类癌

很多朋友看网上知识介绍，说肺癌患者还会伴有类癌综合症，那么，什么是肺癌的类癌综合症？类癌综合症是肺癌细胞释放不同的血管活性物质有关，包括5-羟色胺，缓激肽，血管舒缓素和儿茶酚胺等等。典型的特征是皮肤，心血管，胃肠道和呼吸功能异常。主要表现为面部，上肢躯干的潮红或水肿，胃肠蠕动加强，腹泻，心动过速，喘息，瘙痒和感觉异常等等。一般随着治疗的有效，这类症状会减轻或者缓解。

【定义】类癌综合征（carcinoid syndrome）[1]是由于功能性神经内分泌肿瘤所分泌的多种肽类和胺类激素如组织胺、激肽、5-羟色胺、前列腺素等进入体循环，引起的以发作性腹痛、腹泻、皮肤潮红、心脏瓣膜病、毛细血管扩张、喘息、糙皮病等临床表现的综合征，严重时可以出现威胁生命的类癌危象（carcinoid crisis）。类癌综合征多发生于前肠和中肠的神经内分泌肿瘤，尤其在肿瘤出现肝转移后，所分泌的激素不能被肝脏灭活而大量进入体循环从而导致各种激素相关症状。【发病机理与临床症状】神经内分泌肿瘤细胞可产生多种生物活性物质，导致类癌综合征的最主要的是5-羟色胺、缓激肽、组胺及前列腺素等[1,2]。5-羟色胺来源于食物中的色氨酸。在正常情况下，色氨酸有99%被机体利用，形成烟酸或烟酰胺,只有1%被利用生成5-羟色胺。在发生神经内分泌肿瘤后，食物中的色氨酸有60%在神经内分泌肿瘤细胞中转变为5-羟色胺，因此在神经内分泌肿瘤患者血液中5-羟色胺明显增加。由色氨酸形成5-羟色胺的过程如下：色氨酸在5-羟化酶的作用下，形成5-羟色氨酸，再经芳香酸脱羧酶的作用，生成5-羟色胺；5-羟色胺在单胺氧化酶的作用下，转变为5-羟吲哚乙醛，在醛脱氢酶作用下，转变为5-羟吲哚乙酸（5-HIAA），此为无生物活性物质，自尿中排出。正常人血液中5-羟色胺为 0.1～0.2μg/ml， 24小时尿中5-羟吲哚乙酸为10mg以下。在类癌综合征患者中，血内5-羟色胺可达 0.8μg/ml, 24小时尿中5-羟吲哚乙酸可高达100～3000mg。5-羟色胺的主要作用是使血管扩张，支气管平滑肌痉挛,胃肠道蠕动增加。因而5－羟色胺增多可致皮肤潮红、喘息、腹痛、腹泻。此外5-羟色胺可刺激纤维母细胞增殖,引起心脏（主要是右心）内膜纤维化[1,2]。缓激肽是引起类癌综合征的另一种比较主要的生物活性物质。在神经内分泌肿瘤组织中有大量的血管舒缓素，这是一种蛋白水解酶，作用于激肽原，生成赖氨酸缓激肽（胰激肽）,在胺肽酶的作用下,赖氨酸缓激肽又转变为缓激肽。缓激肽的作用是使小动脉舒张、血压下降、心率增快、毛细血管舒张、皮肤潮红。与5-羟色胺所致潮红皮肤一般较温暖不同，缓激肽引起皮肤潮红，皮肤温度不高，为冷型。此外缓激肽还可以使血管通透性增加,血浆外渗,皮肤水肿（特别容易发生在眼睑及口唇），亦可使支气管痉挛而发生喘息[1]。 胃肠道的功能性神经内分泌肿瘤若无肝脏转移，很少出现类癌综合征。因肝脏有大量的单胺氧化酶，当5-羟色胺经门脉进入肝脏时，即被转变为5-羟吲哚乙酸，而使其失去活性。若已有肝脏转移，一方面因为产生的5-羟色胺过多超过了肝脏的灭活能力，另一方面5-羟色胺可以直接经肝静脉而进入体循环，因此类癌综合征常常发生于肿瘤肝转移后[1]。前肠（主要是胃和支气管）神经内分泌肿瘤由于缺乏芳香酸脱羧酶，无法将5-羟色氨酸转化为5-羟色胺，因此这些肿瘤主要产生5-羟色氨酸、组胺和一些多肽激素，临床上出现非典型类癌综合征。组胺也可使皮肤潮红及喘息，同时可使胃酸增加而发生消化性溃疡。中肠神经内分泌肿瘤常常产生大量5-羟色胺导致典型的类癌综合征，在所有类癌综合征中，由中肠神经内分泌肿瘤所导致的占了75%-90%。后肠神经内分泌肿瘤由于缺乏将色氨酸转化为5-羟色胺的酶，因此即使发生肝转移也很少出现类癌综合征[1]。下表总结了类癌综合征的各种临床症状和介导这些症状的相应激素[1]：器官症状发生率介导激素皮肤潮红85%缓激肽毛细血管扩张25%紫绀18%糙皮病7%色氨酸过度消耗致烟酸缺乏胃肠道腹泻75%5-羟色胺、速激肽、组胺、前列腺素等痉挛性腹痛85%心血管系统右心损害40%5-羟色胺代谢产物左心损害10%呼吸系统支气管痉挛19%速激肽和缓激肽类癌综合征严重时可以出现威胁生命的类癌危象（carcinoid crisis）[1]。类癌危象也主要发生于前肠和中肠神经内分泌肿瘤，临床表现为低血压、心动过速、支气管痉挛、潮红及中枢神经系统功能障碍。类癌危象可自发发生，也可在麻醉后或者化疗、放化疗导致肿瘤溶解释放大量胺类激素进入系统循环后发生。类癌综合征患者60-80%会发生类癌性心脏病（carcinoid heart disease）[1,3]。类癌性心脏病主要病理表现为心瓣膜和心内膜纤维性增厚，多发生在右侧心腔,临床上出现以三尖瓣关闭不全及狭窄、肺动脉瓣关闭不全及狭窄等为主要临床表现的心脏疾病。但有约10%的类癌性心脏病也累及左心。【诊断】类癌综合征的诊断包括如下方面：1.临床上有发作性皮肤潮红、腹痛、腹泻等症状；2.生物标记物的检测。类癌综合征患者特异性升高的生物标记物包括血中的5-羟色胺及尿中5-HIAA[2]。在前肠神经内分泌肿瘤，因缺乏芳香酸脱羧酶因此血中5-羟色胺浓度常常不高。类癌综合征患者24小时尿中5-HIAA大于30mg。24小时尿5-HIAA排出量波动很大，而且受食物的影响，如吃马铃薯、香蕉、菠萝后，尿中5-HIAA排出量增加，因此需反复多次验尿（至少2个24小时），且要禁食上述食物24小时后所得结果才较为可靠。此外，目前用于诊断神经内分泌肿瘤的通用生物标记物铬粒素A（Chromogranin A，CgA）也可以用于类癌综合征的辅助诊断。铬粒素A存在于大部分神经内分泌肿瘤细胞的大分泌颗粒基质中，与肽类或胺类激素共同释放，它还是血管生成抑制因子、胰抑素等几种功能肽的前体，是目前公认最有价值的神经内分泌肿瘤（无论是功能性还是非功能性）的“通用”肿瘤标记物。血清或血浆CgA升高对神经内分泌肿瘤诊断的敏感性和特异性在70%-100%之间[4]。3.对于导致类癌综合征的神经内分泌肿瘤的定位诊断。各种影像学检查包括内镜、超声内镜、超声、CT、MRI、生长抑素受体显像（Somatostatin receptor scinigraphy, SRS）、PET-CT等均可用于肿瘤的定位诊断[5]。内镜主要用于食道和胃肠道神经内分泌肿瘤的检查。超声、CT、MRI可以发现直径大于25px的病灶，检查阳性率在60%-90%之间。值得指出的是，超声内镜对于胰腺、十二指肠和胃的神经内分泌肿瘤定位具有独特的优势，甚至可以检出直径小于25px的病灶，其诊断敏感性达80％-90%。SRS是敏感性和特异性均较高的神经内分泌肿瘤定位诊断技术。由于55%-95%的神经内分泌肿瘤细胞表面表达生长抑素受体（Somatostatin receptor，SSTR），特别是SSTR2和SSTR5，可以与生长抑素（Somatostatin,SST）类似物如奥曲肽（Octreotide）特异性结合，SRS就是将适当的放射性核素标记的SST类似物引入体内，与肿瘤表面的受体特异性结合使肿瘤显像，从而进行肿瘤灶和转移灶定位诊断的技术，此外，SRS还可用于预测肿瘤对生长抑素类药物或核素治疗的敏感性。SRS对神经内分泌肿瘤的诊断敏感性在60%-100%之间。PET-CT是一种功能性显像技术，能反映肿瘤的代谢状况。常用的示踪剂18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）仅对低分化高增殖的神经内分泌肿瘤敏感；利用特殊的示踪剂，如11C-5-羟色胺（11C-5-hydroxytryptophan, 11C-5HTP），可大幅提高PET-CT对神经内分泌肿瘤诊断的特异度和灵敏度，特别是对直径小于25px的肿瘤。4.类癌性心脏病的诊断[1,3]。在类癌综合征基础上诊断类癌性心脏病的两个关键检查是血清生物标记物N 末端脑钠肽（NT-pro-BNP）和经胸超声心动图。类癌性心脏病患者的NT-pro-BNP水平高于非类癌性心脏病者。其对类癌性心脏病诊断的阴性预测值很高，可用作类癌性心脏病的筛选检查。超声心动图可以对心脏的瓣膜损害有较清楚的评估，典型的超声所见是三尖瓣叶、肺动脉瓣叶及相应的瓣下结构增厚, 瓣叶漂移减少, 最后瓣叶回缩、固定、不结合,导致瓣膜保持在半开位置，功能上可联合出现瓣膜反流和狭窄。三尖瓣与肺动脉瓣联合受损加重血流动力学紊乱。右房和右室通常扩大。右室容量超负荷, 室间隔呈现矛盾性运动，右心室功能到病程很晚才出现受损。10% 的类癌性心脏病可累及左心瓣膜。综上，典型的临床症状、血清5-羟色胺及尿5-HIAA升高、血清铬粒素A升高可诊断类癌综合征，在此基础上血清NT-pro-BNP升高、超声心动图典型的右心瓣膜损害可以确诊类癌性心脏病，最后通过影像学检查定位导致类癌综合征的神经内分泌肿瘤。【治疗】对类癌综合征的治疗首先是尽可能通过手术切除导致类癌综合征的神经内分泌肿瘤本身，如果不能根治性切除，必要的减瘤手术或者具有减瘤效应的介入手术也有助于减轻类癌综合征的症状。对于无法手术治疗的患者，可通过肽受体介导的放射性核素治疗（Peptide Radio Receptor Therapy,PRRT）或者药物治疗控制症状[6]。类癌综合征的主要治疗药物包括生长抑素类似物和干扰素[7]。生长抑素类似物通过与神经内分泌肿瘤表面的生长抑素受体结合，抑制肿瘤细胞的激素分泌，可以较好控制类癌综合征的潮红、腹泻等症状，并有一定的抗肿瘤生长作用[7]。生长抑素类似物也用于类癌危象和类癌心脏病的治疗。使用生长抑素类似物治疗后可以观察到尿5-HIAA水平显著下降。目前可用于类癌综合征治疗的生长抑素类似物包括奥曲肽（octreotide,商品名Sandostatin）和兰瑞肽(lanreotide,商品名 Somatuline)，二者均对SSTR2和SSTR5有较强亲和力，对SSTR1和SSTR4无亲和力，对SSTR3亲和力较弱。奥曲肽的长效制剂称为Sandostatin-LAR，兰瑞肽有两种长效制剂，一种称为Somatuline-PR，另一种称为Somatuline Autogel。上述生长抑素类似物治疗类癌综合征的剂量与用法分别如下：奥曲肽300-1500μg/日，皮下注射；Sandostatin-LAR 20-60mg, 每2-4周肌注一次；Somatuline-PR 30 mg, 每2周肌注一次；Somatuline Autogel 90-120mg, 每4周肌注一次。对于使用长效生长抑素类似物治疗的患者，如果治疗期间出现症状突破或者症状控制不满意，可以加用奥曲肽进行“挽救”治疗[7]。干扰素可以与神经内分泌肿瘤表面的干扰素受体结合，通过一系列信号通路的激活，抑制激素的合成或者导致激素降解。干扰素对大约40%的类癌综合征患者有效，其对潮红症状的缓解优于腹泻。但干扰素不能用于类癌危象和类癌性心脏病的治疗。因此干扰素在临床主要用于类癌综合征的二线治疗[7]。最新研发的用于类癌综合征治疗的药物包括：新型生长抑素类似物帕瑞肽（Pasireotide），帕瑞肽对SSTR1、2、3和SSTR5均有较强的亲和力，II期临床试验结果表明帕瑞肽对复发或者标准剂量奥曲肽耐药的小肠类癌综合征患者可以有效控制其腹泻和潮红症状[7]。新型药物telotristat etiprate是一种口服5-羟色胺合成抑制剂，II期临床试验结果表明对于复发或者长效奥曲肽耐药的类癌综合征患者telotristat etiprate可以较好地改善其腹泻症状并使尿5-HIAA水平显著下降[8]。对于类癌性心脏病，生长抑素类似物治疗可以减轻其临床症状，但是不能逆转5-羟色胺所导致的心脏瓣膜损害，必要时需要通过外科行瓣膜置换术来改善患者的心脏功能，延长其生存期[3]。外科手术可因手术本身或术前麻醉导致类癌危象。围手术期给予奥曲肽减少5-羟色胺释放,是手术时预防类癌危象最有效的方法。至少在术前 2 h 开始静脉奥曲肽( 50 ～100μg/h) 输注,持续到术后 48 h。之后患者可能需要皮下注射奥曲肽,剂量取决于以前的需要量和类癌综合征的控制情况。此外避免或尽量少用促进类癌综合征介质释放的药物,如阿片类药物、神经肌肉松弛剂、多巴胺和肾上腺素类药物,以减少触发类癌危象的风险[3]。（本文是作者为2014年CSCO年会的特约撰稿，转载请注明出处）【参考文献】1.Caplin M, Yao JC. 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Published August 2011, by BioScientifica.8.Kulke M, O’Dorisio T, Phan A, et al. Efficacy of Telotristat Etiprate in Refractory Carcinoid Syndrome: Preliminary Results of a Randomized, Placebo-controlled, Multicenter Study. Presented at the European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Meeting – Copenhagen, Denmark – March 7-9, 2012.

直肠类癌又称嗜银细胞瘤，发生于肠黏膜腺体的嗜银细胞，约占消化道类癌的17%-25%。因多从黏膜层的下部发生，早期即延伸至黏膜下，曾归属于黏膜下肿瘤，在肠镜下呈灰白色或黄色质地硬隆起型黏膜及黏膜下肿物。本病是一种少见的低度恶性肿瘤，多呈局部性浸润性生长而少有转移，并能分泌5-HT，从而引起“类癌综合征”，其典型症状为腹泻、潮红、气喘、紫绀和右心瓣膜病。 直肠类癌多位于黏膜下层及黏膜深层，呈球形或扁豆形，体积较小，直径一般在1.5cm以下，内镜下无特征性的表现。亦可见火山口样隆起，但触之较硬，直肠类癌的确诊有赖于对瘤体的正确取材及病理活检，典型的病例可以看到瘤细胞形成巢状或假菊花形团结构。组织学上有特征性的形态变化：瘤细胞较小，形态一致，为圆形，核小而规则。直径＜1.0cm者首选肠镜下电灼切除，直径1.1-1.9cm可考虑手术治疗，肿瘤直径＞2cm者建议扩大切除。值得注意的是类癌常同时或相继并有其他肿瘤，故内镜检查时不应满足于发现一种或一处肿瘤，而应在术前、术中仔细检查，术后定期复查期随访，以便及时诊治。 类癌综合征（carcinoid syndrome）好发于胃肠道的类癌（嗜银细胞瘤）引起的以发作性皮肤潮红和腹泻为主要临床表现的综合征。这种肿瘤以往误认为是良性肿瘤，现已确认是恶性肿瘤，但生长缓慢，病程一般为10～15年，即使已有转移，病人仍能存活较长时间，故沿用类癌这一名词概述除食管外，消化道的任何部位都可发生类癌，位于阑尾者占1/3,多见于女性,很少转移。位于胃者占2％，其余则位于十二指肠、结肠(多见于男性)、胆囊及梅克尔氏憩室等处，也可发生在支气管及卵巢，但较少见。发生在小肠者，恶性程度大，并可转移到肺、骨骼及其他腹腔内器官。伴有类癌综合征的支气管类癌，预后差。若已有心脏瓣腹损害，病人可死于心力衰竭，有些病人可死于恶液质。类癌的发生率在中国没有精确的统计，有的国家统计约占胃肠道肿瘤的0.4～1.8％。类癌可以发生于任何年龄。阑尾部位的类癌发病年龄多在30～40岁，其他部位的类癌多发生于50～60岁。发病机理类癌细胞可产生多种有生物活性的物质，其中最主要的是5-羟色胺、缓激肽、组胺及前列腺素等。5-羟色胺来源于食物中的色氨酸。在正常情况下，色氨酸有99％被机体利用，形成烟酸或烟酰胺,只有1％被胃肠粘膜细胞利用生成5-羟色胺。5-羟色胺存在于胃肠粘膜，仅有少量在血小板及脑细胞内。在发生类癌后，食物中的色氨酸有60％在类癌细胞中转变为5-羟色胺，因此在类癌患者血液中的5-羟色胺有明显的增加。 5-羟色胺的主要作用是使血管扩张，支气管平滑肌痉挛,胃肠道蠕动增加。因而5－羟色胺增多可致皮肤潮红、喘息、腹痛、腹泻。此外可刺激纤维母细胞增殖,引起心脏（主要是右心）内膜纤维化。在肿瘤的周围、肠管、胸腔、盆腔、腹膜后亦可发生纤维化。5-羟色胺还可以引起组胺释放，特别是发生在胃部的类癌。组胺也可使皮肤潮红及喘息。同时可使胃酸增加而发生消化性溃疡。 缓激肽是引起临床表现的另一种比较主要的生物活性物质。在类癌组织中有大量的血管舒缓素，这是一种蛋白水解酶，作用于激肽原，生成赖氨酸缓激肽（胰激肽）,在胺肽酶的作用下,赖氨酸缓激肽又转变为缓激肽。缓激肽的作用是使小动脉舒张、血压下降、心率增快、毛细血管舒张、皮肤潮红。缓激肽引起皮肤潮红，皮肤温度不高，为冷型。5-羟色胺引起的皮肤潮红、皮肤温暖，为热型。血管通透性增加,血浆外渗,皮肤水肿。特别容易发生在眼睑及口唇。此外，亦可使支气管痉挛而发生喘息。 胃肠道的类癌若无肝脏转移，很少出现类癌综合征。因肝脏有大量的单胺氧化酶，当5-羟色胺经门脉进入肝脏时，即被转变为5-羟吲哚乙酸，而使其失去活性。若已有肝脏转移，一方面因为产生的5-羟色胺过多，另一方面可以直接进入肝静脉而进入体循环。再者肝脏因广泛类癌的侵犯使清除的功能降低。因此。在有肝脏转移后，类癌综合征即可发生。病理类癌一般很小,直径多在2cm以下,为肠嗜银细胞构成的实体瘤。多出现于胃肠道粘膜下层，少数在肌层及浆膜下。类癌细胞内含亲银或嗜银的分泌颗粒。嗜银是指类癌细胞的胞浆能摄取和还原银盐成为嗜银染色阳性的棕黑色分泌颗粒。亲银是指类癌胞浆中可摄取银盐，但需加还原剂后才能将棕黑色的分泌颗粒显露出来。嗜银细胞类癌多发生在空肠、回肠、阑尾，而亲银性者多发生于胃、十二指肠、支气管等处。无嗜银和无亲银细胞类癌，多发生在结肠及直肠。嗜银细胞含5-羟色胺多，易发生类癌综合征。亲银细胞类癌次之。两者皆无时，不会发生类癌综合征。主要临床表现阑尾是类癌的好发部位，在年青人作阑尾手术时，可偶然发现此病。发生在小肠的类癌，其局部表现与其他小肠肿瘤没有什么区别，如腹部疼痛、肠道出血等。疼痛的原因可由于肠梗阻、肠套叠所致。类癌综合征多见于肠道类癌发生肝转移以后。主要临床表现如下。皮肤潮红 见于90％以上的类癌综合征患者，为本病的主要临床标志。典型发作为突然出现皮肤潮红，开始只持续10～15分钟，间隔几周到几个月发作一次，以后发作愈来愈频繁，一天可发作几次；持续时间也越来越长，可长达几小时。潮红分为三个阶段：① 初起因毛细血管前小动脉扩张，颊部及鼻部皮肤呈砖红色，后扩展到颈、胸部及四肢。结合膜也可充血。同时出现眼睑及口唇水肿，皮肤变热。② 小动脉收缩,毛细血管扩张,皮肤出现青紫，皮肤变凉。输出量降低，心率增快，血压轻度下降。③ 可能因为血管扩张而发生低血压甚至休克，称类癌危象。皮肤潮红也可呈持续性，因局部毛细血管扩张引起血流淤带。在鼻、颊部皮肤有典型的血管扩张的表现。若将类癌切除，这种改变可以消失。因为食物中的色氨酸被类癌细胞利用转变为5-羟色胺，故出现由于烟酸缺乏而引起的糙皮症。主要临床症状腹痛、腹泻见于80％左右的类癌综合征患者。初为不规则的水样腹泻及腹部绞痛发作。有明显的肠鸣音亢进，后则出现典型的突然发作性腹泻，并伴有腹部绞痛。腹泻每日次数不等，最多可达二、三十次。大便为水样，并有不消化的食物，亦可出现脂肪泻。腹泻的原因是肠蠕动亢进，腹痛的原因则可能由于肿瘤或肠壁纤维化而发生部分性肠梗阻。肠蠕动增快、增强也是腹痛的原因之一。腹泻可与皮肤潮红同时出现，也可以单独发生，所以与皮肤潮红并非同一生物活性物质所致。缓激肽可能在其中起主要作用。喘息发作 有10～20％的类癌患者在皮肤出现潮红的同时，突然发生喘息。肺部检查有哮喘音，喘息发作的原因与5-羟色胺、组胺及缓激肽等有关。禁用肾上腺素治疗。此药因能促使血管舒缓素的释放，不仅不能使喘息缓解，反可使其加重，可用异丙基肾上腺素喷雾吸入平喘。循环系统症状 因为5-羟色胺可以刺激纤维母细胞，引起纤维组织增生、右心内膜纤维化或三尖瓣瓣膜病。在较大的动脉或静脉也可出现纤维化现象。这种病人尿中5-羟吲哚醋酸及血中5-羟色胺都很高。纤维增生多发生于右心的原因，是静脉血中5-羟色胺浓度很高，流经肺时，被单胺氧化酶灭活，故左心发生病变较少，只有13％。 右心室病变如三尖瓣关闭不全、肺动脉狭窄，也可有心律失常。在三尖瓣关闭不全和肺动脉狭窄时，该区可听到收缩期吹风样杂音。当发生右心室衰竭时，可出现颈静脉怒张、肝大、下肢浮肿等症状。胃部类癌 当类癌发生在胃部时，皮肤为樱桃红色的潮红，常不伴有腹泻。血中5-羟色胺不增高，但5-羟色氨酸增高。因此，易发生溃疡病。当类癌发生在支气管时，皮肤潮红可持续几小时到几天。有面部及眼睑浮肿、流泪、流涎、低血压、心率增快、呼吸困难。亦可发生恶心、呕吐、腹痛、腹泻。左心易受累而出现肺水肿。 诊断 依据发作性皮肤潮红、腹泻及尿中5-羟吲哚醋酸增多可诊断。24小时尿中5－羟吲哚醋酸大于 30mg。临床表现的严重程度与尿中5-羟吲哚醋酸的量多少没有平行关系。在胃的类癌细胞内，缺少脱羟酶因而血中5-羟色胺浓度不高，而5-羟色氨酸浓度增高。 24小时尿中5-羟吲哚醋酸排出量波动很大，而且受食物的影响。如吃马铃薯、香蕉、菠萝后，尿中5-羟吲哚醋酸排出量增加，因此需反复多次验尿，诊断才较可靠。 在高度怀疑为类癌的患者，而尿中5-羟吲哚醋酸排出量又不增加时,可作激发试验。试验方法为先以5％葡萄糖500ml静脉点滴,每半分钟测血压、脉搏一次，但血压及脉搏稳定后，以 1μg的副肾上腺素静脉推注，若无反应，可每隔15分钟加 1μg，直到有反应出现。但每次最大的剂量不能超过15μg，用15μg仍无反应时，此试验即不再进行。 由于激发试验可以引起严重的低血压和支气管痉挛，因此作此试验应特别慎重。若发生低血压后，不能用去甲肾上腺素治疗，需应用 α－阻滞剂酚妥拉明静脉注射。若无反应，可改用甲氧胺。 测定血中的5-羟色氨酸或5-羟色胺，对诊断亦有帮助。胃肠道的类癌可通过X射线检查。B型超声检查及CT对有肝转移者有诊断价值。支气管的类癌可以在痰中找癌细胞，作支气管镜检、胸部体层摄影等检查。盆腔内发生类癌时，通过妇科检查、 B型超声检查、CT等方法，可以找到肿瘤。鉴别诊断需与以下几种疾病鉴别：① 更年期皮肤潮红。是一种持续时间较久的皮肤潮红,但多不严重,有皮肤发热感。无皮肤紫绀，亦无腹痛、腹泻、喘息等症状。② 神经性水肿。因受各种刺激后突然发生的软组织限局性浮肿。为一种过敏性血管神经性水肿，常发生于面部、口唇、眼睑,亦可发生在口腔及咽喉;喉头水肿严重者可引起窒息，但不伴有潮红及其他的类癌表现。③ 全身性肥大细胞增多症。因其产生组胺增多，引起皮肤潮红，皮肤粘膜可出现红斑，也可有荨麻疹样改变。持续时间较久，可发生腹泻。当皮肤潮红时，血中组胺增加。④ 植物神经功能紊乱。精神紧张时，可发生皮肤潮红。以上疾病都不会发生血中5－羟色胺及尿中5－羟吲哚醋酸增高。⑤ 不伴有皮肤潮红的腹泻。需与其他原因引起的腹泻相鉴别，如胃泌素瘤可以引起溃疡病及腹泻。⑥ 类癌患者喘息发作时，需与支气管喘息相鉴别。⑦ 由类癌引起的心脏三尖瓣病变，需与风湿、右心室乳头肌功能障碍、感染性心内膜炎相鉴别。治疗主要分手术治疗和内科治疗两个方面。手术治疗适用于没有转移的类癌。发生在阑尾、支气管、卵巢的类癌可以手术治疗。在肠道者若已引起肠梗阻、肠套叠,即使已有转移,也需进行手术治疗。症状较重者，用内科治疗方法效果不好时，若将肿瘤切除，虽然不能治愈，但亦可在较长时间内使症状缓解。内科治疗主要有以下三方面：① 一般治疗。给病人充足的营养和维生素，特别是烟酸或烟酰胺。若病人有腹泻，需纠正水及电解质平衡失调。此外，应避免精神刺激,不饮酒,不进食含色氨酸较多的食物，如牛奶、奶酪、橘类水果、菠萝、马铃薯等。禁用肾上腺素、吗啡。（2）对症治疗。有腹泻时用5-羟色胺拮抗剂，如甲麦酸胺或赛庚啶口服，亦可用阿托品。 α－甲基多巴可以干扰儿茶酚胺使类癌细胞释放酶的作用，同时也可抑制5-羟色胺的合成，对腹泻及皮肤潮红都有疗效。若有脂肪泻，可用膜蛋白酶。对皮肤潮红的治疗用 α－阻滞剂，可以阻止5-羟色胺的释放，也可能阻止激肽释放酶的释放，疗效较好，还可用酚妥拉明、酚苄明、H1及H2阻滞剂，如苯海拉明、西咪替丁口服。亦可将上述两种药物联合应用，试用于皮肤潮红的病人。有喘息时，禁用肾上腺素，可用异丙肾上腺素喷雾及氨茶碱进行治疗。若发生低血压或休克时，禁用去甲肾上腺素，但可使用甲氧胺（美速克新命）、血管紧张素Ⅱ治疗。③ 对肿瘤的治疗。放射治疗及药物治疗效果均不理想。

1 什么是类癌?类癌指发生在胃、小肠、阑尾、直肠、肺，分化好或中等分化的神经内分泌肿瘤。最常见的是小肠类癌，肿瘤生长缓慢，但可能出现淋巴结转移和肝转移。多数肝转移患者伴有类癌综合征。类癌综合征不易被识别，不少病人出现症状数年后才确诊为类癌。2 什么是类癌综合征?胃肠类癌肿瘤细胞分泌的某些激素进入血液，当浓度达到一定数量时，可引起症状，如腹泻、皮肤潮红、心率加快等，称为类癌综合征。通过检测血液中的Serotonin和它的代谢产物5-HIAA可以帮助诊断。3 类癌如何诊断？通过手术切除肿瘤、内镜活检，或肝病灶穿刺活检等方式，取得组织，免疫组化CgA、Syn染色阳性，可以病理诊断。类癌患者化验肿瘤标志物CgA往往升高，它的水平与肿瘤大小密切相关。伴有类癌综合征的患者尿中5-HIAA及血清Serotonin升高。奥曲肽扫描对发现类癌的原发部位及转移病灶很有用途。4 类癌的治疗方法？治疗目的包括切除肿瘤和控制症状。类癌最常见的部位是小肠，其次是阑尾，外科切除肿瘤是类癌主要的治疗手段。当类癌出现肝转移时，可以选择肝肿瘤切除术，或肝动脉栓塞等治疗方法。出现类癌综合征时，需要控制症状，目前可有效控制类癌综合征的药物有奥曲肽、兰瑞肽等。靶向治疗新药也在临床试验中，给类癌转移病人带来新的希望。5 疗效及病情变化如何监测？定期监测血中的CgA，尿5-HIAA及血清Serotonin。这些化验指标可反映体内肿瘤的进展情况，同时也可以用于监测治疗疗效。

食管类癌（carcinoid of esophagus）起源于神经外胚层，主要发生于消化道，占消化道恶性肿瘤的0.87%，为阿普多（Apudoma产肽激素瘤）系肿瘤，又称嗜银细胞瘤或嗜铬细胞瘤。正常的食管黏膜基底部有散在的嗜银细胞（Kulchitsky细胞），食管类癌即由食管黏膜底部散在嗜银细胞恶变发生，是一种低度恶性神经内分泌肿瘤，属于弥漫性神经内分泌系统（diffuse neuroendocrine system，DNS）。其大体病理表现为息肉状或结节溃疡型，大小为0.7～12cm，瘤体边缘清晰，质韧，灰白色。结节溃疡状常提示类癌已处于中晚期。显微镜下肿瘤细胞形态较一致，细胞界限大多清晰，肿瘤细胞排列成条索状、实性片状、部分呈腺管或腺泡状，但无明显管腔。核圆形或椭圆形，染色质密集，核仁少见，核分裂少。胞浆少，略嗜酸性，胞浆较丰富者可见银染颗粒，免疫组织化学检查肿瘤细胞质内可显示神经特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬颗粒蛋白（chromogranin）及5-羟色胺阳性。瘤细胞聚集，周围有不等量结缔组织围绕，间质中有丰富的血窦。由于嗜银细胞多见于食管中段及下段黏膜，所以食管类癌好发于食管中下段。临床诊断：管类癌活检阳性率低，病理活检多报道为分化差的腺癌或小细胞癌。⒈食管钡餐造影可表现为食管黏膜破坏，不规则充盈缺损，食管外可见软组织影，可有食管狭窄，管壁僵硬，亦可见平滑肌瘤样改变。⒉内镜检查这是诊断该病的首选方法，可确定肿瘤的部位、大小和侵犯深度，内镜下肿瘤边界清晰，边缘多隆起，可位于食管的上、中或下段。⒊生长抑素受体闪烁扫描有报道采用生长抑素受体闪烁扫描来诊断类癌，因为类癌组织中有生长抑素高亲和位点，用放射性同位素标记生长抑素类同物奥曲肽可对80%～90%类癌病灶作出定位诊断，还可显示肝脏及腹腔外转移灶。临床表现：食管类癌多见男性，发病年龄26～77岁，平均54岁。主要症状为吞咽时胸骨后不适或噎痛感，严重吞咽梗阻少见。食管类癌区别于其他食管恶性肿瘤的临床特点是可合并类癌综合征，尤其合并肝转移时。因为类癌是一种产生小分子多肽或胺类激素的肿瘤，分泌5-羟色胺、组织胺、激肽等生物活性物质，病人在临床上可有颜面潮红、腹泻、气喘、水肿等类癌综合征表现；发生肝转移时，它分泌的5-羟色胺（5-HT3）可直接进入肝静脉，而不经肝内之单胺氧化酶作用而灭活，使5-HT3浓度增高而引起症状。临床上病人有颜面潮红、腹泻、气喘、水肿等类癌综合征表现伴吞咽时噎痛或感胸骨后不适等，应想到该病的可能。食管内镜检查和组织病理学检查可明确诊断。治疗：食管类癌的治疗应以手术切除为主，手术治疗的正确与否关系到病人的生存质量和生存期，切除原发瘤与转移肿瘤，病人可获长期生存。放疗与化疗对类癌皆无效。类癌综合征可选用5-HT3抑制剂（α-甲基多巴）和5-HT3阻断剂（二甲基麦角新碱）等药物进行有效控制。

类癌概述类癌这一名词诞生于20 世纪初,1907 年Oberndorfer 用“karzinoid”来描述一组生长缓慢、低度恶性的肿瘤,随后发现这类肿瘤来源于消化道,具有嗜银特性的Lieberkuhn 肠腺。1953 年Lembeck 发现这类肿瘤细胞可以分泌5 - 羟色胺,1969年Pearse 发现该类细胞具有摄取胺前体和脱羧基的作用,随后,由于免疫组织化学技术的发展及应用,人们发现类癌细胞可以产生许多肽类和胺类的激素物质,因此,人们对类癌的命名和归类提出了质疑。Kloppel 等人建议用“神经内分泌肿瘤”来替代“类癌”这一名词,并在其分类中应遵循以下原则:①肿瘤的原发部位; ②肿瘤的生长行为(良性、低度恶性、恶性等) ,其中大部分肿瘤的大小与疾病的预后有明确的关系; ③肿瘤细胞是否参与激素的产生,有的肿瘤产生大量激素而表现出临床症状,即所谓的功能性,有的临床上少有激素相关症状,而称之为非功能性。类癌比较少见,占全部恶性肿瘤的0105 %～012 % ,占胃肠道肿瘤的014 %～118 % ,按国外统计其发病率为113/ 10万,但实际发病率可能远超过统计资料。可发生于任何年龄。阑尾类癌的发病年龄较轻,平均30 岁,其他部位的类癌发病年龄平均50 岁左右。除阑尾类癌外,大部分类癌肿瘤发生于男性较多。90 %以上的类癌发生于胃肠道,主要见于阑尾、末端回肠和直肠。阑尾、回肠和直肠3 者占全部胃肠道类癌的90 %以上,少数发生于结肠、胃、十二指肠、Mckel 憩室以及胆道、胰管、性腺、肺和支气管等。Orloff 收集3 000 例胃肠道类癌,其中,阑尾类癌占47 %、小肠类癌占3013 %、直肠类癌占12 %;国内余宏绍等据412 例胃肠道类癌分析,直肠类癌占64.1 % ,阑尾类癌占12.1 % ,小肠类癌占2.2 %。不同种族的人群,类癌的好发部位可能有差别。在日本的病例中发生于胃、十二指肠和结肠的类癌较欧美病例为多,小肠类癌则较少,推测可能与日本人和欧美人各脏器中嗜铬细胞分布不同有关。类癌病理特征：典型的胃肠道类癌,瘤体常为细小的黄色或灰色黏膜下结节样肿块,单发或多发,黏膜表面多完整,其形态不一,有结节状,息肉样或环状等表现。少数瘤体表面可形成溃疡,外观酷似腺癌,常侵入肌层和浆膜层。一部分病人可有多源性类癌瘤存在。回肠类癌常为多发,瘤体较小,直径< 3.5cm ,多在1.5cm左右。类癌细胞起源于APUD 细胞系统中的肠嗜铬细胞(又名kulchitsky 细胞) ,此种细胞来源于胚胎神经嵴,主要分布于除食管以外的所有胃肠道,在小肠主要集中于十二指肠、回肠远段和阑尾,在大肠则呈弥散性分布,能产生多种肽胺类激素。类癌细胞在显微镜下呈方形、柱状、多边形或圆形。细胞核均匀一致,很少有核分裂相,细胞浆内含有嗜酸性颗粒。根据电子显微镜的观察,胃肠道各部分类癌的胞浆内颗粒形态与组织化学呈不同表现。小肠类癌细胞内含有较大而多形的颗粒,银染色反应阳性故为亲银性。胃类癌细胞的颗粒呈圆形,银染色反应时,必须加入外源性还原剂才呈阳性反应,故为嗜银性。直肠类癌细胞的颗粒较大,圆形,均匀一致,亲银和嗜银的染色反应均阴性,故为无反应性。Williams 根据胚胎发生学和血液供应将类癌分为前肠、中肠和后肠来源的类癌。前肠(呼吸道、胃、十二指肠、空肠) 类癌细胞产生多种激素,因其量不多,所以临床上少有症状出现;中肠(回肠、阑尾、升结肠) 类癌细胞主要分泌5 - 羟色胺等,其分泌量超过了肝脏的降解能力,尤其在有肝转移的时候,常常出现类癌综合征的症状;后肠(降结肠和直肠) 的类癌细胞可分泌多种的肽类物质,如生长抑素、脑啡肽、P 物质等,少有类癌综合征的表现。转移途径：小肠类癌的转移率为30 % ,结肠为38 %。十二指肠和胃的恶性类癌比小肠转移少见。类癌的转移途径可以直接浸润生长,穿透浆膜至周围组织内,亦可发生淋巴转移或血行转移。并无局部淋巴结转移而直接发生血行转移亦偶见有报道。血行转移以肝最多见,亦可转移至骨、肺及脑,其他少见之转移部位见诸报道的有:卵巢、附睾、皮肤、骨髓、后腹膜、眼眶、肾上腺、脾、胰、肾、甲状腺、膀胱、前列腺、子宫颈。亦有转移入乳腺的报道,其临床体征与原发乳腺癌极为相似。研究现状；目前,对于类癌的研究较多集中在其神经内分泌细胞的标记上,如NSE ,Chomogranin A ,Synaptophysin 等以及分泌的5- 羟色胺等多肽类激素上。现在普遍认为,类癌代表的是一组肿瘤而不是单一的病理过程。基于此,大量研究集中在类癌的神经内分泌激素上,而对类癌的增殖及侵袭性的相关研究上报道甚少。类癌是一种低度恶性的肿瘤,其恶性程度与其增殖性,原癌基因,抑癌基因的关系如何,其侵袭性与临床关系如何,有待深入研究。 消化道类癌也是一种癌症，只是生长缓慢、恶性程度低的一种肿瘤。这类癌症很少见，只占全部恶性肿瘤的 0.05%——0.2%，可以发生在消化、呼吸、泌尿生殖系统及胸腺、甲状腺、皮肤等部位。消化道最多，据统计，消化道类癌占全部类癌的 67.5%，占消化道恶性肿瘤的 0.4%-1.8% 。消化道类癌可发生在食管到直肠脏管的任何部位，多发部位依次为阑尾、小肠、结肠、直肠、胃等，国内有文献报告，直肠类癌多见，小肠类癌少见，阑尾类癌比国外少见，胃类癌高于国外。类癌恶性程度依据肿瘤大小、肿瘤浸润的深浅以及有否转移来决定。肿瘤直径 2 cm, 局部肿瘤浸润到胃肠道肌层及浆膜者，转移达 85% 。肿瘤细胞可经淋巴管转移到相关淋巴结、肠系膜、肝脏，及至全身。类癌可发生在任何年龄，出生后 10 天—-92 岁均见发生，以 40-60 岁为多见。消化道类癌的早期症状1、皮肤潮红这是最早的预警信号，开始时皮肤潮红，发作时间短，一次发作一般仅 5-10分钟，起始在面、颈、胸部，之后扩展到身体的其他部位，呈现深红色，接下来变成青紫色，最后表现为苍白色，这就是特征性的三色变化，可以一天发作数次，随病情发展，发作次数增加，每次发作的皮肤潮红历时逐渐延长，直至变为持续性。这种皮肤表现称为类癌综合征这是由于类癌细胞分泌有强烈生物活性的血清素——即 5-起色胶、组胶以及其他胶类和肤类物质引起。2、腹痛腹泻腹泻多见于餐后或清晨，早期大多为间歇性，严重时每日可达 20-30 次，可以出现营养不良以及水和电解质平衡失调，可同时伴有一阵一阵的腹痛，腹部感 到咕噜咕噜地叫。（1）结直肠类癌一般表现为腹部不适、腹痛、大便习惯改变、便血，最终出现肠梗阻。（2）阑尾类癌常表现右下腹疼痛、压痛酷似急性阑尾炎。（3）小肠类癌一般预警信号不明显，可以表现腹痛、腹泻、腹部块物，部分病例出现肠梗阻，发生在乏特 (Vater) 壶腹部的十二指肠类癌，可表现阻塞性黄瘟。（4）胃类癌表现为上腹部不适、隐痛，有时有烧灼感、恶心、呕吐、呕血，与胃渍殇相似。消化道类检查诊断根据皮肤潮红、腹泻、腹痛等表现提示类癌的存在。测定血中血清素含量增加 ( 正常值为 0.57-1.71umol/L) 和尿中 5一焘呼，味乙酸排出量增多 ( 正常值 24 小时尿中排出量