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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 生命起源于细胞的融合,由生殖前期向生殖期的过渡, 青春期的发生使得蛰伏已久的生长发育再次爆发,从个体的发展过程来看,青春期的开始是由一系列复杂的神经内分泌变化导致激素水平的迅速上升,其中最主要的启动来自于下丘脑-垂体-性腺轴((hypothalamuspituitary-gonadal, HPG)。下丘脑的神经内分泌神经元所分泌的促性腺激素释放激素 (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), 通过垂体门脉系统作用于垂体前叶(腺垂体)的GnRH受体, 促使腺垂体合成并释放卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone, LH), 而这两种激素都可以刺激性腺释放性激素.同时, 所释放的激素量对腺垂体和下丘脑还存在负反馈的调节作用,调控HPG轴的活动[1]。在不同的生长时期, 机体内的性激素水平不同, 系统对外周激素的敏感性也不同, HPG轴便会呈现不同的活动状态.在青春期启动之前, 下丘脑对性激素极为敏感.早在胎儿期, 下丘脑-垂体-性腺系统就已经发生分化并发挥作用. 但到了儿童期, 由于外周血中少量的性激素对下丘脑存在负反馈抑制, 使得HPG轴始终处于抑制或静止状态[2]。 直到青春期, HPG轴才再次“苏醒”: 由于中枢神经系统和成熟的下丘脑之间产生相互作用, 加之肾上腺皮质分泌激素的影响, 下丘脑对性激素的敏感性开始降低, HPG轴从抑制转入兴奋, 逐渐活跃起来, 各级活动依次加强, 导致性腺的发育和生殖机能的成熟[3]。在青春期启动的过程中, GnRH和促性腺激素脉冲式分泌的再激活是一个非常重要的因素 [4]。 下丘脑弓状核神经元所分泌一种肽——kisspeptin, 会刺激GnRH的分泌, 而GnRH促进垂体前叶释放FSH和LH. 随着GnRH脉冲式分泌的增加, 腺垂体在夜间的LH和FSH脉冲式分泌频率和幅度也不断增加,即青春期被“激活”。促性腺激素刺激男性睾丸的生精上皮发育,并促进间质细胞分泌睾酮。性激素进入血液循环后,作用于相应的靶器官, 引发生长突增, 促进性器官、第二性征的相继发育, 青春期发育就此迅速推进。若此时GnRH脉冲式分泌不足,则会出现青春期发育延迟,在男性则表现为年龄达到14周岁或超过同龄男孩人群青春期发育平均年龄2个标准差时,仍无睾丸体积明显增大迹象和/或无第二性征发育的征兆。青春期发育延迟分类临床上,常根据男性青春期发育延迟的发病机制,主要将其分为如下类型:(1)体质性青春期发育延迟(constitutionaldelayofpuberty,CDP),此类为暂时性青春期发育延迟,与遗传因素有关,常有家族史,患者的父亲或/和母亲也常常有青春期发育延迟的经历;(2)功能性低促性腺激素性性腺功能减退症(functionalhypogonadotropichypogonadism) 常因慢性系统性疾病如糖尿病哮喘等或营养不良所导致的下丘脑-垂体功能障碍所致去除全身性慢性疾病的影响之后,可恢复正常的青春期发育因此,该类也为暂时性青春期发育延迟;(3)男性性腺功能减退症主要包括下丘脑-垂体功能先天发育异常或后天疾患所致的低促性腺激素性性腺功能减退症,以及睾丸组织自身病变所致的高促性腺激素性性腺功能减退症两种类型前者又被称为继发性性腺功能减退症,后者则亦被称为原发性性功能减退症两者均为永久性男性青春期发育延迟该类疾病患者,不经治疗终生都不会有第二性征的发育因此永久性的男性性腺功能减退症患者,需要进行终生的生理剂量的性激素替代治疗。青春期发育延迟治疗对青春期发育延迟的患者应根据每一个体的具体情况,决定是否需要进行药物治疗干预或仅仅只是随访观察正确的诊断,是制定合理的治疗方案的前提低促性腺激素性性腺功能减退症患者,既可用雄激素制剂治疗以促进男性第二性征的发育,也可用促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素(GnRH或LHRH)来进行治疗,促进其睾丸的发育,自身合成并分泌雄激素,以及生成精子。1. 体质性青春期发育延迟的治疗如果体质性青春期发育延迟的诊断已经明确,可以对患者进行随访观察,一般无需药物治疗若患者骨龄已达到12岁(相当于男性青春期发育启动时的骨骼年龄)左右时,可每3~6个月随访一次,观察第二性征发育的演进过程;2. 慢性疾患或营养不良导致青春期发育延迟的治疗治疗重点在于明确和去除原发病因,改善患者的营养状态,增加患者的体重;3. 低促性腺激素性性腺功能减退症的治疗特发性低促性腺性性腺功能减退症患者,可先予小剂量雄激素治疗:十一酸睾酮胶丸40mg/qd-bid,以促进男性第二性征发育,3~4年内过渡到充足的成年剂量:80mg/bid-tid,以维持男性的性功能或者采用GnRH脉冲治疗,持续小剂量注射戈那瑞林,90min/次,10ug/次,在长期随诊中需要观察睾丸体积的变化,一旦发现睾丸体积明显增大,重新评价患者的下丘脑-垂体-睾丸轴的功能。GnRH脉冲治疗1、Reiter E O, Grumbach M M. Neuroendocrine control mechanisms and the onset of puberty. Annu Rev Physiol, 1982, 44: 595–613 2、 Styne D M, Grumbach M M. Control of puberty in humans. In: Pescovitz O H, Walvoord E C, eds. When Puberty Is Precocious. New York: Humana Press, 2007. 51–81 3、Terasawa E, Fernandez D. Neurobiological mechanisms of the onset of puberty in primates. Endocr Rev, 2001, 22: 111–151 4、Plant T M. Neuroendocrine control of the onset of puberty. Front Neuroend, 2015, 38: 73–882020年11月07日 6756 0 1
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陈武山主任医师 望京医院 男科 问:我是一位患儿的家长,我的儿子今年十八岁,按道理在他那样的年纪应该有胡子长出,喉结也该很明显,可现在的他不但长得很胖,乳房也有点大,阴茎和睾丸还像7、8岁时的样子,没有发育。在学校里,同学们笑他和别人不一样,他也渐渐觉得自己和别人的不同,不愿意出入公共场所,连上厕所也是乘没人的时候再去。我带他去了几家医院,有的医生说是遗传的原因,有的说是性发育迟缓,有的说是染色体异常没法治。我很担心他能否正常发育,能否生育后代? 答:从你提供的化验结果分析,你儿子可能是由于染色体异常导致的第二性征发育不正常。随着医学知识的普及和科学的发展,许多以前所未知的疾病也渐渐被发现,有时会常听见有人这么说,你的病是不是遗传的呀!人们常说的遗传,其实是世代间的延续,它是通过遗传物质如染色体等将人所携带的遗传信息,从上代传到下代,生生不息。 染色体异常也是一种先天性的遗传病,它是由于在遗传的过程中染色体发生变化所致。正常的人体内有22对常染色体,在男女体内这22对都是相同的,而人的性别则依靠另一对重要的染色体——性染色体来辨别。性染色体在男性和女性中有所不同,在男性表现为一个X、一个Y加上前面的22对,正常男性的染色体表示为46、XY。在女性则表现为两个X,加上前面的22对,正常女性染色体表示为46、XX。如果染色体异常,可表现为染色体数量的增多或减少,或者是染色体结构发生改变。这时人们常常会有一定的临床表现,或自己不表现出来但是在生殖的过程中,表现出不育、流产或是遗传给后代。 这位患儿现年18岁了,但是睾丸和阴茎还与7、8岁的儿童一样,这样的状况在15、16岁之前并不表现出来,而到了青春期时,甚至结婚后多年不育求医时才被发现。在笔者所诊治的病人中,也常常会遇到和患儿有同样症状的病人,他们没有胡子长出,喉结不明显,长得很胖,乳房也有点大,阴茎和睾丸也像7、8岁时一样没有发育,经过检查表现为染色体异常的男性。他们在儿童期没有任何异常的临床表现,但从15、16岁青春期开始后,症状逐渐严重,开始出现异常表现,这类患者从外表看,总让人觉得缺少男子汉特有的阳刚之气,说话像女孩一样尖声尖气,也就是人们常说的“娘娘腔”。他们通常没有胡须,阴茎部位没有毛或很稀疏,喉结也不突出,而皮肤却像女孩子一般细腻,有的患者还有乳房发育,最为重要的是男性的重要器官——睾丸和阴茎停留在7、8岁儿童期的水平,与同龄人相比,表现为阴茎短小,睾丸很小或是隐睾症。一部分患者有智力低下,或有精神异常,或精神分裂倾向。上面提到的这一类染色体异常患者的一系列特征,是由美国一位叫Klinefelter的人首先发现的,所以又称克氏综合症或先天性睾丸发育不全综合症。在这类患者的体内比正常的男子多了一条染色体,即表现为47、XXY。从这个符号我们知道,女性是由两条X染色体组成,男性则有一条X,一条Y。而克氏综合症比正常男性多一条表现女性特征的X染色体,所以,没有胡须,阴毛稀少,乳房发育等女性特征也就显现出来。在对这类患者的精液进行分析时,发现这类男性的精液中没有精子产生,再对睾丸进行病理检查切片后发现,产生精子的基地——睾丸内的曲细精管呈玻璃样变性,有的出现青春期曲细精管衰退现象。道理很简单,产生精子的基地不正常了,当然就会导致不育了。(插图:不-5) 当发觉孩子在15~18岁青春期,出现发育迟缓或不发育时,要及时求医,及早诊断。在前面所提到的一系列检查方法中,还可根据性激素的检查——LH和FSH增高来鉴别是否属于克氏综合症。由于本症的发病率相当高,男性新生儿中的发病率为0.13%,即850人中就有一名患者,占男性不育患者的1/20。通过对X染色体的家系分析得知,克氏综合症患者60%是由于母亲,40%是由于父亲染色体不分离所致。 由于染色体异常是细胞遗传学方面的问题,所以这类患者通常没有生育能力,在临床上不像其他一些不育症可以通过药物或手术的方法来治愈。但这类患者预后尚好、寿命正常。当患有先天性睾丸发育不全综合症时,要在医生指导下进行治疗为好。对于青春期男性患者可用雄激素促进男性第二性征的发育,使阴茎增大,增强性功能。治疗方法一般采用丙酸睾丸酮25~50mg肌肉注射,每周3次,或甲基睾丸酮片含在舌下,每日25~50mg 。也可考虑给毛绒膜促腺激素肌肉注射2000单位,每周2次。比较方便的是给予长效睾丸酮制剂——庚酸睾丸酮或环戊丙酸睾丸酮,每2~3周注射1次,剂量为100mg~200mg。对于性格异常的患者激素无改善者,可给予精神治疗。但应注意的是,长期应用激素有可能造成睾丸实质性萎缩和促性腺激素的分泌失调。 此外,中成药——六味地黄丸 、五子衍宗丸、育精续子丸也可进行试验性治疗,或许能取得一定疗效。2011年08月23日 13826 0 0
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