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争分夺秒,有条不紊,毫分缕析--顺利治愈四脑室巨大室管膜瘤伴脑积水病例
今日一同行推荐的四脑室巨大室管膜瘤患者出院前向我致谢道别,让我起了动笔科普的愿望。室管膜瘤是一种较为少见的颅内恶性肿瘤,起源于脑室系统的室管膜细胞。根据发病部位,可分为幕上室管膜瘤、幕下室管膜瘤、脊髓室管膜瘤。在颅内,四脑室是好发部位,其WHO分级为Ⅱ或Ⅲ级。关于分子分型的最新研究显示,相比于儿童(常见类型为PFA型),成年人室管膜瘤有相对更好的预后(常见类型为PFB型),全切的患者有临床治愈可能。该患者系刚踏上社会的年轻人,因头痛进行性加重1周伴呕吐3天入院,入院时精神极差,呈现明显的高颅压,MR显示四脑室巨大占位病变,下至枕骨大孔,上至中脑导水管,伴明显脑积水。考虑到病情紧急,先行脑室外引流缓解脑积水,再行肿瘤切除术。术中发现肿瘤和四脑室底、脑干背侧界面不清,为肿瘤起源。在显微镜、超声乳化吸引器及全程电生理监测的加持下,术中镜下妥善解剖、保护脑干创面,全切肿瘤,并打通脑脊液循环通路。术后MRI显示肿瘤全部切除、脑积水消失。该患者麻醉恢复后即呈现戏剧性的恢复效果:顺利脱机拔管,四肢活动自如,头痛呕吐症状消失,无面瘫,无吞咽呛咳。伤口愈合后今日如期出院,重返社会。借此病例鼓励广大患者朋友,面对颅脑疾病,仍应鼓起生活的勇气!重医附一院神经外科作为首批国家临床重点专科和重庆市神经外科质控中心,具有悠久的历史和优秀的传承。感谢各位病员朋友们的信任,我和我的团队将继续竭尽全力,为您的健康努力。
夏海坚医生的科普号2022年10月04日 159 0 6 -
精选病例(颈3-5髓内肿瘤——室管膜瘤)
患者为中年男患,因右下肢麻木针刺感行影像学检查,见颈3-5髓内肿瘤,考虑为室管膜瘤,由于其病变位置较高,手术风险过高,且可以预见术中及术后相关并发症多且重。了解到病情的严重程度后,患者及家属的求医之路也万分小心谨慎,经多方找寻,住入叶伟主任病房。经过完善MRI、三维重建CT等影像学检查后,在经历数小时紧张的手术后,术后影像学显示肿瘤完整切除,短时间内便可独自下床行走,无明显深感觉障碍,自诉右下肢麻木针刺感明显好转。如视频所见,患者对于围手术期的体验是很满意的,然而个中凶险恐怕只有术中才最能切身体会,正如日本专家所言:脊髓髓内肿瘤切除术是神经外科所有手术中对于精密操作要求最高的手术!医生无论心理还是体力上都承受着很大压力。
叶伟医生的科普号2022年08月21日 232 0 1 -
儿童脑胶质瘤的分子病理诊断
摘要胶质瘤是儿童常见的中枢神经系统肿瘤之一。越来越多的研究显示与成人相比,有些肿瘤尽管在形态学上与成人表现相似,诊断名称也一样,但却具有独特的分子遗传学特征及完全不同的生物学行为,因此儿童的脑胶质瘤绝非成人的“微缩版”。2021年末发布的第5版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类中,相当重要的修订之一就是将儿童常见的一些弥漫性胶质瘤单独区分开来,并进一步分成了儿童型弥漫性低级别胶质瘤和儿童型弥漫性高级别胶质瘤两大类。而分类的依据除了组织学形态和临床特点,更多地包含了分子特征。因此医师在临床实践中,一定要重视分子病理诊断对儿童胶质瘤诊治的重要意义。中枢神经系统肿瘤是儿童常见的实体肿瘤类型,约占所有儿童肿瘤的1/4,也是仅次于白血病的第二位儿童恶性肿瘤,而胶质瘤是儿童常见的中枢神经系统肿瘤之一。由于其特殊的发病部位,以及目前仍然有限的治疗手段,儿童的胶质瘤即便是生物学行为良性,仍然会存在较高的致死率,或者是由于治疗的不良反应严重而影响儿童的生长发育和生存质量。自2016年的《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类(WHOclassificationoftumoursofthecentralnervoussystem,CNSWHO)》第4版修订版颁布以来,近些年对胶质瘤分子生物学的研究日渐深入,而越来越多的研究结果也显示与成人相比,发生在儿童的胶质瘤具有其独特的分子遗传学特征,有些肿瘤即便是形态学上与成人表现相似,诊断名称也一样,但却可能具有完全不同的分子通路及生物学行为,因此儿童脑胶质瘤绝非成人的“微缩版”。认识到这一点不仅能保证精准的病理诊断,也能为今后精准个体化治疗儿童胶质瘤开辟新的思路。2021年末发布的第5版CNSWHO肿瘤分类,最重要的修订之一就是将儿童常见的一些弥漫性胶质瘤单独区分开来,分为了儿童型弥漫性低级别胶质瘤和儿童型弥漫性高级别胶质瘤两大类。而分类的依据除了病理形态和临床特点,更多地包含了分子特征。因此医师在临床实践中一定要重视分子病理诊断对儿童胶质瘤诊治的重要意义。一、儿童胶质瘤的病理诊断原则发生在儿童的胶质瘤具有自身的一些明确特点,即便是一些组织学形态和成人相似、按照既往的分类也同成人诊断一样的胶质瘤,由于其年龄、生长方式、部位的不同,其背后的分子机制也可能大相径庭,而相应的生物学行为和预后也不能一概而论。总的来讲,对于儿童胶质瘤的病理诊断有以下几点需要注意。1.关注生长方式:儿童常见的胶质瘤可以分为弥漫性生长和局限性生长两大类。在第5版分类中,局限性星形细胞胶质瘤(circumscribedastrocyticgliomas)作为单独一大类列出,其中包括了6种肿瘤类型,虽然并不是所有的类型都常见于儿童,但相当一部分类型好发于儿童和青少年,如毛细胞星形细胞瘤(pilocyticastrocytoma,PA)、星形母细胞瘤(astroblastoma)、多形性黄色星形细胞瘤(pleomorphicxanthoastrocytoma,PXA)等。这些肿瘤在影像上界限清楚,可伴有囊性变和显著的强化,但这并不是恶性的指征。镜下肿瘤组织与周围界限也比较清晰。弥漫性生长的儿童胶质瘤又分成低级别和高级别,可以发生在半球或中线结构,与周围界限不清,镜下往往见到软脑膜下弥漫生长、沿着血管间隙生长、沿着神经束生长等继发结构。需要注意的是生长方式与预后是密切相关的,有些显微镜下相似的形态,如果是界限清楚的局限性生长,理论上可以完整切除,预后就会较好,而弥漫性生长则更加容易复发。2.关注肿瘤的部位:相对于成年人,更多的儿童胶质瘤好发于中线和幕下,部位的不同也会导致预后的明显差异,如一些发生在中线的弥漫性胶质瘤,无论组织学级别如何,由于具有特定的分子改变,常常表现为4级肿瘤的恶性生物学行为。3.关注组织学级别:儿童胶质瘤同样按照WHO的组织学分级标准分为1~4级。同样的组织学分级指标在不同的肿瘤类型中所提示的级别不同,如在室管膜瘤中出现坏死和血管增生,应该被诊断为室管膜瘤3级而不是胶质母细胞瘤4级。4.关注年龄的相关性:即便均属于儿童型的胶质瘤,一些发生在婴儿(1岁以内)的肿瘤和发生在儿童、青少年的同样形态肿瘤的预后也会有显著不同。而这些现象背后原因的揭示,也得益于近些年来分子病理学的迅速发展。目前来看,相比于组织学特点,儿童胶质瘤临床上的特点往往和肿瘤的分子特征相关性更为显著。二、常见儿童胶质瘤的分子病理学进展按照第5版CNSWHO肿瘤分类,儿童常见的胶质瘤包括了儿童型弥漫性低级别胶质瘤、儿童型弥漫性高级别胶质瘤、一部分局限性星形细胞胶质瘤和室管膜瘤。脉络丛肿瘤也是儿童常见的类型,以往认为也属于胶质瘤的范畴,但新版分类里因其具有显著的上皮分化,不再将其放在胶质瘤的范围内,而是单独作为一类。(一)儿童型弥漫性低级别胶质瘤(pediatric-typediffuselow-gradegliomas)儿童最常见的胶质瘤类型是毛细胞星形细胞瘤,在第5版CNSWHO肿瘤新分类中将其放入局限性星形细胞胶质瘤大类中,与之相比,儿童的弥漫性低级别胶质瘤并不常见。其在形态上,与成人的弥漫性胶质瘤和PA均有重叠和交叉,不存在IDH和H3基因的突变,更多的是MAPK信号通路和PI3K信号通路的激活。新分类中儿童型弥漫性低级别胶质瘤包括了4种肿瘤类型。1.弥漫性星形细胞瘤MYB/MYBL1改变(diffuseastrocytoma,MYB-orMYBL1-altered):是比较罕见的一类儿童低级别胶质瘤,好发于大脑半球靠近皮质的部位,常常和癫痫发作相关;镜下形态较单一的肿瘤性星形细胞弥漫分布,细胞形态温和、核分裂罕见,没有微血管增生和坏死;通常oligo-2、SOX-10阴性表达,不表达CD34。特征性分子改变是MYB/MYBL1基因家族的结构变异,MYB/MYBL1可以和一些伴侣基因发生融合,最常见的基因包括PCDHGA1、MMP16、MAML2等。基因的重排导致了其编码蛋白的C端抑制结构域发生了截断,从而导致蛋白过表达,造成肿瘤的增殖和分化抑制。该类肿瘤通常显示出良性的临床生物学行为,WHO分级1级。2.血管中心型胶质瘤(angiocentricglioma):在上一版分类中归属于其他胶质瘤类型,由于最常见于儿童和青少年,第5版新分类中归入儿童型弥漫性低级别胶质瘤。该类肿瘤好发于脑表皮层,癫痫起病多见;组织学上的显著特征是形态单一的双极细胞以及血管中心的生长方式;具有室管膜细胞分化的免疫表型:GFAP+,EMA点状+,oligo-2-;分子层面,几乎所有病例具有MYB-QKI基因融合,或者极少数具有MYB的扩增或缺失等改变。该类肿瘤生长缓慢,多数仅通过手术切除可以治愈,WHO1级。血管中心型胶质瘤典型病例病理图患者女,19岁,右侧颞叶占位1A:形态单一的双极细胞以及血管中心的生长方式HE染色×中倍放大;1B:肿瘤细胞dot-like样表达EMAEnVision法×高倍放大;1C:荧光原位杂交检测MYB基因分离阳性FISH法×高倍放大3.青少年多形性低级别神经上皮肿瘤(polymorphouslow-gradeneuroepithelialtumouroftheyoung):青少年好发,最多见于颞叶;镜下常常表现出胞质透明、核周空晕的少突胶质细胞瘤样形态,但也可以出现星形细胞瘤样的区域,甚至出现形态上的多形性,但缺乏坏死或微血管增生;广泛钙化是另一个常见特征;免疫组化往往弥漫或片状表达CD34,提示其发生可能和异常调节的神经前体细胞有关。分子特征主要是MAPK通路相关分子异常,主要涉及FGFR2、FGFR3或BRAF基因等,其中BRAFV600E突变占30%~40%,FGFR2/3基因融合占30%~40%,最近也有检测到QKI-NTRK2等融合的报道。多数研究提示该类肿瘤预后较好(WHO1级),但目前也有个别报道如果同时伴有其他基因突变,如TP53、ATRX、PTEN、TEK,可能与其恶性转化有关。少年多形性低级别神经上皮肿瘤典型病例病理图及基因检测图患者男,16岁,左颞叶占位2A:肿瘤细胞核圆形、胞质空亮,呈少突胶质细胞瘤样结构,伴有散在钙化HE染色×中倍放大;2B:肿瘤细胞弥漫表达CD34EnVision法×中倍放大;2C:检测出FGFR3-TACC3基因融合二代测序(NGS)法4.弥漫性低级别胶质瘤,MAPK途径改变(diffuselow-gradeglioma,MAPKpathway-altered):很罕见的肿瘤类型,主要发生在儿童,形态上的特点是比较模糊的,主要是低级别的星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤形态,在临床和影像上都无特殊表现。定义该类肿瘤的关键是检测到具有MAPK信号通路相关基因的改变。其中最常见的是FGFR1的酪氨酸激酶结构域(tyrosinekinasedomain,TKD)的内部串联重复(internaltandemduplication,ITD)或突变,或BRAFV600E突变。该组肿瘤是否属于明确的一类肿瘤实体还不确定,因此目前WHO尚未定级,但普遍认为其预后较好,但也有报道提示存在BRAFV600E突变或CDKN2A的纯合性缺失与肿瘤进展有关。最近,还有一些好发于儿童的特殊分子特征的胶质瘤被文献报道,如在中脑顶盖区的胶质瘤中发现较高比例的KRAS突变(尤其是G12R位点突变)以及BRAF(包括KIAA1549-BRAF、V600E或T599dup)改变,且甲基化分析显示其具有独特的甲基化谱特征。(二)儿童型弥漫性高级别胶质瘤(pediatric-typediffusehigh-gradegliomas)包括了一组组织学3~4级的弥漫性胶质瘤,这组肿瘤形态上的特征并不显著,但其生物学行为和部位却显著相关,且其常常伴有明确的与成人不同的分子特征。在新分类中儿童型弥漫性高级别胶质瘤包含了以下4种肿瘤类型。1.弥漫中线胶质瘤H3K27变异型(diffusemidlineglioma,H3K27-altered):发生在脊髓、脑干、丘脑等中线部位的一组浸润性生长的弥漫性胶质瘤,最初认为其关键的分子改变是H3K27M的突变,导致组蛋白3第27位赖氨酸被甲硫氨酸替换,但随后更多的研究显示,除了H3K27M的突变,还存在一些其他的类似机制并最终导致H3K27位点的三甲基化修饰受到抑制,并表现为H3K27me3蛋白的表达缺失。根据机制的不同,目前分为4个亚型:H3.3p.K28M(K27M)突变;(2)H3.1或3.2p.K28M(K27M)突变;(3)H3野生型伴EZHIP过表达;(4)EGFR突变。2.弥漫半球胶质瘤H3G34突变(diffusehemisphericglioma,H3G34-mutant)型:主要发生在青少年的一组半球胶质瘤,呈现高级别胶质瘤的形态,并可伴有原始神经元成分,且常常存在弥漫性生长方式。该类肿瘤的关键分子改变是H3F3A基因突变导致组蛋白3第34位甘氨酸突变为精氨酸或缬氨酸(G34R/V)。这类肿瘤中oligo-2的基因座处于高甲基化状态,因此oligo-2蛋白常阴性表达。整体预后稍好于弥漫中线胶质瘤。弥漫半球胶质瘤H3G34突变型典型病例病理图患者男,15岁,左额占位3A:肿瘤细胞异型性明显、密度增高,呈高级别胶质瘤形态HE染色×高倍放大;3B:肿瘤细胞oligo-2阴性表达EnVision法×高倍放大;3C:肿瘤细胞核阳性表达H3G34R突变蛋白抗体EnVision法×高倍放大3.弥漫儿童型高级别胶质瘤,H3和IDH野生型(diffusepediatric-typehigh-gradeglioma,H3-wildtypeandIDH-wildtype):这类肿瘤的发生部位和临床表现均没有明确的特征性,组织学上表现为高级别胶质瘤形态,典型胶质母细胞瘤样或原始未分化的结构均可见到,免疫表型不同程度表达胶质细胞标记物,或者神经元标记物。基本的分子特征是H3和IDH野生型,同时可以伴有其他一些分子改变,包括:PDGFRA扩增/突变、TP53突变、NF1改变、EGFR扩增/突变或MYCN扩增等。目前根据特征性甲基化谱分为pHGGRTK1、pHGGRTK2、pHGGMYCN三型。pHGGRTK1型中最常见PDGFRA的扩增;pHGGRTK2型最常见EGFR扩增和TERT启动子的突变;pHGGMYCN型常见MYCN扩增。该类型鉴别诊断广泛,基本要排除其他一些特定分子特征的高级别胶质瘤,明确诊断需要甲基化谱分析或二代测序(next-generationsequencing,NGS)的检测。4.婴儿型半球胶质瘤(infant-typehemisphericglioma):最近的研究发现,60%~80%发生在婴儿半球的高级别胶质瘤可以特征性地检测到多个融合基因,这些基因多与RTK信号通路相关,包括了ALK、ROS1、NTRK和MET基因融合。发生在婴儿的高级别胶质瘤虽然形态上可能显示较强的异型性,但与儿童和青少年相比,预后要更好一些,5年存活率40%~50%,且常是单个基因驱动,适合靶向治疗。(三)儿童常见的局限性星形细胞胶质瘤(circumscribedastrocyticgliomas)该类肿瘤在影像上表现为局限性的生长,显微镜下肿瘤组织与周围正常脑组织界限也比较清楚,因此理论上通过外科手术的完整切除可以达到治愈。分子水平上均为IDH野生型,且常有特定的分子特征。PA是儿童最常见的局限性星形细胞胶质瘤,也是最常见的儿童胶质瘤类型,预后很好,10年存活率超过90%。PA具有独特的形态特征,包括双相生长方式、Rosenthal纤维、嗜酸性颗粒小体、微血管增生及一些退行性改变。分子改变主要是MAPK通路相关,最常见的是BRAF-KIAA1549的融合,其他涉及的基因还包括NF1的胚系突变(最常见于神经纤维瘤病Ⅰ型)、BRAF突变、K-RAS突变、FGFR1的突变或融合等,还有NTRK和RAF1融合的报道。研究还发现不同部位的PA分子特征和甲基化表型均有所不同,如BRAF-KIAA1549最常见于小脑半球,BRAFV600E突变则最常见于幕上,FGFR1的改变可见于多种解剖部位。值得一提的是PA的分子改变和一些儿童型低级别弥漫性胶质瘤是可以有交叉重叠的,因此,单纯的依靠某一个分子特征来诊断是非常不可取的,生长方式和形态学表现在鉴别诊断时也极为重要。另外一个常见于儿童的局限性胶质瘤是星形母细胞瘤伴MN1改变(astroblastoma,MN1-altered),在上一版分类中星形母细胞瘤归于“其他胶质瘤”一组,近期研究发现其特征性的MN1改变,因此新版定义中增加分子特征。星形母细胞瘤形态上具有围血管生长方式、血管周围无核区、假菊形团结构、间质玻璃样变等特点,需要和室管膜瘤、上皮样胶质母细胞瘤、PXA等鉴别,但其独特的分子特征可以有助于诊断。位于22q12.1的MN1基因改变主要是和Xp22.13的BEND2基因发生融合,但也有和其他一些配体基因融合的报道。该类肿瘤目前没有给予WHO分级,但有限的资料显示具有MN1改变的星形母细胞瘤虽然可以出现复发,但总体预后仍然较好。星形母细胞瘤伴MN1改变典型病例病理图患者女,10岁,右额颞占位4A:肿瘤细胞周围血管周围放射状排列呈菊形团样结构HE染色×高倍放大;4B:部分肿瘤细胞胞膜和胞质阳性表达EMAEnVision法×高倍放大;4C:荧光原位杂交检测提示MN1基因分离阳性FISH法×高倍放大(四)室管膜瘤(ependymoma)室管膜瘤可以发生在任何年龄,但儿童好发,在儿童常见脑肿瘤中排第三位,儿童的室管膜瘤最常见于幕下,70%发生在后颅凹。传统的室管膜瘤根据细胞密度、核分裂、血管增生和坏死等指标划分为Ⅱ~Ⅲ级(间变性室管膜瘤),但多年的临床实践已经证实,组织学的分级对临床预后方面的指导作用甚微。2016年的WHO室管膜肿瘤分类中虽然仍然保留了以往的分级,但已经提出了一种结合了发病年龄、解剖部位和DNA甲基化谱分析的九分类分子分型。第5版的WHO分类中将室管膜肿瘤分为10个类型,其中对于室管膜下瘤和黏液乳头型室管膜瘤,目前的研究提示其形态学和甲基化谱分类、临床相关性之间的关系均不明确,也不确定分子表型是否优于形态学分类,因此对于这两种肿瘤仍然按照形态学分别列为两种类型。室管膜瘤首先按解剖部位分为3组:幕上(supratentorial,ST)、后颅窝(posteriorfossa,PF)及脊髓(spinalcord,SC)。幕上室管膜瘤中存在两个高频的融合基因,ZFTA(C11orf95)-RELA融合基因和YAP1-MAMLD1融合基因,这两组幕上室管膜瘤在临床特征上存在差异,前者儿童、青少年和成人均可发生,预后较差;后者多见于幼儿(3岁以下),预后相对较好,因此分出ST-ZFTA与ST-YAP1两种亚型。后颅窝室管膜瘤中没有发现特异的基因改变,但通过甲基化谱可将其分为PFA和PFB两种类型。PFA型室管膜瘤好发于婴儿和幼童,而PFB型常见于大龄儿童和成人。多数研究显示PFA型室管膜瘤预后相对较差,通过免疫组化检测到H3K27me3的表达缺失可以协助区分。脊髓室管膜瘤更多见于成年人,其中存在一组伴MYCN扩增且预后不良,因此作为一个独立的类型列出。综上可以看出,发生在儿童的胶质瘤虽然在组织学形态上与成人相比没有明显的不同,但是却具有非常复杂、截然不同的分子遗传学的改变,且这些改变常常和肿瘤的部位和年龄具有相关性,并产生不同的生物学预后。因此在临床工作中一定要重视儿童胶质瘤的分子病理检测,加强相关分子检测平台的建设,从而对这类儿童的脑肿瘤做到更加精准的诊治。
曾辉医生的科普号2022年06月15日 1726 0 0 -
哪种类型室管膜瘤全切除后可以不放疗、化疗?
最新的WHOCNS肿瘤分类中,把室管膜肿瘤分为四类:室管膜瘤、间变性室管膜瘤、粘液乳头型室管膜瘤、室管膜下瘤。其中前二类归于WHO2级,3级;后二类归于WHO1级。后二种WHO1级的室管膜肿瘤被认为是偏良性的生长缓慢的肿瘤,如果手术中能够做到全切除肿瘤,病理诊断KI67在1%以内,可以考虑暂时不行放疗、化疗,予密切随访,术后每三个月复查一次增强磁共振,准确判断是否有肿瘤残留,一旦出现复发迹象即行放疗化疗。黏液乳头型室管膜瘤的儿童患者,即使全切除肿瘤,考虑肿瘤有侵袭性、有复发的可能性,亦建议放疗。
同心抗疫 共护健康2022年05月22日 987 0 2 -
室管膜瘤(Ependymoma)和恶性室管膜瘤(malignant ependymoma)概述
曾辉医生按:结合临床实践及理论,建议所有室管膜瘤都行预防性脊髓照射。再行全脑室和或瘤床照射(放疗分成3阶段:全脑全脊髓-全脑室-瘤床)https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133&articleId=9388787478室管膜瘤(Ependymoma)和恶性室管膜瘤(malignantependymoma)总发病率约占颅内肿瘤的2%~9%,占神经上皮肿瘤的10%~18.2%;男多于女,男性和女性之比为1.9:1。多于儿童及青年,儿童组的发病率较高,约占儿童颅内肿瘤的6.1%~12.7%,构成全部神经上皮肿瘤的8.0%~20.9%。在美国小于16岁的儿童室管膜瘤每年发生率为百万分之2.2.多数发生在2~6岁,半数发生在3岁以前。Cohen(1984)报告的0~18岁1200个儿童硕内肿瘤患者中,诊断为室管膜瘤的占10%,诊断时的平均年龄为5~6岁,大约有60%的患儿年龄小于5岁,仅有4%的患儿诊断时大于15岁;而且,第四脑室室管膜瘤的患儿年龄小于其他部位室管膜瘤患儿的年龄,整体的男女比例为1:1,但是幕上室管膜瘤以男性多见。Akyuz(2000)报告818例儿童颅内肿瘤中室管膜瘤占62例(7.5%),平均年龄为6岁。本组14427例颅内肿瘤中室管膜瘤(包括恶性室管膜瘤,下同)568例,占同期颅内肿瘤的3.9%,占同期神经上皮肿瘤5634例的10.1%。一般来说此类肿瘤的3/4位于幕下,1/4位于幕上,在儿童幕下占绝大多数。回顾几组大宗儿童室管膜类肿瘤的报告,在455例此类肿瘤中,151例(33%)位于幕上,304例(67%)位于幕下。多数文献报告幕下和幕上之比为2:1,甚至有的报告为4~5:1,少数报告幕上下发病率相等。Scoffer(1991)报告16岁以下的儿童室管膜瘤108例中61例位于幕下,有36例在幕上,6例在脊髓及5例在圆锥/马尾部。Akyuz等(2000)报告62例儿童室管膜瘤,其中幕下占76%,幕上占24%。一项对儿童室管膜瘤的研究表明,恶性室管膜瘤更多的位于幕上(81%),而低级别的室管膜瘤更多的发生在后颅窝(61%)。肿瘤多位于脑室内,少数肿瘤的主体位于脑组织内。后颅窝室管膜瘤主要发生于第四脑室的顶、底和侧壁凹陷处,肿瘤位于第四脑室者大多起于脑室底延髓的部分。肿瘤的增长可占据第四脑室而造成梗阻性脑积水,有时肿瘤可通过中间孔向枕大池延伸,少数可压迫甚至包绕延髓或突人椎管而压迫上颈髓。部分肿瘤起源于第四脑室顶,占据小脑半球或蚓部内,偶可见肿瘤发生于桥小脑角者。幕上肿瘤多见于侧脑室,可起源于侧脑室各部位,常向脑实质内侵润。发生于第三脑室者少见,位于其前部者可通过室间孔向两侧脑室延伸。幕上室管膜瘤被认为是起源于侧脑室或三脑室的室管膜上皮,肿瘤既可以完全在脑室内,也可以部分在脑室内、部分在脑室外。但是,肿瘤也可能发生于大脑半球内的任何地方而完全位于脑室外,对这样的病例,我们认为肿瘤起源于室管膜细胞嵴,可能是神经管内折叠时形成畸形的结果,这样肿瘤好发于额叶、颞叶、顶叶和第三脑室。依肿瘤的组织学特征,WHO(1990)将室管膜肿瘤分为:室管膜瘤(ependymoma):有细胞型(cellular)、乳头型(papillary)和上皮型(epithelial)三种变异。肿瘤通常边界清楚,实质性,质地软,灰红色或灰白色,可因灶状出血或坏死而呈部分囊变,可有钙化,部分肿瘤可侵润邻近脑组织。在WHO分级中室管膜瘤属于II级。间变或恶性室管膜瘤(anaplasticormalignantependymoma):约占室管膜肿瘤的30%,在WHO分级中为III级,尽管肿瘤可见于任何可发生室管膜瘤的部位,但主要位于颅内,尤其以后颅窝明显,儿童更为常见,在诊断时约3%~17%有脑脊液转移(Smyth等,2000)。肿瘤致密成片,细胞及核形态各异,并可见核分裂象,可有小灶状坏死和巨细胞存在。黏液乳头型室管膜瘤(myxopapillaryependymoma):儿童少见,在WHO分级中为I级,肿瘤主要位于终丝,有时亦可见于颈、胸髓,偶尔可位于颅内。肿瘤细胞乳头状排列,围绕乳头状结构中心的结缔组织常有黏液样变性,并含有玻璃样变和血管结构。室管膜下瘤(subependymoma):室管膜下瘤常见于成人,儿童相对少见。肿瘤多为单发,边界清楚,多位于第四脑室及侧脑室,在WHO分级中为I级。构成肿瘤的主要细胞是室管膜下胶质细胞,可呈假菊形团样排列,有时可见少量室管膜细胞、室管膜母细胞分布于胶质纤维中。由于肿瘤所在部位的不同,室管膜瘤病人表现的临床症状有很大的差别,恶心、呕吐和、头痛相对没有特异性,对幕上和幕下都是最常见的临床症状。一般来说,后颅窝肿瘤表现有颅内压增高症状(呕吐和头痛)的同时也伴有步态不稳;幕上肿瘤多表现有局部运动功能障碍视力障碍和癫痫,癫痫症状的出现占幕上室管膜瘤患儿的25%,颈部疼痛、僵硬也是后颅窝室管膜瘤常见的症状,可能与肿瘤侵犯颈神经根有关。在任何部位的室管膜瘤患儿中最常见的体征是视乳头水肿,其他的体征根据肿瘤的部位变化,眼震、脑膜刺激征和测距不良在后颅窝病变最常见,而偏瘫、腱反射六进和视野异常是幕上肿瘤最常见的征象,共济失调在幕上和幕下病变均可见到。在明确诊断前,症状持续期在1.5~36个月之间,多数惠儿病程持续大约12个月,病程的长短根据肿瘤的部位和级别变化。幕上肿瘤的平均病程为7月(2周一3年),而后颅窝室管膜瘤的平均病程为9个月(2周一2年),一般来说,良性病变比恶性病变有较长的病程,对周围结构有侵犯的后颅窝室管膜瘤出现症状需5.4个月,而大体上没有侵犯的肿瘤出现症状需11个月;有钙化的幕上室管膜瘤比没有钙化的肿瘤的症状出现期限要长,但是后颅窝室管膜瘤中表现有钙化和无钙化者的症状持续期没有显著差异。对不同部位是管膜瘤的特异临床表现现介绍如下:1.第四脑室室管膜瘤由于肿瘤位于脑室内,极易阻塞脑脊液循环通路,常早期出现颅内压增高症状。当肿瘤压迫第四脑室底部诸颅神经核或向侧方压迫小脑脚时,临床上可引起颅神经损害及小脑症状。(1)颅内压增高症状:其特点是间歇性、与头位变化有关。晚期常呈强迫头位,头多前屈或前侧屈。由于体位改变可刺激第四脑室底部的神经核团,尤其是迷走神经及前庭神经核,表现为剧烈的头痛、眩晕、呕吐、脉搏呼吸改变,意识突然丧失及由于展神经核受影响而产生复视、眼球震颤等症状,称为Brun氏征。由于肿瘤的活动,可突然阻塞正中孔或导水管引起脑脊液循环受阻,因而可呈发作性颅内压增高,此现象多由于体位突然改变时发牛。严重的颅内压增高可发生小脑危象。(2)频繁呕吐:部分病人肿瘤自第四脑室底部长出或刺激第四脑室底的呕吐中枢,CT显示脑室不大,颅压不高而频繁呕吐,如MRI检查可见第四脑室内有小肿物或第四脑室底部隆起,这可使患儿得到早期诊断。(3)脑干症状和颅神经损害症状:脑干症状较少,当肿瘤压迫或向第四脑室底部侵润生长时,可以出现桥脑和延髓诸神经核受累症状,多发生在颅内压增高之后,少数也有以颅神经症状为首发症状。颅神经损害症状的出现、受累过程和范围与肿瘤的发生部位和延伸方向有密切关系。肿瘤在第四脑室底上部多影响第V、VI、VII、VIII颅神经核,沿中线生长影响内侧纵束,可出现眼球向患侧注视麻痹,还可产生眼球运动偏斜扭转,第四脑室底下部的肿瘤则主要影响第IX、X、XI、XII颅神经核,常以呕吐、呃逆为首发症状,随之出现吞咽困难、声音嘶哑、及因迷走神经刺激而出现的内脏症状,有时甚至产生括约肌功能障碍和呼吸困难;起始于第四脑室侧隐窝的肿瘤,常向同侧桥脑小脑角发展,以第V、VII、VIII神经受累为主,主要表现为颜面部感觉障碍、听力和前庭功能减退和眩晕等症状。脑干长传导束受累(3)脑干症状和颅神经损害症状:脑干症状较少,当肿瘤压迫或向第四脑室底部侵润生长时,可以出现桥脑和延髓诸神经核受累症状,多发生在颅内压增高之后,少数也有以颅神经症状为首发症状。颅神经损害症状的出现、受累过程和范围与肿瘤的发生部位和延伸方向有密切关系。肿瘤在第四脑室底上部多影响第V、VI、VII,VIII颅神经核,沿中线生长影响内侧纵束,可出现眼球向患侧注视麻痹,还可产生眼球运动偏斜扭转,第四脑室底下部的肿瘤则主要影响第IX、X、XI、XII颅神经核,常以呕吐、呃逆为首发症状,随之出现吞咽困难、声音嘶哑、及因迷走神经刺激而出现的内脏症状,有时甚至产生括约肌功能障碍和呼吸困难;起始于第四脑室侧隐窝的肿瘤,常向同侧桥脑小脑角发展,以第V、VII、VIII神经受累为主,主要表现为颜面部感觉障碍、听力和前庭功能减退和眩晕等症状。脑干长传导束受累时,多是肿瘤或慢性枕大孔疝压迫脑干所致,可出现肢体力弱,腿反射低下或消失,病理反射常为双侧性。第四脑室的室管膜瘤常向下经枕大孔而发展到上颈髓,最低可达C2-3水平,有1例小孩1岁,室管膜瘤向下伸延到C5水平。有时可绕上颈髓一周,表现为颈部疼痛、僵直,多发生后组颅神经麻痹。(4)小脑症状:小脑症状一般较轻,因肿瘤沿侧方或背侧生长影响小脑脚或小脑腹侧所产生,表现为走路不稳,常可见到眼球震颤,部分病人表现共济失调和肌力减退。2.侧脑室室管膜瘤侧脑室室管膜瘤起自侧脑室壁,以侧脑室额角及体部为多见,肿瘤生长缓慢,可以长但很大而充满全部侧脑室,少数瘤体可经过室间孔钻人第三脑室内,侧脑室肿瘤可产生如下症状(1)颅内压增高症状:因为肿瘤生长缓慢,在造成脑脊液循环障碍之前症状多不明显。由于肿瘤在脑室内有一定的活动度,可随着体位的改变产生发作性头疼伴呕吐,时轻时重不易被发觉,病人时常将头部保持在一定的位置(即强迫头位)。当肿瘤的体积增大足以引脑脊液循环受阻时,才出现持续头痛、呕吐、视神经乳头水肿等一系列颅内压增高的症状,急骤的脑内压增高,可引起昏迷或死亡。儿童病人可因为长期颅内压增高使头颅增大和视力减退。(2)肿瘤的局部症状:早期由于肿瘤对脑组织压迫较轻微,局部症状多不明显,肿瘤生长较大时,尤其当侵犯丘脑、内囊和基底节或肿瘤向脑实质内侵犯时,可表现对侧轻偏瘫、偏侧感觉障碍和中枢性面瘫。肿瘤造成癫痫发作者少见。3.第三脑室室管膜瘤第三脑室室管膜瘤极为少见,肿瘤多位于第三脑室后部。由于第三脑室腔隙狭小,极易阻塞脑脊液循环通路造成梗阻性脑积水,早期出现颅内压增高并呈进行性加重。有时由于肿瘤的活瓣状阻塞室间孔及导水管上口,出现发作性头痛及呕吐等症状,并可伴有低热。位于第三脑室前部者可出现视神经压迫症状及垂体、下丘脑症状;位于第三脑室后部者可以出现眼球上视运动障碍等症状。4.脑实质内室管膜瘤所谓的脑实质内室管膜瘤,系指部分室管膜瘤不长在脑室内面而位于脑实质中,其组织来源为胚胎异位的室管膜细胞,也可能是起源于脑室壁的肿瘤向脑实质内生长。幕上者多见于额叶和顶叶内,肿瘤常位于大脑深部邻近脑室,亦显露于脑表面,临床表现与脑各部位占位症状相似,在较小儿童常见,表现为颅压增高、轻瘫、癫痛等,肿瘤多巨大,实性为主,术前定性较为困难。幕下脑实质内室管膜瘤很少见,多数位于小脑半球或小脑蚓部,表现为呕吐、头痛、共济失调,个别可影响后组颅神经,瘤内可部分囊变,第四脑室可移位、变形甚至闭塞。5.复发和转移室管膜瘤的复发率较高,Delong(1975指出儿童后颅窝肿瘤的预后较差,几乎所有的病例均在后不同的时间内复发。室管膜瘤易发生椎管内播散种植,Cohen(1984)统计各年龄组室管膜瘤436例,有椎管内种植者占11%幕下室管膜瘤椎管内种植着较幕上多见。Dohrmann(1985)在30例儿童室管膜瘤中发现有6例椎管内种植,其中4例为后颅窝室管膜瘤,Cohen报告幕下种植率达20%。而Svien(1953)尸检材料分析幕下室管膜瘤椎管内种植着达30%,远较临床所见发生率高,室管膜母细胞瘤转移的发生率明显高于室管膜瘤。颅内室管膜瘤的颅外转移甚为少见,仅有个案报道。在703例颅内室管膜瘤中,有66例(9%)检出。幕上室管膜瘤诊断困难,尤其在半球脑实质内者,易与其它大脑半球胶质榴相混淆,而第四脑室的室管膜瘤MRI的特点较突出,往往术前能做出诊断,如肿物呈结节状,常经枕大孔伸入上颈髓,这些较小脑星形细胞瘤和髓母细胞瘤的表现完全不同。1.第四脑室室管膜瘤的鉴别(1)髓母细胞瘤(见第三章):特点为男孩多见,发病高峰为6~9岁,肿瘤多自蚓部突人第四脑室,肿瘤与脑干之间常有一脑脊液间隙,很少长到枕大孔以下。(2)小脑星形细胞瘤(见第四章):特点多在小脑半球或蚓部,后者可突入第四脑室;影像检查显示肿物多有囊,可囊在瘤内或瘤在囊内,注药强化较室管膜瘤差。(3)脉络丛乳头状瘤(见第九章):好发于10岁以下,第四脑室者少于侧脑室,肿物边缘呈桑葚状,注药明显强化。2.侧脑室室管膜瘤的鉴别(1)三角区脑膜瘤:好发于成年人,女性多于男性,多为圆形,CT和MRI显示密度和信号均匀,注药般明显均匀一致强化。(2)小脑显形细胞瘤(见第四章):特点多在小脑半球或蚓部,后者可突入第四脑室,影像检查显示肿物多有囊,可囊在瘤内或瘤在囊内,注药强化较室管膜瘤差。(3)脉络丛乳头状瘤(见第九章):好发于10岁以下,第四脑室者少于侧脑室,肿物边缘呈桑葚状,注药明显强化。2.侧脑室室管膜瘤的鉴别(1)三角区脑膜瘤:好发于成年人,女性多于男性,多为圆形,CT和MRI显示密度和信号均匀,注药一般明显均匀一致强化。(2)脉络丛乳头状瘤:好发于婴幼儿,侧脑室三角区和枕角多见,脑室扩大在瘤侧更明显,呈交通性脑积水状,CT及MRI表现为表面粗糙,注药后明显强化。(3)室管膜下巨细胞型星形细胞瘤:多为结节性硬化患儿,肿物多在室间孔上下,有时可见脑室壁上多发钙化结节。3.幕上脑实质内室管膜瘤的鉴别(1)低级别星形细胞瘤:成人多见,CT平扫为低密度,与脑室可相距较远,注药无强化或轻度强化。(2)少突胶质瘤:此肿瘤在CT上多有钙化,注药强化明显(3)胶质母细胞瘤:成人多见,病程短,可累及多个脑室,CT及MRI显示肿瘤密度或信号不均,可有出血灶,瘤周水肿明显。1.治疗(1)手术治疗室管膜瘤以手术切除为主要手段,幕下室管膜瘤多有梗阻性脑积水,对于可耐受脑积水者,脑脊波循环通路的打通,主要靠手术切除第四脑室的肿瘤来完成;如果患儿症状重、意识差、脑室扩大明显,术前应做脑室-腹腔分流以增加肿瘤切除的安全性,而其有三个缺点:①CSF中瘤细胞可能引起腹腔种植,②减压后瘤内出血;③小脑幕切迹上疝。肿瘤位于第四脑室者经过后颅窝中线,切开小脑下蚓部显露并分块切除肿瘤。注意保护脑干,如肿瘤从第四脑室底部长出者切除肿瘤时可在脑干上留一薄层肿瘤,至少要做到能解除脑脊液循环梗阻。肿瘤在第四脑室内呈结节状生长,如已突人CPA者,切口应为正中切口向患侧拐,这样可将经侧隐窝长到脑室外的肿瘤全切除;如肿瘤自第四脑室经枕大孔伸人上颈髓者(有的达C3水平),后正中切口向下延,切除C1~3椎板后可将肿瘤下极向上牵拉后将肿瘤彻底切除:少数室管膜瘤向下延伸到椎管并环绕延颈髓半周,甚至将近一周,此时切除应十分小心,不能伤及经肿瘤延人脑干或颈髓的供血,否则即使肿瘤勉强全切除,可能造成相应部位的血循环晓碍而导致脑软化,后果极为严重。切除过程中注意切勿过多牵拉脑干成颈髓,否则造成术后推伤或水肿引起呼吸停止或四肢瘫疾,应当说后颅窝室管膜瘤的手术危险性要大于髓母细胞瘤和星形细胞瘤,应当引起神经外科医生的高度重视。后颅窝室管膜瘤的外科治疗效果差,术后并发症发生率高,有报道达到20%~36%;并发症的发生比率和后颅窝室管膜瘤的外科切除程度相关,这主要是因为肿瘤多与第四脑室底粘连。目前认为:肿瘤切除的越彻底(尤其当做到肿瘤全切除时),患儿无病生存期越长;而肿瘤术后复发主要为原位复发,为残留肿瘤所致,故这一点亦支持尽可能彻底切除肿瘤。次全切除对预后有明显的影响,肿瘤全切除患者的5年无肿瘤进展存活率(PFS)是75%;而在那些有肿瘤残余的患者PFS是0%。Spagnoli等(2000)报告26例第四脑室室管膜瘤的手术治疗,发现第四脑室项型可全切除,底型因自脑干长出,可侵及脑干内的颅神经核团,全切率为86%,侧隐窝型由于侵及小脑中脚及CPA区,全切除率为54%。术中用脑干诱发电位(BAEP)监测对避免脑干损伤有一定帮助。Akyuz(2000)报告62例儿童室管膜瘤全切率为43.5%,近全切除率为51.6%,活检占4.8%。vanVeelen-Vincent等(2002)报告83例儿童颅内室管膜瘤手术全切率为73%。侧脑室的室管膜瘤多数巨大,星结节状,有包膜,皮层切口选择在非重要的功能区,可采用皮层造瘘,为减少采部转构的损伤,可将肿瘤分块切除来缩小体积。第三脑室内的室管膜瘤少见,我们近几年采用右额中线开颅经半球间(纵裂)、胼胝体-穹隆间人路来切除肿瘤。(2)放射治疗曾辉医生按:结合临床实践及理论,建议所有室管膜瘤都行预防性脊髓照射。再行全脑室和或瘤床照射(放疗分成3阶段:全脑全脊髓-全脑室-瘤床)室管膜瘤是放疗中度敏感的肿瘤之一,多数学者认为术后放疗有助于改善病人的预后。Mork将室管膜瘤病人手术加放疗与单纯手术组的生存情况进行比较,总存活期前者明显高干后者。原则上不论肿瘤是否全切除均应进行放射治疗。目前对放射治疗的范围意见不统一,低度恶性可选择局部宽野照射,对室管膜母细胞瘤多数学者主张全脑脊髓轴放疗。但也有学者对无椎管内种植性扩散的病人不论肿瘤的良恶性均不行预防性脊髓照射。儿童肿瘤研究组计划(POG)已经对室管膜瘤的合适放射治疗剂量进行了研究。对43个室管膜瘤患儿的详细研究发现,在诊断时仅5%(243)的患儿出现CSF播散,更重要的是,不管肿瘤的部位和肿瘤级别,没有一例出现孤立转移,多合并原位复发。在复发的13例患儿同时出现蛛网膜下腔转移和原位复发者3例。因为所有的患儿起初均是原位复发。对于所有那些影像和CSF细胞学监视检查播散阴性的(不管肿瘤病理级别)儿童后颅窝室管膜近来的治疗措施是对后颅窝和上颈髓做高剂量局部放射治疗,全剂量达到55一60Gy。如果第二次研究证实,复发出现第一次原发部位,对那些没有播散转移证据的儿童后颅窝室管膜瘤不再推荐行全脑脊髓放射治疗。放射治疗的剂量也能影响患儿的存活率,几个回顾性的研究揭示,提高放射治疗剂量能提高存活率,接受大于等于45~5y治疗剂量的患儿的存活率是46%~70%;而接受放射冶疗剂量<45Gy的患儿的存活率是10%-30%。关于放疗的范围有人主张局部照射(幕下肿瘤),有人主张全脑放疗,但多数根据室管膜瘤随脑脊液播散的特点而用脑脊髓放疗,但对儿童是否恰当值得讨论Paulino(2001)认为对后颅窝室管膜瘤复发主要发生在瘤床局部而非脑脊髓其它部位,故主张低级别后颅窝室管膜瘤局部放疗即可,无需全脑全脊髓放疗。放疗除了影响小儿的生长发育外,尚可诱发脑膜瘤和胶质瘤,应当引起注意。(3)化学治疗化学治疗也是对手术和放疗的辅助手段,尤其是在3岁以下的儿童或复发后不能手术或再放疗的儿童。但目前其疗效并不十分肯定。Bloom(1982)认为室管膜瘤化疗的目的在于延缓复发,而对肿瘤的治愈帮助不大。Needle(1997)报告用卡铂、长春新碱、异环磷酰胺、依托泊苷(Vp-16)对儿童室管膜瘤能提高5年生存率。Geyer(1994)报告儿童肿瘤研究组用多药联合化疗,使18个月以下的幼儿恶性室管膜瘤3年的无延展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)达到26%,Duffner(1993)报告用环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷和顺铂对3岁以下的恶性室管膜瘤进行化疗,3年的PFS达到43%。2.预后多数儿童室管膜瘤的报道都认为5年存活率为27%~58%,但最近vanVeelen-Vincent等(2002)报告的83例儿童室管膜瘤总的5年生存率为73%,10年生存率为52%;而肿瘤全切除加术后放疗组5年和10年生存率分别为93%和75%。Akyuz等(2000)报告10年无病生存率和总生存率分别为36%和50%。Horn等(1999)报告美国11家医疗机构共83例儿童颅内室管膜瘤5年和7年总生存率分别为57%和46%。Lyons发现年龄小于5岁儿童的5年存活率是14%;许多患儿的复发相当快,平均复发期限是18个月。Good等(2001)报告--组52例儿童颅内室管膜瘤平均在术后14.5个月复发,复发率高达54%。也有些报道认为对于近全切除患者,复发期限延长,在术后2~3年出现肿瘤复发。近十余年来不少文献分析有以下因素影响儿童室管膜瘤的预后:(1)年龄:年龄愈小生存期愈短,这一点已得到大家的公认。Akyuz(2000)报告小于5岁者预后明显差;Spagnuli(2000)发现年龄小于6岁者5年生存率为60%,而16岁以上者为90%。(2)肿瘤部位:有人认为幕上室管膜瘤预后较后颅窝好,但也有人持不同意见。Spagnuli(2000)将第四脑室室管膜瘤分为底型、顶型和侧隐窝型,他报告侧隐窝型5年生存率为40%:底型和顶型为88%。Figarella(2000)报告侧隐窝型5年生存率为0%;而底型和顶型为86%。脑实质内的室管膜瘤易彻底切除,故生存期较后颅窝者长。(3)病理:病理类型与预后关系密切,Merchant(2002)发现间变性室管膜瘤无论术后放疗或化疗加放疗,5年生存率为28%,而低级别的室管膜瘤3年生存率为84%。以下为不同作者报告病理与生存时间的关系(表1):
曾辉医生的科普号2022年05月18日 1231 0 2 -
PFA型室管膜瘤的靶向治疗
室管膜瘤(Ependymoma)是儿童颅内常见的脑肿瘤,好发于幕下后颅窝,其中以PFA(posteriorfossagroupA)亚型的发病率及恶性程度为最高,主要发生在平均年龄为3岁的儿童中。PFA型室管膜瘤复发率较高,2年复发率为80%,10年总体生存率为50%。室管膜瘤目前以手术和放疗为主要的治疗手段,但缺乏有效的化疗药物,尤其是三岁以下的婴幼儿,因无法接受放疗,术后整体预后较差,因此寻找到有效的靶向性的治疗药物成为改善这类患儿预后的希望。图1:PFA型室管膜瘤MR影像[1]CXorf67(chromosomeXopenreadingframe67)位于染色体的Xp11.22位置,只有一个外显子,编码503个氨基酸。CXorf67在绝大多数的细胞和组织中都不表达或表达极低,但有报道CXorf67在室管膜瘤的PFA亚型中普遍高表达。团队前期在研究Wnt信号调控DNA损伤修复时,通过磷酸化质谱,鉴定到CXorf67可能参与DNA损伤修复。团队通过系列实验研究发现CXorf67蛋白抑制了DNA损伤修复,并且主要抑制的是同源重组(HR)修复。因此CXorf67普遍高表达的PFA型室管膜瘤中,存在DNA双链修复缺陷即同源重组修复缺陷。图2:PARP抑制剂作用于CXorf67高表达的PFA型室管膜瘤的原理图[2]PARP抑制剂Poly(ADP-ribose)polymeraseinhibitors(PARPi)可以利用协同致死原理杀死肿瘤细胞。当PARP抑制剂阻断DNA单链断裂修复时,DNA复制产生双链,如果此时关乎细胞的双链修复即同源重组(HR)修复发生缺陷,那么细胞就无法进行DNA修复,从而导致细胞死亡(PFA型室管膜瘤已证实存在HR修复缺陷);而正常的人体细胞有完整的HR修复机制,所以不会被杀死,这是PARP抑制剂靶向治疗的原理。PARP抑制剂目前已被批准应用于治疗多种存在HR修复缺陷的肿瘤,团队研究人员通过建立PFA型室管膜瘤原代细胞系和人源肿瘤异种移植模型等实验,发现CXorf67高表达导致的HR抑制会增强PFA型室管膜瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性,如果和放疗联合效果更加显著。该研究成果已在国际权威肿瘤杂志CancerCell(IF31.7)上发表。以上研究揭示CXorf67作为一个重要的生物标志物,可以用于临床指导颅内PFA型室管膜瘤(H3K27me3-)采用PARP抑制剂的靶向性治疗。目前复旦大学附属儿科医院神经外科正在推广PFA型室管膜瘤靶向治疗的临床运用,开展了全球首个PFA型室管膜瘤靶向治疗临床试验,前期的用药证明,PARP抑制剂可以有效抑制PFA型室管膜瘤的生长,并能达到减瘤的效果,这是PFA型室管膜瘤治疗的一个重大的突破。欢迎广大PFA型室管膜瘤患儿来我院咨询。靶向治疗负责人:李昊主任(门诊时间:周二上午,周四上午特需门诊),余建忠主治医师(门诊时间:周二上午,周五下午,周六上午脑肿瘤靶向治疗门诊)。靶向治疗案例分享案例一案例二参考文献[1]余建忠,李昊,施伟,等.儿童颅内室管膜瘤的临床特点及其预后因素分析[J].中华神经外科杂志,2020,36(06):555-559.[2]2.JichangHan#,MengYu#,YiqinBai#;JianzhongYu#,FeiJin,ChenLi,RongZeng;JinghongPeng;AoLi,XiaominSong,HaoLi,DianqingWu;LinLi.ElevatedCXorf67ExpressioninPFAEpendymomasSuppressesDNARepairandSensitizestoPARPInhibitors[J].CancerCell,2020.
余建忠医生的科普号2022年05月13日 3898 1 29 -
(手术后残留复发、放疗后复发的)室管膜瘤的治疗选择
治疗原则:1、若能够手术,尽量完全切除,完全切除与预后明显相关。2、安全地实施高辐射剂量对肿瘤治疗效果有关键影响。3、手术后残余病灶:可利用放射治疗+伽玛刀立体定向放射外科【具体方案:近全切手术后+局灶放射治疗(幕上病变野包括术前肿瘤范围边缘外扩2cm,幕下室管膜瘤包括整个后颅窝,50.4-52.5Gy,每次1.5-1.8Gy,每周5次)+伽玛刀立体定向放射外科补充剂量(放疗后1个月以内,9-15Gy)】或者单独利用伽玛刀立体定向放射外科【体积小采取单次18-20Gy,体积大采取分割方式,肿瘤分级不重要】。4、手术和放射治疗后颅内室管膜瘤单个复发灶:室管膜瘤对射线还较敏感,可选择放射治疗或者伽玛刀治疗。5、手术和放射治疗后颅内室管膜瘤多个复发灶:室管膜瘤对射线还较敏感,可选择放射治疗或者伽玛刀治疗。6、手术和放射治疗后颅内、脊髓室管膜瘤多个复发灶:可选择颅脊髓放射治疗。7、化疗后肿瘤复发时,再次化疗无益处。8、射线难以消除室管膜瘤、避免播散:这都是决定预后的因素,是研究的重点。以下详述:相对于成人室管膜瘤,小儿室管膜瘤的治疗更加困难,预后更不理想,本文重点探讨小儿室管膜瘤的治疗选择。室管膜瘤的治疗选择对于确诊为原发性颅内室管膜瘤的儿科患者,标准治疗方法是先切除,再行放射治疗(RT)。切除范围与患者生存率和局部肿瘤控制有关。与次全切手术(STR)相比,全切手术(GTR)后例患者的生存率显著提高。为了改善局部控制,建议放射治疗剂量为45–54Gy。当首次手术后在疾病分期时检测到脊柱扩散时,通常会对整个神经轴进行RT。鉴于室管膜瘤在首次放射治疗难以根除,有必要利用单次(多采用)立体定向放射外科(如伽玛刀、射波刀)补充剂量。有报道,该方案治疗4例【近全切手术后+局灶放射治疗(幕上病变野包括术前肿瘤范围边缘外扩2cm,幕下室管膜瘤包括整个后颅窝,50.4-52.5Gy,每次1.5-1.8Gy,每周5次)+立体定向放射外科补充剂量(放疗后1个月以内,9-15Gy)】患儿(1.3-4岁),随访15-40个月,有3位患儿的病灶消失,1位患儿的病灶稳定。该方案的结果表明,照射剂量是决定肿瘤消除的关键因素。(AggarwalR,YeungD,KumarP,MuhlbauerM,KunLE.Efficacyandfeasibilityofstereotacticradiosurgeryintheprimarymanagementofunfavorablepediatricependymoma.RadiotherOncol.1997Jun;43(3):269-73.doi:10.1016/s0167-8140(97)01926-9.)化疗后复发很常见,当肿瘤复发时,化疗显示出相对较少的额外益处。复发性室管膜瘤的重复放射治疗一项针对复发性小儿局部复发或转移复发的室管膜瘤的重复放射治疗为期20年的研究指出:复发时再放疗是一种安全、可行和潜在的治疗方法,单个或多个转移复发灶宜选择颅脊髓放射治疗(CSI)。对于局部复发,接受低分割局部放疗的患者的中位无进展生存期(PFS)为2.5年,优于接受局部放疗的患者(中位PFS为1.2年)。对于转移复发,颅脊髓放射治疗患者的中位PFS为6.8年,优于局部放疗(如低分割局部放疗、局部分割放疗、脊柱放疗)患者的中位PFS(为0.7年)。(LobónMJ,BautistaF,RietF,DhermainF,CanaleS,DufourC,BlauwblommeT,ZerahM,BeccariaK,Saint-RoseC,PugetS,CarrieC,LartigauE,BondiauPY,Valteau-CouanetD,GrillJ,BolleS.Re-irradiationofrecurrentpediatricependymoma:modalitiesandoutcomes:atwenty-yearsurvey.Springerplus.2016Jun24;5(1):879.doi:10.1186/s40064-016-2562-1)复发性室管膜瘤的(重复)伽玛刀立体定向放射外科治疗室管膜瘤与脑实质界限清楚,肿瘤组织中不夹杂正常脑组织,肿瘤可能是早反应组织,一定程度上适合伽玛刀立体定向放射外科治疗。(LoSS,AbdulrahmanR,DesrosiersPM,FakirisAJ,WittTC,WorthRM,DittmerPH,DesrosiersCM,FrostS,TimmermanRD.TheroleofGammaKnifeRadiosurgeryinthemanagementofunresectablegrossdiseaseorgrossresidualdiseaseaftersurgeryinependymoma.JNeurooncol.2006Aug;79(1):51-6.doi:10.1007/s11060-005-9112-y.)立体定向放射外科术已被用于儿童和成人室管膜瘤在术前切除后再行放疗后的辅助治疗。Kano等评估伽玛刀立体定向放射外科(SRS)在手术切除和放射治疗后复发或残留小儿颅内室管膜瘤患者的回顾性研究提示:伽玛刀立体定向放射外科手术为初始治疗后残留或复发室管膜瘤的儿科患者提供了除重复手术或放疗之外的额外选择,肿瘤体积较小且复发较晚的患者对放射外科治疗反应最好。该研究中,21例室管膜瘤患儿接受伽玛刀治疗32例肿瘤。中位年龄为6.9岁(范围2.9-17.2岁)。所有患者都接受了室管膜瘤切除术,然后进行颅骨或神经轴(如果确认有脊柱转移)放疗。11名患者接受了辅助化疗。12名患者患有低级别室管膜瘤(17个肿瘤),9名患者患有间变性室管膜瘤(15个肿瘤)。随访影像显示,SRS后1、2和3年的总生存率分别为85.2%、53.2%和23.0%。初始伽玛刀后1、2和3年的无进展生存率分别为78.4%、55.5%和41.6%。在1、2和3年时,尽管接受了放射治疗和伽玛刀治疗,但远处肿瘤复发率分别为33.6%、41.0%和80.3%。该研究中II级和III级室管膜瘤肿瘤边缘的中位剂量分别为13.0和16.0Gy,偏低。(KanoH,YangHC,KondziolkaD,NiranjanA,AraiY,FlickingerJC,LunsfordLD.Stereotacticradiosurgeryforpediatricrecurrentintracranialependymomas.JNeurosurgPediatr.2010Nov;6(5):417-23.doi:10.3171/2010.8.PEDS10252)一项旨在探讨重复伽玛刀治疗治疗复发性颅内室管膜瘤的有效性和安全性的回顾性研究提示:在单SRS分析中,调整竞争性死亡风险的总体肿瘤控制率在1年、3年和5年时分别为53.6%、30.5%和23.6%。在重复SRS分析中,调整竞争性死亡风险后,1年、3年和5年的总肿瘤控制率分别为70.6%、50.4%和43.1%。本研究包括37例(65个肿瘤)颅内室管膜瘤患者,他们接受了多次SRS治疗(范围:1-7)。中位年龄为10.2岁(范围:0.8-53.8岁),中位肿瘤体积为1.5毫升(范围:0.01-22.5毫升)。中位等剂量线为57%(范围:50-90%),中位辐射剂量为13.3Gy(范围:7.9-22.0Gy)。(LinYY,WuHM,YangHC,ChenCJ,LinCJ,ChenYW,ChenHH,WongTT,HuYS,ChungWY,ShiauCY,GuoWY,PanDH,LeeCC.Repeatedgammakniferadiosurgeryenableslongertumorcontrolincasesofhighly-recurrentintracranialependymoma.JNeurooncol.2020Jun;148(2):363-372.doi:10.1007/s11060-020-03531-7)。该研究说明了复发性颅内室管膜瘤重复行伽玛刀治疗有效。而高剂量对肿瘤治疗效果的决定性作用,通过射波刀治疗的报道说明。一组21名接受SRS治疗的新诊断或复发性颅内或脊髓室管膜瘤病变的成人和儿童患者:对40个颅内(n=30)或脊柱(n=10)室管膜瘤病灶进行了SRS,最常见的是18或20Gy1个分割。第一次SRS治疗后所有患者的中位随访时间为54个月(范围2-157)。初始颅内室管膜瘤患者的1年、2年和5年生存率分别为86%、74%和52%。颅内室管膜瘤患者SRS后2年局部失败和远处失败的累积发生率分别为25%(95%CI11-43)和42%(95%CI22-60)。没有脊髓室管膜瘤患者在SRS后2年内经历局部失败、远处失败或死亡。三名患者有不良辐射影响。(ShiS,JinMC,KoenigJ,GibbsIC,SoltysSG,ChangSD,LiG,HaydenGephartM,HinikerSM,PollomEL.StereotacticRadiosurgeryforPediatricandAdultIntracranialandSpinalEpendymomas.StereotactFunctNeurosurg.2019;97(3):189-194.doi:10.1159/000502653.)
王成伟医生的科普号2022年02月01日 519 0 0 -
小儿复发的颅内室管膜瘤:伽玛刀治疗后1、2 、3 年总生存率85.2%、53.2%、23.0%
一项评估伽玛刀立体定向放射外科(SRS)在手术切除和分割放射治疗(RT)后复发或残留颅内室管膜瘤患者的回顾性研究提示:伽玛刀立体定向放射外科手术为初始治疗后残留或复发室管膜瘤的儿科患者提供了除重复手术或放疗之外的额外选择,肿瘤体积较小且复发较晚的患者对放射外科治疗反应最好。该研究中, 作者回顾性回顾了21例室管膜瘤患儿接受SRS治疗32例肿瘤的记录。患者人群中有17名男孩和4名女孩,中位年龄为6.9岁(范围2.9-17.2岁)。所有患者都接受了室管膜瘤切除术,然后进行颅骨或神经轴(如果确认有脊柱转移)放疗。11名患者接受了辅助化疗。12名患者患有低级别室管膜瘤(17个肿瘤),9名患者患有间变性室管膜瘤(15个肿瘤)。中位放射外科靶区为2.2cm(3)(范围0.1-21.4cm(3)),肿瘤边缘的中位剂量为15Gy(范围9-22Gy)。随访影像显示32个肿瘤中有23个(72%)在平均随访27.6个月(范围6.1-72.8个月)中得到治疗控制。初始SRS后1、2和3年的无进展生存率分别为78.4%、55.5%和41.6%。与较长PFS相关的因素包括没有脊柱转移的患者(p=0.033)和肿瘤体积<2.2cm(3)(中位肿瘤体积2.2cm(3),p=0.029)。RT和SRS之间的间隔≥18个月也与更长的生存期相关(p=0.035)。在1、2和3年时,尽管接受了RT和SRS,但远处肿瘤复发率分别为33.6%、41.0%和80.3%。与较高的远处肿瘤复发率相关的因素包括放疗前有脊柱转移的患者(p=0.037)、第四脑室肿瘤位置(p=0.002)和放疗至SRS间期< 18个月(p=0.015)。SRS后的中位生存期为27.6个月(95%CI19.33-35.87个月)。SRS后1、2和3年的总生存率分别为85.2%、53.2%和23.0%。2名患者(9.5%)出现了不良辐射效应。KanoH,YangHC,KondziolkaD,NiranjanA,AraiY,FlickingerJC,LunsfordLD.Stereotacticradiosurgeryforpediatricrecurrentintracranialependymomas.JNeurosurgPediatr.2010Nov;6(5):417-23.doi:10.3171/2010.8.PEDS10252该研究具体情况:方法患者群体1989年12月至2008年2月,21名经组织学证实患有室管膜瘤(WHOII级或III级)的儿童患者(18岁以下)接受了32个肿瘤的SRS治疗。患者包括17名男孩和4名女孩,平均年龄为6.9岁(范围为2.9-17.2岁)。所有患者均进行了初次切除,然后进行了分次放疗(肿瘤剂量中位数52.2Gy)。12名患者仅接受了头颅放疗,因为在术后分期时发现了脊柱下坠转移9名患者接受了神经轴放疗,。最后一次切除(14例切除>1次)和SRS之间的中位间隔为38.2个月(范围15.3-167个月)。RT和SRS之间的中位间隔为36.7个月(范围为6.7-167个月)。10例复发性肿瘤患者接受了首次GTR(6例为II级室管膜瘤,4例为III级肿瘤)。11例残余肿瘤患者接受了初始STR(6例为II级,5例为III级室管膜瘤)。11名患者接受了化疗药物,包括紫杉醇、顺铂、VP-16、长春新碱、环磷酰胺、卡铂和足叶乙甙,单独或联合使用。经一系列影像学研究证实,20例31个肿瘤患者在肿瘤复发或进展时接受了SRS治疗。首次手术与复发或进展之间的中位间隔为43个月(3.9-172个月)。一名具有单一肿瘤部位的患者在完成RT后不久接受了针对残余肿瘤的增强SRS。尽管SRS的应用被认为是潜在的姑息性治疗,而不是治疗已经无法通过常规治疗的疾病,但在SRS治疗时,本系列患者中没有播散性神经轴疾病。SRS的使用也被认为比重复分次RT的神经毒性更低。所有病理数据均由神经病理学家审查。根据WHO现行室管膜瘤分类进行病理分级。12例17个肿瘤患者的室管膜瘤被确认为WHOII级肿瘤。9例15个肿瘤患者患有间变性室管膜瘤(III级)。伽玛刀治疗:中位肿瘤体积为2.2cm3(范围为0.1-21.4cm3)。II级和III级室管膜瘤的肿瘤体积中位数分别为1.8和5.1cm3(p=0.478,Mann-Whitney检验)。剂量规划使用了4个等中心(范围1-13个等中心)的中位数。给肿瘤边缘的中位处方剂量为15Gy(范围9-22Gy)。II级和III级室管膜瘤肿瘤边缘的中位剂量分别为13.0和16.0Gy(MannWhitney检验,p=0.008)。最大剂量为18-40Gy(中位数为30Gy)。所有患者在SRS后均接受了20-40mg甲基强的松龙静脉注射,且所有患者均未死亡SRS后24小时内出院。随访:所有患者在放射外科术后每隔3-6个月进行一次磁共振成像评估。所有活着的患者至少随访6个月。19名患者随访24个月或更长时间。平均和中位随访时间分别为27.6和21.6个月(范围为6.1-72.8个月)。随访的MR图像与术中图像进行比较,并测量轴向、矢状面和冠状面上的肿瘤尺寸。完全缓解定义为增强或非增强肿瘤完全消失,部分缓解定义为肿瘤体积缩小>50%,稳定的疾病定义为肿瘤体积≤25%的变化,以及增强或非增强肿瘤体积>25%的进展性疾病。结果:病人存活率:在我们的分析中,9例患者(43%;4例II级病变,5例III级病变)在SRS后平均随访27.6个月仍存活。首次诊断后的总体系列生存率在3年、5年和10年时分别为85.7%、73.5%和43.3%(图1)。初步诊断后的中位生存期为113.7个月(95%可信区间50.62–176.75个月)。SRS术后1年、2年和3年的OS分别为85.2%、53.2%和23.0%。SRS后的中位生存期为27.6个月(95%可信区间19.33–35.87个月)。12例患者中有9例(8例II级肿瘤和4例III级肿瘤)死于远处神经轴肿瘤复发,3例死于局部肿瘤进展。远处肿瘤复发:9名患者(43%)在首次手术分期时发现脊柱转移,所有患者在SRS前均接受了神经轴RT。12例II级室管膜瘤患者中有6例(50%)在RT和SRS后发生远处颅内或脊柱复发,9例III级病变患者中有4例(44%)发生远处颅内或脊柱复发。SRS术后1年、2年和3年的远处肿瘤复发率分别为33.6%、41.0%和80.3%(图2)。SRS术后远处肿瘤复发的中位时间间隔为29.9个月(95%可信区间2.58–57.22个月)。局部肿瘤控制:随访影像学研究显示,在最终随访的32个肿瘤中,有23个(72%)肿瘤局部得到控制(表2)。放射外科治疗后,在4个治疗肿瘤中发现完全缓解;均为Ⅲ级病变。9例治疗肿瘤显示部分缓解;Ⅱ级室管膜瘤7例,Ⅲ级室管膜瘤2例。SRS术后10例肿瘤外观无变化;Ⅱ级室管膜瘤7例,Ⅲ级室管膜瘤3例。9例治疗后肿瘤出现延迟进展;3例为Ⅱ级室管膜瘤,6例为Ⅲ级室管膜瘤。6名患者需要额外的手术治疗:1名患者单独接受手术去骨块,2名患者在化疗后进行去骨块,3名患者接受重复SRS。首次SRS后1年、2年和3年的无进展生存率分别为78.4%、55.5%和41.6%(图3)。中位PFS为26.0个月(95%可信区间为9.40-42.60个月)。统计分析:使用对数秩检验进行单变量分析,以评估影响OS和PFS持续时间的因素。评估了以下变量:性别(男孩与女孩)、年龄(≥7岁与<7岁)、肿瘤分级(II级与III级)、既往化疗(是与否)、初始GTR(全部与部分)、脊柱播散(是与否)、肿瘤部位(后颅窝/其他部位与第四脑室/其他部位)、放射外科目标体积(≥2.2vs<2.2cm3),肿瘤边缘剂量(≥15vs<15Gy),以及RT和SRS之间的间隔(≥18个月与<18个月。RT和SRS之间间隔≥18个月与更长的生存期相关(p=0.035)。WHO肿瘤分级与生存率无关。与远处肿瘤复发的可能性更大相关的因素包括放疗前脊柱转移的患者(p=0.037)、位于第四脑室的肿瘤(p=0.002)以及放疗和SRS之间的间隔<18个月(p=0.015)。与PFS延长相关的因素包括放疗前无脊柱转移的患者(p=0.033)和肿瘤体积<2.2cm3的患者(中位肿瘤体积2.2cm3,p=0.029)。不良辐射影响:影像学检查显示有2名患者(9.5%)出现不良放射反应,但只有1名患者出现症状。一名患有II级桥小脑角室管膜瘤的3岁男孩(病例8)在肿瘤边缘接受了12Gy的SRS剂量,SRS后3个月出现同侧面部轻瘫。磁共振成像显示肿瘤周围T2信号改变增加。这名患者成功地接受了短期皮质类固醇治疗。一名患有额叶II级室管膜瘤的8岁男孩(病例12)在SRS术后6个月出现无症状的MR影像学证据,显示增强扫描增强,瘤周T2信号改变。这名患者接受了15Gy的肿瘤边缘辐射。
王成伟医生的科普号2022年02月01日 390 0 1 -
残留或复发的颅内室管膜瘤:重复伽玛刀治疗是一种有效的治疗策略,并发症发生率可以接受
管膜瘤的残余和复发基本上无任何有效的治疗方法,然而立体定向放射外科(SRS)是一种潜在的再放射治疗方法。一项旨在探讨重复SRS治疗复发性颅内室管膜瘤的有效性和安全性的回顾性研究提示:重复的GKRS后1年、3年和5年的肿瘤控制率分别为70.6%、50.4%和43.1%,并发症发生率可以接受。具体情况患者情况患者群体该研究包括37名患者(9名残余肿瘤患者,27名复发肿瘤患者,1名两者兼有)。12名患者因肿瘤复发再次接受GKRS。总的来说,65个颅内肿瘤接受了GKRS治疗。根据世界卫生组织(WHO)的分类,17例肿瘤被分为2级室管膜瘤,20例为3级间变性室管膜瘤。诊断时的中位年龄为10.2岁(范围:0.8-53.8),GKRS时的中位年龄为13.5岁(范围:1.8-54.7)。所有患者都曾接受过手术切除,大多数患者进行过多次手术(n=20/37,64%)。28名患者(75.7%)曾接受过放疗,15名患者(40.5%)曾接受过化疗。放射治疗(RT)和初始GKRS之间的中位时间间隔为30个月(范围:4-119个月)。中位肿瘤体积为1.6毫升(范围:0.01-22.5毫升)。中位最大剂量为21.6Gy(范围:15.9–32.7Gy),中位边缘剂量为13.3Gy(范围:7.9–22.0Gy),处方的中位等剂量水平57.0%(范围:50–90%)。整体肿瘤控制本系列神经影像学随访的平均时间为46.5个月(中位数17.8,范围2-217个月)。在最后一次随访时,2名患者(5.4%)肿瘤消退,14名患者(37.8%)肿瘤稳定。在21名肿瘤进展患者(56.8%)中,13名患者(35.1%)出现新的病变,19名患者(51.4%)在最后一次评估时死亡(表2)。在单次GKRS分析中,GKRS术后1年、3年和5年的肿瘤控制率分别为53.6%、30.5%和23.6%。在重复的GKRS分析中,GKRS后1年、3年和5年的肿瘤控制率分别为70.6%、50.4%和43.1%。局部肿瘤控制在随访期间出现局部肿瘤进展的21例患者中,6例接受了重复GKRS,7例接受了手术切除,5例接受了化疗,1例接受了所有三种治疗,4例未接受进一步治疗。在单次GKRS分析中,在GKRS术后1年、3年和5年的局部肿瘤控制率分别为70.6%、50.7%和40.4%。在重复的GKRS分析中,GKRS术后1年、3年和5年的局部肿瘤控制率分别为76.5%、63.2%和59.7%。远处肿瘤控制在研究人群中,13名患者在第一次GKRS治疗后出现新肿瘤。在这些患者中,6例接受了重复GKRS,3例接受了手术切除,3例接受了化疗,1例接受了全脑放疗。在单次GKRS分析中,GKRS术后1年、3年和5年的远处肿瘤控制率分别为67.5%、57.4%和50.5%。在重复GKRS分析中,GKRS术后1年、2年和5年的远处肿瘤控制率分别为90.9%、77.1%和73.3%。更好结果的预后因素-手术全切使用Cox比例风险回归模型分析预后因素(表3)。在单变量分析中,与GKRS术后肿瘤控制显著相关的因素包括良性病变(p=0.007)和既往放疗(p=0.005)。在多变量分析中,只有全切手术(p=0.02)与肿瘤控制显著相关。不良放射反应可以接受在该研究人群中,10名患者(27.0%)有不良辐射效应(ARE)的影像学证据,所有这些都是短暂的(<12个月)。其中一些患者服用了口服类固醇药物。在12例反复进行GKRS的患者中,3例(25%)患有ARE。其中两人的ARE位置与之前治疗的位置相同。另一名患者因新出现的转移病灶而接受治疗。GKRS术后,3名患者在小脑附近或内部出现病变,出现新的小脑体征。其他并发症包括一名患者出现长束征,一名患者出现认知功能恶化。图2:一名12岁后颅窝间变性室管膜瘤患者的说明性病例,进行了3次手术切除、24个周期的化疗和放疗。通过多次GKRS,成功控制了5年的肿瘤。患者于2011年1月接受了14例脑脊液种子肿瘤的第一次GKRS治疗,所有靶向病变消退至2012年9月。该患者于2013年1月接受了第二次GKRS治疗,治疗了10个新的病变,所有指标均显示在2013年7月之前已经消退。患者于2013年9月接受了14处病灶的第三次GKRS治疗,除一处病灶外,所有病灶均消退至2014年3月。患者于2014年4月接受了4个病灶的第四次GKRS治疗,直到2014年9月,所有靶向病灶均得到控制。患者于2014年9月接受了第五次GKRS治疗,共13处病灶。然而,一些病变进展。患者随后于2015年2月接受开颅手术切除后颅窝病变,并于2015年4月死亡。LinYY,WuHM,YangHC,ChenCJ,LinCJ,ChenYW,ChenHH,WongTT,HuYS,ChungWY,ShiauCY,GuoWY,PanDH,LeeCC.Repeatedgammakniferadiosurgeryenableslongertumorcontrolincasesofhighly-recurrentintracranialependymoma.JNeurooncol.2020Jun;148(2):363-372.doi:10.1007/s11060-020-03531-7评价:1、本研究中,1年内的单次和重复GKRS的控制率都较可,说明肿瘤还较敏感,但是控制率逐年下降。未接受放射治疗患者的肿瘤的边缘剂量(约16–18Gy),GKRS前接受了常规的颅脊髓照射患者的边缘剂量12–14Gy,这些剂量是否偏低,是否应该提高边缘剂量或者分割伽玛刀治疗?2、本研究中,远处肿瘤控制效果不好,说明室管膜瘤的播散性质,需要进一步分子(生物学)标识物的研究来了解这一原因。3、该组患者诊断时的中位年龄为10.2岁(范围:0.8-53.8),GKRS时的中位年龄为13.5岁(范围:1.8-54.7)。有报道指出儿童比成人预后差,这可能与(分子)生物学性质有关。
王成伟医生的科普号2022年01月31日 279 0 0 -
残留或复发的颅内室管膜瘤:伽玛刀治疗后1、3、5、10年时总体生存率86%、50%、44%、34%
颅内室管膜瘤通常发生在第四脑室,其次是侧脑室和第三脑室。在成人人群中,幕下室管膜瘤和脊髓室管膜瘤的诊断频率几乎相同,而幕下室管膜瘤在儿科人群中占优势。1室管膜瘤在组织学上相当于世界卫生组织(WHO)2级,间变性室管膜瘤相当于WHO3级。室管膜瘤的标准治疗方案是切除后进行外束分次放射治疗(RT)。肿瘤不完全切除和间变性组织学特征是不良预后因素。3首次手术和RT失败后复发的室管膜瘤很难处理。局部和远处复发都需要进一步手术或化疗。立体定向放射外科(SRS)已被用作微创的辅助或补救治疗方案,用于颅内室管膜瘤手术切除或手术后RT复发的治疗。一项国际伽玛刀研究基金会(IGKRF)国际多中心研究提示:SRS为初次手术和放疗失败的残留或复发性进行性颅内室管膜瘤患者提供了另一种治疗选择。该研究中,参与国际伽玛刀研究基金会的七个中心确定了89名接受SRS的颅内室管膜瘤患者(113个肿瘤)。患者中位年龄为16.3岁(2.9-80岁)。所有患者均接受过其室管膜瘤的手术切除和放射治疗(RT),其中40名患者接受过化疗。42名患者(52个肿瘤)存在2级室管膜瘤,48名患者(61个肿瘤)存在3级室管膜瘤。中位肿瘤体积为2.2cc(0.03-36.8),中位边缘剂量为15Gy(9-24)。末次随访时,47例(53%)患者存活,42例(47%)患者死亡。SRS后1年的总生存率为86%,3年为50%,5年为44%,10年时为34%。较小的总肿瘤体积与较长的总生存期相关(P=.006)。22名患者(2级:n=9,3级:n=13)在颅脊髓轴发生了额外的复发性室管膜瘤。SRS后1年的无进展生存率为71%,3年为56%,5年为48%。成人年龄、女性和较小的肿瘤体积表明无进展生存期明显更好。7名患者(8%)出现有症状的不良放射反应。具体情况:病人群体共有29名男性和60名女性。SRS时的中位年龄为16.3岁(范围为2.9-80岁)。所有患者都曾接受过手术切除,并对其室管膜瘤进行了RT分割,并经组织病理学证实。目前WHO室管膜瘤分类用于病理分级。WHO分级41例,室管膜瘤患者2例,肿瘤52个;WHO分级48例,室管膜瘤患者3例,肿瘤61个。66例患者接受了包括原始肿瘤位置在内的局部放疗,23例患者接受了颅脊髓放疗。总剂量中位数为54Gy(范围23.4-72Gy),RT和SRS之间的中位数间隔为37.5个月(范围2.6-214个月),行大体全切除(GTR)的患者为14.0个月(范围1-158个月),行次全切除(STR)的患者为14.0个月。89名患者中有56名(63%)进行了GTR。之前接受过GTR的患者更可能更年轻(GTR与STR:中位年龄=14岁与29岁,P=0.015),从之前的手术到SRS的时间间隔更长(GTR的中位时间=40.3个月与STR后的13.0个月,P=0.003),从最初诊断到SRS的时间间隔更长(GTR与STR:中位时间35.0与6个月,P=0.005)。40名患者也接受了化疗。病人生存率在最后一次评估时,47名(53%)患者存活,42名(47%)患者死亡。SRS后的中位随访时间为18.0个月(范围为2.9-219个月)。在整个系列中,SRS后的总体生存率在1年时为86%,3年时为50%,5年时为44%,10年时为34%。41例2级室管膜瘤患者中有18例在最后一次评估时死亡。2级室管膜瘤患者SRS后的总生存率在1年时为92%,3年时为54%,5年时为45%,10年时为33%。在最后一次评估时,48例3级室管膜瘤患者中有24例死亡。3级室管膜瘤患者SRS后的总生存率在1年时为80%,3年时为47%,5年时为43%,10年时为34%。室管膜瘤分级与总生存率无关(P=0.519)。SRS时较小的肿瘤总体积与较长的总生存期显著相关(单变量分析:P=.006,多变量分析:P=.006,危险比(HR)=1.058,95%置信区间(CI):1.016-1.102)。远处肿瘤复发22名患者(2级:n=9,3级:n=13)在颅神经或脊髓神经轴内出现了新的未经治疗的肿瘤。SRS后远处肿瘤复发率在1年时为15%,3年时为26%,5年时为39%,10年时为43%。在单变量分析中,肿瘤分级与远处肿瘤复发无关。肿瘤位于幕上与更高的远处肿瘤复发率显著相关(单变量分析:P=0.022,多变量分析:P=0.027,HR=2.605,95%可信区间:1.113-6.100)。局部肿瘤控制在最后一次评估时,后续影像学研究显示113个肿瘤中有71个(63%)局部肿瘤控制。42个肿瘤(2级:n=16,3级:n=26)在SRS后有进展。SRS术后无进展生存率(PFS)在1年时为71%,3年时为56%,5年时为48%,10年时为40%。SRS后肿瘤分级与PFS无关(P=0.428)。在单变量分析中,与PFS恶化显著相关的因素包括年龄较小(<18岁;P=0.014)、男性(P=0.017)和肿瘤体积>1.5cc(P=0.038;表3)。在多变量分析中,与PFS恶化显著相关的因素包括年龄较小(P=0.003,HR=0.965,95%CI:0.942-0.988)、男性(P=0.008,HR=2.399,95%CI:1.262-4.557)和肿瘤体积较大(P=0.038,HR=1.052,95%CI:1.003-1.103;表4)。年龄<18岁的患者SRS后的PFS在1年时为64%,3年时为41%,5年时为29%。年龄>18岁的患者SRS后的PFS在1年时为77%,3年时为70%,5年时为65%。肿瘤体积<1.5cc的患者SRS后的PFS在1年时为84%,3年时为70%,5年时为63%。肿瘤体积>1.5cc的患者SRS后的PFS在1年时为64%,3年时为47%,5年时为39%。不良辐射反应9名患者(10%)在SRS术后中位数为5.5个月(范围1-36个月)时,在没有肿瘤进展的情况下出现了不良辐射效应(ARE)的影像学证据。有ARE影像学证据的9名患者中有7名(8%)出现症状,包括头痛和共济失调。所有患者均成功接受口服皮质类固醇治疗。放射外科术后的额外管理SRS治疗后的肿瘤进展包括重复SRS(n=5)、附加手术切除(n=5)、重复SRS加局部分割放射治疗(n=2)、重复SRS后附加化疗(n=1)、重复手术切除后局部分割放射治疗(n=2),重复SRS,然后进行颅脊髓放疗(n=1)。远处复发的肿瘤采用SRS(n=10)、手术切除(n=3)、手术切除后局部分割放疗(n=1)、手术切除后化疗(n=2)和局部放疗(n=1)、WBRT后化疗(n=1)进行治疗。1名患者在SRS术后15个月需要行脑室腹腔分流术,1名患者在SRS术后18个月需要行内窥镜下第三脑室造瘘术治疗脑积水。讨论尽管室管膜瘤的发病率被认为在男性和女性中大致相等,但目前的研究发现,女性的发病率高于男性(60:29)。Rodriguez等人回顾了监测、流行病学和最终结果数据库,发现男性与较差的患者生存率显著相关。在目前的研究中,我们可以假设更多的女性患者有资格接受SRS,因为她们对常规手术和放射治疗有更好的初始反应。外科手术手术切除颅内室管膜瘤被认为是最初的治疗方式。手术切除的程度已被证明影响生存和肿瘤控制。Periongo等在92个儿科室管膜瘤系列中报道,与次全切除术相比,完全切除显著提高了总生存率(10年总生存率:分别为69.8%和32.5%)。Case等人报道,无论肿瘤位置或病理分级如何,次全切除术与患者的最高生存率显著相关。Rodriguez等18报道,成功接受手术的患者切除术后总生存率显著延长(5年总生存率:72.4%对52.6%,P<0.001)。在目前的研究中,全切除术患者的5年总生存率为48%,而次全切除术患者的5年总生存率为37%(P=0.639)。本研究的结果并非如此有利,但可能代表了选择偏差,因为所有接受SRS治疗的患者都有复发的局部或远处肿瘤,并且首次手术切除和放疗失败。在目前的系列研究中,56名患者(63%)在首次手术时进行了完全切除,33名患者(37%)进行了次全切除或部分切除。之前接受过完全切除的患者明显更年轻(P=0.015)。由于本研究中的患者初步治疗均失败,因此先前的完全切除与总生存率或远处复发率无关。外照射放射治疗最近,欧洲神经肿瘤学协会室管膜瘤工作组建议WHO2级或3级颅内室管膜瘤患儿接受手术切除,然后进行局部放射治疗,无论残余肿瘤体积如何。在成人患者中,WHO3级室管膜瘤和不完全切除后的2级室管膜瘤通常建议进行放疗。尽管早期研究表明,患者可能受益于颅脊神经轴照射,但最近的研究表明,局部野放射治疗可实现良好的局部控制,且脊柱播散的风险较低。由于目前的研究时间较长,患者接受了各种初始放射治疗。化疗复发性或进行性室管膜瘤的治疗没有很好的标准化,进一步手术切除、放疗或化疗后的多次复发很常见。6当检测到复发时,尽管仅有少量证据表明生存率有所改善,但仍使用了以铂、亚硝脲或替莫唑胺为基础的化疗。26在目前的研究中,13名2级室管膜瘤患者(32%)接受了化疗,27名3级室管膜瘤患者(56%)接受了化疗。3级室管膜瘤患者比2级室管膜瘤患者更有可能接受化疗(P=0.032,表1)。化疗更多地用于年轻患者,而不是RT,但在目前的研究中,所有患者都接受了之前的RT。之前的化疗与总生存率和远处肿瘤控制无关。立体定向放射外科SRS已被用作室管膜瘤手术切除后再行RT的辅助治疗或挽救治疗。只有少数报告称SRS可作为室管膜瘤术后进展或复发的治疗选择。Stauder等27报道了26例室管膜瘤患者(2级:n=15,3-4级:n=11),其中49个肿瘤接受伽玛刀SRS(ElektaAB)治疗。他们报告,2级室管膜瘤与总体生存率和PFS的改善显著相关。Cage等人23在对儿科室管膜瘤系列的系统性回顾中报告,2级室管膜瘤与总生存率和PFS的改善显著相关。在本研究中,病理分级与总生存率、远处肿瘤控制和PFS无关。几项研究表明,年轻患者的生存率降低。在目前的研究中,患者年龄与总生存率和远处肿瘤控制无关。但儿科患者的PFS显著恶化(P=0.010)。儿童患者的3年PFS为41%,成人为70%。Cage等人报道,幕上肿瘤位置与总生存率和PFS的改善显著相关。Kano等人之前曾报道幕上2级室管膜瘤与更好的PFS显著相关。在目前的研究中,幕上肿瘤位置与远处肿瘤控制显著相关(P=0.027,HR=2.605,95%可信区间:1.113-6.100;表3和表4)。Kano等报道肿瘤体积在SRS后的PFS中起作用。Stauder等报道,治疗后肿瘤体积>1.5cc与较差的总体生存率相关。我们发现,较小的肿瘤体积与更好的患者生存率和PFS显著相关(表4)。在目前的研究中,女性性别与PFS的改善显著相关。女性患者的肿瘤体积往往小于男性患者,尽管无统计学意义(肿瘤体积中位数:女性vs男性=1.8ccvs3.0cc,P=0.213)。这可能导致了这个结果。分子亚型最近,室管膜瘤的新分子分类可能会影响预后。九个不同的室管膜肿瘤亚组已被确定具有不同的遗传和表观遗传学改变,并具有不同的结果。v-rel禽网织内皮增生症病毒癌基因同源物A(RELA)的核免疫反应性和L1细胞粘附分子的表达可能有助于识别RELA融合阳性室管膜瘤。RELA融合阳性室管膜瘤占儿科患者幕上室管膜瘤的大多数,与不良预后相关。这些分子亚型可能受益于独特的个性化治疗。当前研究中没有一名患者进行了遗传或表观亚组分析。未来的工作应该将分子亚型纳入结果分析。KanoH,SuYH,WuHM,SimonovaG,LiscakR,Cohen-InbarO,SheehanJP,MeolaA,SharmaM,BarnettGH,MathieuD,VasasLT,KaufmannAM,JacobsRC,LunsfordLD.StereotacticRadiosurgeryforIntracranialEpendymomas:AnInternationalMulticenterStudy.Neurosurgery.2019Jan1;84(1):227-234.doi:10.1093/neuros/nyy082.
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