药物毒性。
吴珺医生的科普号2020年02月12日 6989 4 11 -
急性淋巴细胞白血病复发了还能活多久?
复发急性淋巴细胞白血病患者治疗困难、预后差。采用联合化疗方式治疗首次复发患者的再缓解比例<55%,并且疗效维持时间较短,环缓解时间为2~6个月。即使能够进行异基因造血干细胞移植,移植后的生存率不到20%。
程海医生的科普号2019年12月13日 4167 0 0 -
急性淋巴细胞白血病好治吗
急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一种淋巴母细胞在骨髓和淋巴组织中无限增殖所致的进行性恶性血液病,是儿童最常见的白血病类型。成年人ALL发病率低,约占成年人急性白血病的15%~25%。成年人ALL的疗效与儿童ALL差距较大,单纯化疗不可治愈,异基因干细胞移植的应用使得成年患者的生存期得到了改善,但成年患者的长期生存率仍然较低,5年总体生存率仅为30%,预后极差。
程海医生的科普号2019年12月13日 2830 0 0 -
国际血液学领域权威期刊《Blood》发表我院团队最新研究成果
2019年11月14日,国际血液学领域高水平期刊Blood杂志在线发表了一篇来自中国题为《Sequential CD19-22 CAR-T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究,我院潘静主任为第一作者及通讯作者,童春容主任、冯晓明、张鸿声作为共同通讯作者 。该项研究是全球公开发表的第一个儿童序贯CAR-T治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的文章。此项研究采用CD19-和CD22-CAR-T细胞序贯回输治疗了20例r/r B-ALL患儿,达到一年无病生存(LFS)和总体生存率(OS)分别为79.5%和92.3%的卓越疗效,不仅远高于单靶标CD19-或CD22-CAR-T的疗效,而且比其它序贯或“鸡尾酒疗法”的表现更为优异。这项研究为CAR-T细胞治疗后高复发的难题提供了解决办法,也是国际上CAR-T细胞治疗白血病方面的突破性进展。Blood是全球规模最大的血液学组织美国血液学会 (ASH) 的官方期刊,自1946年创刊至今已有73年历史,在全球血液学领域享有极高的学术地位,是血液领域最具核心影响力的期刊之一,影响因子为16.562。国际领先水平的长期治疗效果, 为白血病治疗开辟新方向2017年,美国FDA批准了两种靶向CD19的CAR-T细胞疗法上市。接受针对CD19 靶点CAR-T细胞治疗的r/r B-ALL,有高达90%的患者可获短期完全缓解(CR)。但是据2016年发表在NEJM上的数据显示,接受CD19-CAR-T的患者五年OS不到20%,有至少半数患者会在治疗后一年内复发,这主要是因为肿瘤细胞会以多种方式逃避CAR-T细胞的追杀,例如下调肿瘤细胞的CD19抗原表达或产生突变造成CD19抗原的丢失,从而导致肿瘤细胞逃逸而出现复发。针对这一CAR-T细胞治疗后高复发的难题,国内外临床都在探索新方法,目前公认比较有效的方案是CAR-T桥接异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT), 使更多患者达到长期缓解。然而,Allo-HSCT本身具有一定的难度和风险,况且很多患者由于多种原因达不到Allo-HSCT的要求。潘静主任所在的科研团队由我院科研院长童春容主任带领,童主任早在2016年便意识到CD19-CAR-T细胞治疗后复发的问题,把目光转移到和CD19这个靶点相似的CD22靶点上,随后,又针对CD22-CAR-T后复发问题继续探索解决方案,采用CD19-和CD22-CAR-T序贯治疗的策略。本次该团队发表在Blood上的临床研究,着眼于CD22-CAR-T复发机制的探索,为CAR-T细胞治疗后通过非Allo-HSCT方法使患者获得长期缓解、最终治愈白血病的目标开拓了一个新方向。团队对CD22-CAR-T的复发机制进行研究后发现,第一次回输CD22-CAR-T细胞后,会出现CD22部分下调,而复发后二次回输CD22-CAR-T细胞时,患者仍然可以获得CR。然而再度复发后,患者的CD22表达并未再下调,而是其体内无法检测到CAR-T细胞以及B细胞的恢复。因此,CAR-T细胞的持续存在是患者能够获得持续CR的重要因素。潘静研究团队假设以不同抗原为靶点的第二个CAR-T产品的序贯给药时间足够晚但在复发的可能性之前则可能延长CAR-T细胞的持续性以改善长期预后,并对r/r B-ALL儿童患者进行了CD19-22CAR-T细胞序贯疗法的I期临床试验 (ClinicalTrials#: ChiCTR-OIB-17013670, protocol in Supplemental Method) 。本试验入选20名患儿,年龄1-16岁(中位年龄,6岁),其中14例(70%)血液学复发(HR)和6例(30%)难治性FCM-MRD+。所有患者在输注CD19-CAR-T细胞(周期1)之前接受了淋巴消耗性化疗,当外周血(周期2)中的FCM检测不到CD19-CAR-T细胞时,随后输注CD22-CAR-T细胞,两次输注的中位间隔为1.65个月(范围1.1至5.2个月)。CD19-CAR-T细胞输注的中位剂量为10(3.3-42.8)x105/kg,CD22-CAR-T细胞输注的中位剂量为10(0.25-47.4)X105/kg。两种类型CAR-T细胞的输注剂量之间没有显著差异。结果显示1年的LFS和OS分别为79.5%和92.3%。在谈到该项研究时,第一作者潘静主任讲到这项研究是全球公开发表的第一个儿童序贯CAR-T治疗r/r B-ALL的文章,是基于既往CAR-T治疗儿童r/r B-ALL研究的进一步深入探究。既往研究显示中心所用的单CD19-CAR-T和CD22-CAR-T的CR率是非常高的,但是如果后续不桥接Allo-HSCT,复发仍然是面临的一个重要问题。然而,Allo-HSCT本身具有难度和风险,很多患者由于一些原因达不到Allo-HSCT的要求。因此我们创新性地采用序贯两种CAR-T治疗儿童r/r B-ALL,以期改善CAR-T治疗后的复发问题。同以往的研究相比,本研究的创新点主要在于:1.采用主动序贯方案,确定序贯治疗的时机。基于本中心的研究数据,首先回输CD19-CAR-T细胞,在CD19-CAR-T还未出现阴性丢失复发,且CRS反应基本消失的时候序贯CD22-CAR-T,此时流式检测CAR-T细胞为阴性,但基因层面仍然能检测到CAR-T细胞的存在,此为序贯回输的最佳时机。该主动序贯方案尽可能地延长了患者体内CAR-T细胞的存在时间,有助于延长患者的无病生存。2.采用多靶点CAR-T治疗。CD19-CAR-T或CD22-CAR-T治疗均对r/r B-ALL效果显著,但单一靶点的CAR-T治疗复发率仍高,很难维持长期缓解。针对白血病细胞表达多靶点的患者,多靶点CAR-T治疗的效果更显著。3.探索适合序贯治疗而非必须桥接Allo-HSCT的患者群。当然,并不是所有的患者都适合序贯治疗,例如,伴有高危因素如TP53突变或复杂染色体核型的患者很难通过序贯得到治愈。这也是我们未来研究的方向。我们希望通过大样本量的研究,可以确定一些影响CAR-T预后的因素并据此可以对患者进行分层治疗,筛选出序贯CAR-T治疗受益的个体。潘静主任讲到,目前学术界对于CAR-T的研究趋于理性并逐渐深入。该项研究对于探索哪一部分患者最终通过CAR-T治疗获益并可达到治愈,是否所有的患者CAR-T缓解后都需要桥接Allo-HSCT具有重要的指导意义。未来,CAR-T与其它疗法的联合,分层指导下的CAR-T治疗是研究重点。我院研究成果频登国际舞台,获全球学术界认可我院学术坚持为患者持续创新,立足中国,绽放全球。在CAR-T细胞治疗的发展历程中,童春容主任和潘静医生团队一直走在国际前沿,临床及培养制备各团队紧密配合,在使用CD19-22 两种CAR-T序贯治疗、经CAR-T缓解后桥接Allo-HSCT以及Allo-HSCT后复发采用CD19-22 CAR-T序贯治疗等方面均取得了优异的成绩,显著改善了r/r B-ALL的预后,取得较好的临床疗效,获得国际学术界的认可。2017年,潘静医生作为第一作者撰写的CD19-CAR-T细胞治疗r/r B-ALL的论文,被国际权威血液病杂志Leukemia(IF: 12.10)接收并发表,在杂志评述中提到此项研究为中国第一个公开发表的CAR-T临床研究。2018年第23届欧洲血液年会(EHA)上,团队做了关于CD22-CAR-T治疗的临床数据汇报,效果明显优于国际上其它相关报道,并同时入选EHA官方新闻发布会,成为媒体发布会上三个讲者之一,接受来自全球数十家媒体的现场采访和独家专访。在CD19-和CD22-CAR-T序贯治疗这一领域,团队的成果于2018年12月在第60届ASH会议上展示,并在2019年第45届欧洲血液和骨髓移植学会年会 (EBMT 2019) 上从逾千份摘要中被遴选为前六名的优秀论文摘要,刘双又主任代表团队在主席会场做大会发言并获选Best of EBMT的工作。团队张艳医生关于r/r B-ALL经CAR-T达到CR后桥接Allo-HSCT的成果(非复发死亡率仅为1.9%,1年的OS和LFS分别为87.7%和73.0%)被今年的EBMT选为发言并被British Journal of Haematology接受发表。2019年4月,我院团队采用CD22-CAR-T细胞治疗r/r B-ALL的临床研究结果再次发表在国际血液学权威杂志Leukemia上,以《CD22 CAR T-cell therapy in refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia》(CD22 CAR-T细胞治疗难治复发性B型急性淋巴细胞白血病)为题,成为全球第二、中国第一个公开发表CD22-CAR-T治疗r/r B-ALL临床研究数据的团队。之后在2019年6月份举行的24届欧洲血液年会(EHA)上,潘静医生两项CAR-T相关研究成果获壁报展示。学术研究步履不停,未来,CAR-T究竟能否治愈白血病?究竟哪一部分患者最终会从CAR-T治疗受益?在处理CAR-T的副作用时使用类固醇激素是否影响疗效?在2019年12月即将召开的ASH会议上,我院团队将继续展示其系列研究结果。
吴彤医生的科普号2019年11月22日 2987 0 2 -
CAR-T科普丨急性B淋巴细胞白血病睾丸复发,如何选择CAR-T细胞治疗
因为血睾屏障的存在,化疗药物无法进入睾丸,无法完全歼灭白血病细胞,因此睾丸白血病是仅次于中枢系统白血病的髓外复发根源。最近一个月,我看了好多B-ALL睾丸复发的病人,大家拿过来看门诊的报告大体相似,问的问题基本相同,面临的一些风险和隐患也差不多,所以我觉得有必要系统的总结下,把大家问的最多的几个问题列出来,给大家做个科普。01睾丸复发能做CAR-T治疗吗?壹-问答时间-我只是睾丸复发,骨髓是好的,能做CAR-T细胞治疗吗?答:大多数B-ALL的病人,都可以接受CAR-T细胞治疗的。这里有2个关键点,第一,CAR-T细胞治疗是否对睾丸复发的病人有效。从大量的临床数据证明,睾丸复发的病人,在接受CAR-T过程中,局部可以看到很明显的皮肤红肿,水肿,包块肿大等CAR-T反应的表现,同时随着反应时间的延长,这些表现可自行恢复,局部睾丸肿块也同时缩小,通过治疗前后的病理或流式对比可以证明睾丸复发的病灶可以被CAR-T细胞消除。第二,复发的肿瘤病灶是否有CAR-T细胞的靶点。CAR-T细胞治疗是靶向治疗,所以必须在治疗前做到有的放矢。因为现在全国各大临床中心采用的是CD19 CAR-T细胞治疗,对于只有睾丸复发的病人,通常会通过病理诊断去证明是否存在CD19的靶点,这个方法是可行的。我们中心除了病理的检查,还会用组织流式细胞学的方式去直接筛查肿瘤表面的标记,排除了整个病理标本上正常淋巴细胞浸润产生的干扰,更为精确。同时,在我们中心,在治疗前,我们会全面筛查所有CAR-T的潜在靶点,比如CD19,CD22,CD20,CD38等,制定全套的治疗方案,对于接受序贯CAR-T细胞治疗的病人,提前知道有几个靶点可以做。貮-问答时间-我在外院睾丸复发,当地做CD19 CAR-T细胞治疗后,两边睾丸不一样大,是因为效果不好吗?答:不一定。睾丸复发属于髓外复发,髓外复发的缓解时间一般要比骨髓缓解时间要长,所以对于CAR-T细胞治疗后15天的评估,我们一般采用B超监测为主,对于病灶的组织流式细胞学评估和PET-CT评估会放在血象恢复正常后,一般是回输后30天之后。有些病人做完CAR-T细胞治疗后,睾丸是恢复不到以前的大小的。如果PET-CT和睾丸组织流式细胞学,病理检查提示完全缓解,就不需要过分担心。另外,治疗后CAR-T细胞在体内的持续存在和B细胞功能持续缺乏,可以侧面证明CAR-T细胞的持续性作用还在,所以病人可以通过检测外周血CAR的DNA拷贝数和IgG,IgM,IgA的水平去评估疗效。叁-问答时间-我睾丸复发后,我的医生跟我说要么切睾丸,要么放疗,我能靠CAR-T细胞治疗保住孩子的睾丸吗?答:单纯CD19 CAR-T细胞治疗治愈的可能性不大,需要后续治疗。首先,必须说明的是,CAR-T细胞治疗是近5年内才出现的新型治疗,没有足够的大量临床数据论证其长期有效性,只能通过整体5年的数据去推测。单纯的CD19 CAR-T细胞治疗5年的复发率是非常高的,所以不建议单做CD19 CAR-T细胞治疗。对于CD19 CAR-T细胞治疗是否能代替手术和放疗,目前也没有足够的大量临床数据证实。本人经手的单纯睾丸复发的病人,要么是CD19 CAR-T细胞治疗+后续化疗,要么是序贯CAR-T细胞治疗能长期无病生存的,没有病人去切睾丸,但是绝大多数还是选择了局部放疗,降低复发率。所以这个问题的答案,需要长期的临床观察才能得出,至少现在没有一个百分百肯定的答案。02睾丸复发做CAR-T治疗后,还需要后续化疗或移植吗?壹-问答时间-我睾丸复发后在当地医院做CD19 CAR-T细胞治疗,已经缓解了,医生为什么还是让我继续化疗呢?我还需要吗?答:后续需要化疗或其他治疗。单独CD19 CAR-T细胞治疗后如果不采取其他方案治疗,复发率是很高的。美国单CD19 CAR-T细胞治疗的5年的无病生存率只有20%不到,在去年诺华公司CD19 CAR-T细胞治疗产品的真实世界研究中,CD19 CAR-T细胞治疗后的病人多数采用了包括移植在内的抗肿瘤方案治疗。18个月的无病生存率提高到66%。在没有CAR-T细胞治疗的时代,睾丸复发后,病人会根据具体病情决定治疗方案,如果不需要移植的患者,则需要采用复发方案的化疗。现在,对于单CD19 CAR-T细胞治疗后的患者,目前我们中心的治疗原则是先看是否有移植指征,如果没有移植指征,再看是否可以进行多靶点序贯CAR-T细胞治疗或者复发方案的化疗。总之,做完CD19 CAR-T细胞治疗后,我们还是会建议这样的病人进行后续治疗的。貮-问答时间-为什么我睾丸复发做完CD19 CAR-T细胞治疗缓解后,医生建议我移植;我病友跟我一样的病,医生却说他可以不用移植?到底医生用什么来判断是不是需要移植呢?答:要根据具体肿瘤的基因类型,复发时间和全身髓外病灶情况决定。病人睾丸复发的入院后,我们会做一系列评估才能回答患者是否有强烈的移植指征。一般来说,没有高危基因的,骨髓和其他髓外没有受累的,晚期复发(>36月)的病人,不移植的可能性大。首先我们会评估骨髓情况。如果骨髓受累,这样的复发属于骨髓和髓外的同时复发,是有移植的指征的。第二,我们会评估其他髓外的情况。如果是多处髓外复发的情况,那么也是有移植指征的。这一点很容易被忽视,因为很多髓外复发的病灶没有睾丸那么明显,病人自己也感觉不到。但是,如果不提前明确病灶在哪,一方面对病情没有一个明确的评估,另一方面,这样的髓外病灶,一旦忽略很容易复发,即使要移植,也是建议加做局部放疗去降低复发率的。所以,对于有睾丸等髓外复发的病人,我们在治疗前,都会强烈建议病人去做PET-CT,评估其他髓外病灶。下图就是一个单纯睾丸复发的病人,入院的时候孩子其他地方没有任何的不适,但是,我们通过PET-CT检查,才发现他两侧扁桃体都有受累及。这样的情况,如果不去评估,后续复发风险就会很高。第三,就是重新评估肿瘤的基因类型,这里包括融合基因和基因突变。对于MLL+、ph-like的病人,还有存在高危基因突变如TP53的病人,这样的病人哪怕再次缓解,后续复发概率也会很高,是有移植指征的。综上,对于单纯睾丸复发的病人,要么带着病理的白片过来,要么带着初发的骨髓玻璃片过来进行基因的检测,评估是否有移植的指征。另外,近年来儿童的遗传易感基因也越来越被重视,如果患儿本身存在T细胞功能的缺陷的遗传易感基因,他自己的免疫功能是无法长期维持他的免疫环境的,就像好不容易被夺回的城池,如果守城的士兵都是缺胳膊断腿的,迟早也会再被攻陷,这样的病人,是需要移植去替换缺陷的免疫功能细胞的,也不适合化疗及序贯CAR-T细胞治疗。叁-问答时间-如果我单纯睾丸复发,当地CAR-T细胞治疗缓解了,想选择序贯CAR-T细胞治疗,我需要做什么?答:需要看是否有序贯靶点,同时也可能存在无法评估的风险。首先,对于绝大多数的B-ALL,CD19的表达率是非常高的,所以绝大多数的B-ALL可以选择CD19 CAR-T细胞治疗。但是对于序贯CAR-T细胞治疗,就得看序贯的靶点是否存在了。CD22不是常规检测的一个免疫组化的标志,所以很多病人带着病理报告过来,我没办法直接告知病人是否能做序贯CAR-T细胞治疗,还需要病人带着做活检的石蜡包埋的病理组织,才能进一步确定。如果是部分表达的情况,是没有序贯CAR-T细胞治疗的指征的(如下图)其次就是之前复发的时候的骨髓和髓外情况没办法评估,这个是治疗的风险所在。就像上面我提到的一个睾丸复发的病人,如果没评估PET-CT,我们是无法得知他扁桃体还有浸润的。对于多处髓外复发的病人,即使序贯治疗复发率也非常高,强烈建议接受移植。还有就是,有些病人常规评估骨髓的是骨髓形态,MRD没有做,这个没办法知道骨髓是否残留冒了,这个也是影响治疗方向的一个因素。最后就是我上面所说的,如果可以,还是需要评估初发病的骨髓肿瘤的基因突变,如果没有骨髓涂片的标本,用睾丸病理的蜡块也可以尝试进行基因突变的检查,评估一下肿瘤是否有非常高危的基因突变,如果是有高危基因突变的存在的患者,也不建议序贯治疗的。03睾丸放疗后,会影响生长发育吗?壹-问答时间-如果睾丸放疗,我能只放一边,不放好的那边吗?答:最好两侧都放。B-ALL是个全身的疾病,一侧睾丸复发,很容易累及对侧,所以在放疗的选择上,建议患者双侧睾丸同时放疗,降低复发率。貮-问答时间-如果切除睾丸或放疗后,孩子生长发育怎么办?答:动态观察+儿童内分泌科随诊,总体不怎么影响孩子正常生活。我们对睾丸放疗后的孩子长期随诊发现,整体这群儿童没有明显的生长和生活差异,但激素水平有些是有一定的波动的,所以对于这样的孩子,长期随访过程中建议去儿童内分泌科随诊,进行相应的治疗。潘静医生谈CAR-T潘静副主任医师北京博仁医院儿童血液病区主任从事儿童血液科临床工作多年,积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗,儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验,目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病数百例,疗效在国际处于先进水平。CD19、CD22 CAR-T细胞治疗相关研究成果以第一作者发表于国际血液病权威期刊Leukemia和Leukemia&Lymphoma。多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH,欧洲血液年会EHA,日本血液年会JSH)和期刊上发表学术论文和著作。
潘静医生的科普号2019年08月16日 5523 0 2 -
白血病患者出现疼痛时能否应用止痛药?怎样应用?
以胸骨压痛为首发症状的急性淋巴细胞白血病患者,常常因为骨痛,要求应用止痛药物,但是,因为长期应用止痛药物,存在明显的毒副作用,因此必须按照癌症止痛方法分级使用止痛药物。疼痛分级0级:无痛1级(轻度疼痛);虽有疼感但仍可忍受,并能正常生活,睡眠不受干扰。2级(中度疼痛);疼痛明显,不能忍受,要求服用镇痛药物,睡眠受干扰。3级(重度疼痛);疼痛剧烈不能忍受,需要镇痛药物,睡眠严重受到干扰,可伴有植物神经功能紊乱表现或被动体位。三阶梯止痛法第一阶梯轻度疼痛给予非阿片类(非甾类抗炎药)加减辅助止痛药。注意:非甾类止痛药存在最大有效剂量(天花板效应注)的问题。 常用药物包括扑热息痛、阿司匹林、双氯芬酸盐、加合百服宁、布洛芬、芬必得(布洛芬缓释胶囊)、吲哚美辛(消炎痛)、意施丁(吲哚美辛控释片)等等。第二阶梯中度疼痛给予弱阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。弱阿片类药物也存在天花板效应。 常用药物有可待因、强痛定、曲马多、奇曼丁(曲马多缓释片)、双克因(可待因控释片)等等。第三阶梯重度疼痛给予阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。强阿片类药物无天花板效应,但可产生耐受,需适当增加剂量以克服耐受现象。以往认为用吗啡止痛会成瘾,所以不愿给患者用吗啡,现在证明这个观点是错误的——使用吗啡的癌痛患者极少产生成瘾性。此阶梯常用药物有吗啡片、美菲康(吗啡缓释片)、美施康定(吗啡控释片,可直肠给药)等等。但是,杜冷丁这一以往常用的止痛药,由于其代谢产物毒性大等因素,未被推荐用于控制慢性疼痛。
孙恺医生的科普号2019年06月14日 5582 0 1
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