精神心理科

导读 抗抑郁药治疗依从性不佳，不仅复发/复燃比例更高，入院及急诊风险更高，症状更重，对治疗应答不佳，而且医药费也可能更高，可谓百害而无一利。 众所周知，抗精神病药治疗依从性差一直是精神分裂症治疗的一大挑战。事实上，抑郁症患者对抗抑郁药治疗不依从的情况可能更为严重，且其危害同样巨大。一项12月25日在线发表于《情感障碍杂志》的系统综述中，研究者对抗抑郁药治疗依从性差的临床及经济后果进行了探讨。 研究者系统地回顾了2015年3月31日之前，PubMed、EMBASE、DARE、CINAH、PsycINFO、Cochrane临床研究中心登记处及Cochrane系统综述图书馆中针对抗抑郁药治疗不依从及转归相关性的研究，所有研究均需有英文全文。研究者使用Newcastle–Ottawa量表，一种评估meta分析和/或系统综述中非随机研究质量的常用工具，对本次文献回顾所纳入的11项研究的质量进行了评估。 研究结果 这11项研究中，有8项报告了临床转归，2项报告了经济学转归，还有1项同时报告了两者；治疗依从情况多使用药物占有率（MPR）进行衡量。结合现有证据，抗抑郁药治疗不依从的具体后果包括： 临床转归 1. 复发/复燃风险：不依从者或升高8倍 两项研究分别针对亚洲人群探讨了治疗依从性与复发/复燃风险的相关性。2011年，韩国一项纳入了117,087名个体的大型回顾性队列研究显示，坚持抗抑郁药治疗的患者复发及复燃的风险较早期（6个月）停药患者低一半以上（HR=0.42, CI=0.40–0.44, p＜0.0001）。 2014年的一项香港研究（n=189）则显示，未持续接受抗抑郁药治疗者的风险为持续用药者的8倍以上（OR=8.42, CI=3.30–21.47）。 2. 入院及急诊风险：次数增加，时间延长 有三项研究探讨了此课题。2011年，美国一项纳入8521名受试者的研究显示，对度洛西汀治疗依从的患者入院风险较非依从者低14%，至急诊就诊的风险低20%； 2003年，美国另一项回顾性数据库分析研究（n=14,190）显示，相比于不依从者，依从者的住院及急诊就诊次数更少，时长更短（p=0.0037）； 第三项纳入了9417名65岁以上个体的回顾性分析显示，对抗抑郁药治疗依从的老年患者因冠心病而住院的风险低26%（HR=0.74,CI=0.60–0.93），但这一效应并不存在于年轻抑郁患者中。 3. 症状严重度，应答及缓解率：不依从者症状更重，应答及缓解率更低 有三项研究评估了依从性对治疗应答和缓解率的影响。Akerblad及其合作者于2003和2006年开展的两项研究结果相同：治疗依从组的应答率（MADRS减分≥50%）显著高于不依从组（p＜0.001）。2006年研究还显示，治疗依从者的缓解率更高，从治疗应答至复发所需平均时间更长，但该研究中的治疗依从性与复发率无关。 Warden于2014年开展的研究（n=567）显示，抗抑郁药治疗不依从与抑郁症状改变、应答/缓解率无关；而Sirey等针对一项RCT开展的事后分析则显示，治疗依从者在第6周和第12周随访时的HDRS总分更低（p＜0.01）。 经济学转归 1. 药物费用：不依从者反而更费药钱 2010年，一项针对488名雇员的美国研究显示，对抗抑郁药治疗不依从者的药物花费远高于依从者（2822美元 vs. 1060美元）； 在调整混杂因素后，White等发现，不依从者在抗抑郁药治疗前6个月的药物花费同样显著高于依从者。 2. 诊疗费用：不依从者同样更高 此处的诊疗费用指所有抑郁与非抑郁相关的诊疗费、急诊费、住院费及其他医疗相关费用。三项探讨这一课题的研究结果基本一致：不依从者高于依从者，其中两项具有统计学意义。 3. 总医疗费用：结果不一 总医疗费用包括药物费用及诊疗费用。三项研究结果各异，其中一项（n=14,190）不依从者更高，另一项（n=488）依从者更高，第三项（n=22,947）两组无显著差异。 4. 住院费用及门诊费用：无显著差异？ 仅有的一项研究显示，依从者与非依从者的两部分医疗费用均无显著差异。 研究者认为，总体而言，本项文献回顾提示了抗抑郁药治疗不依从对临床及经济学转归的消极影响。事实上，本次回顾所纳入的研究质量普遍为中至高，这些证据足以得出因果性的联系。上述信息对于医师宣教，以及日后开展提高依从性的项目具有指导意义。 转载于医脉通

接受精神科药物治疗的患者发生QTc间期延长的风险升高，而多重用药可能进一步提升风险。另外，存在相关风险的药物与患者个体因素之间可发生协同作用，更凸显了谨慎制定治疗方案的重要性。 此前发表于Psychiatric Time的一篇综述中，作者全面回顾了精神科药物对QTc间期的影响。应多名热心读者的要求，现予以回顾。 病例 患者为一名52岁白人女性，罹患双相障碍Ⅰ型，接受社区提供的药物管理及服药依从性综合服务。该患者每天吸烟一包，有酗酒史；无过敏史及心脏传导异常史。 最近一次精神科住院治疗的入院检查中，心电图（ECG）提示患者的QTc间期达到507ms。用药方案为：氟哌啶醇肌肉注射200mg，每3周1次；双丙戊酸钠缓释片500mg，每日1次；氟伏沙明片50mg，每日1次；羟嗪50mg，每日1次；曲马多片50mg，每日4次；唑吡坦10mg，每日睡前1次。 该患者接受的是典型的住院患者治疗方案。患者本人具备QTc间期延长的多个独立危险因素，包括女性、酗酒史、吸烟习惯等。虽然上述药物在单独使用时均无显著延长QT间期的作用，但合并用药升高了风险。基线QT间期507ms也是心律失常的高危因素。 虽然药物治疗成功缓解了精神症状，但由于基线QT间期显著延长，MF在住院期间需接受心脏监测。 QT间期 精神科药物，如抗精神病药及抗抑郁药，均可引起不同程度的心室复极延迟。精神科患者共病躯体合并症及物质使用障碍的情况并不少见，常需联合用药，多个危险因素可能同时存在，需要多加小心。 QT间期反映了心室肌从开始除极到复极的时长（上图），为QRS波群开始到T波结束的时间。用药期间，QT间期延长是心脏传导阻滞的标志，具有特别的意义。由于QT间期受心率影响较大，故常使用校正QT间期（QTc）间期，即心率为60次/分钟的QT间期。男性与女性的QT间期大致相当（男性＜420ms，女性＜430ms）。 QT间期是判断心脏动作电位的可靠值，可简便地通过ECG测量。动作电位紊乱是预测心脏急症的关键因素，故QTc常用于临床监测。QTc间期延长至超过500ms时存在TdP风险，须立即干预。 另外，JT间期是判断心室复极情况的良好指标。药物引起QTc间期延长时延缓了心室复极，增加了折返性心律失常的风险，如尖端扭转型室速（TdP），可在JT间期观察到。目前研究未报告JT间期值，但包括该值在内的未来研究将有助于医生判断TdP风险。 药理学因素 精神药物导致QT延长的机制与抑制钾离子从胞内流向胞外有关。在联合用药时，多种精神药物抑制了过多钾离子通道，从而导致复极性心律失常。hERG基因负责编码钾离子通道，基因组研究已确定该基因组变异与药物相关QTc延长有关，罕见变异型将提升药物引发TdP的风险。目前已有三项研究发现，患者特定的基因型可导致药物代谢的改变。因此，基因筛查可帮助指导用药。由于患者个体差异与药物特性之间广泛而复杂的相互作用，选择精神药物应基于患者个体因素慎重考虑。 用药时，临床医生应评估治疗是否恰当，以及额外心脏监测的必要性，每一患者应个体化分析。QTc延长的独立危险因素包括但不限于：年龄≥65岁、女性、存在心脏疾病或异常、电解质紊乱、并发精神障碍、血药浓度过高等。合并症如物质滥用（包括酒精）对QT间期延长有协同作用，可能会增加心脏急症发生的风险。 抗抑郁药 TCAs 三环类抗抑郁药（TCAs）可阻断钠、氯及钾离子通道，通过增宽QRS引起QTc延长。 ▲ 阿米替林、多虑平、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林均可引起QT间期延长。 ▲ 马普替林导致QTc延长最为显著，长达17ms。 ▲ 氯丙咪嗪引起QTc延长的效应较轻微。 以上药物均可诱发TdP。考虑到此类药物潜在的心血管不良事件风险，三环类抗抑郁药禁用于有心血管合并症的患者。 SSRIs SSRIs的应用较TCAs更为普遍。SSRIs带来的风险呈剂量依赖性，超治疗剂量使用或可引发QTc延长。 ▲ 西酞普兰由于其降解活性产物二去甲基西酞普兰对CYP2D6的毒性效应而广受争议。目前FDA建议，西酞普兰每日最高剂量为40mg，此剂量可能过于保守。目前针对单用西酞普兰是否为QTc延长高危因素的研究结果并不一致。 ▲ FDA对西酞普兰的剂量限制并未扩展至艾司西酞普兰，该药与舍曲林分别可延长QT间期7ms和3ms。 ▲ 当患者存在独立危险因素时，氟西汀导致QT间期延长的风险较高，但并未观察到该药与QTc延长直接相关。 ▲ 尚未发现帕罗西汀与QTc延长有关。 ▲ 有趣的是，氟伏沙明可导致QTc缩短5ms。 其他 ▲ 维拉佐酮是一种5-HT激动/拮抗剂。目前尚未发现其与心电图异常有关；然而，该药对细胞色素P450的强抑制作用可能导致血药浓度高于治疗剂量。 ▲ 尚未发现去甲文拉法辛可引起显著的QT延长，但尚需开展进一步研究，以探讨该药与其他抗精神病药联用时的安全性及有效性。 ▲ 尚未发现度洛西汀与QTc延长有关。由于潜在的心脏毒性（cardiotoxicity），文拉法辛应避免用于心血管疾病患者。 ▲ 尚未发现新型药物如左旋米那普仑及米那普仑对心脏复极有显著影响。由于证据有限，仍需进一步研究支持。 ▲ 尚未发现安非他酮与QTc延长有关。 ▲ 米氮平可引起QTc延长约3ms，超剂量使用时上述效应更为显著。 ▲ 曲唑酮具有轻微的QTc延长作用，在超剂量时较为明显。 抗精神病药 经典抗精神病药 ▲ 吩噻嗪类药：与其他抗精神病药相比，潜在致心律失常风险更高，更易诱发TdP。其中，硫利达嗪致QT延长的风险最高。使用该类药时应仔细评估现有的危险因素。低效价抗精神病药（如氯丙嗪）对QT间期延长的作用呈剂量依赖性（仅在高剂量时可能诱发TdP）。使用硫利达嗪及氯丙嗪时建议监测QT间期。 ▲ 高效价抗精神病药：如氟哌啶醇，静脉注射时QTc延长风险尤高。其他高效价抗精神病药如匹莫齐特及氟奋乃静均可引起QTc显著延长。丁酰苯类药氟哌利多也可引起QTc延长，在与其他已知可引起QTc延长的药物联合使用时，更应密切关注。另外，匹莫齐特及氟哌利多可诱发TdP。 ▲ 老年患者使用任何药物时均存在QTc延长风险。无论使用何种药物，这一群体均应接受QT间期的监测。 非典型抗精神病药 非典型抗精神病药引起QTc延长的潜在风险较低，但风险仍然存在。 ▲ 齐拉西酮可导致显著的QTc延长，长期使用或引起QTc延长达20ms。该药引起复极时间延长的作用呈剂量相关性。 ▲ 奥氮平及利培酮即便是在单独或低剂量使用时（奥氮平＜20mg，利培酮＜4mg），也可能引起轻微QTc延长。 ▲ 鲁拉西酮引起QTc延长的潜在风险与奥氮平相仿，但试验样本量较小，仍需进一步研究支持。 ▲ 喹硫平可引起QTc延长并导致TdP。 ▲ 阿塞那平单独治疗时不会引起QTc延长超过500ms，然而与喹硫平同时使用时则可能造成QT间期延长。 ▲ 奥氮平、利培酮及喹硫平引起QTc延长的风险均低于硫利达嗪。 ▲ 已有数据显示，伊潘立酮及帕利哌酮导致QT间期延长的风险同样不容忽视。研究报告称，伊潘立酮治疗可能造成约9ms的QTc延长，而与帕罗西汀联合使用时延长可达15.4ms。联用时，帕罗西汀及酮康唑等对CYP2D6及CYP3A4的强抑制作用可显著升高伊潘立酮或帕利哌酮的血药浓度，进而引发QT间期延长。 ▲ 由于存在致心肌炎及心肌病的心血管不良事件风险，氯氮平在治疗中须谨慎使用。鉴于其延长QT间期的效应呈剂量依赖性，进而与引发TdP有关，在治疗中常被作为最后选择。 生活方式因素 物质使用障碍 ▲ 相比于单独使用酒精或可卡因，两者同时使用可产生可卡乙碱，进而导致协同的心脏毒性。医生在开药时应了解这些可能加剧心血管风险的因素。 ▲ 已证实，慢性摄入酒精可引起心脏损伤。 ▲ 酒精代谢产物毒性物质乙醛可使自主神经系统受损，引发QT间期延长。 ▲ 酒精依赖患者的电解质紊乱可引发QTc延长，进而导致心律失常。 ▲ 酒精与TCAs存在相互作用，急性摄入酒精会抑制TCAs代谢，升高血药浓度，进而引发药物过量。 ▲ 肝功能受损时，由于代谢活动降低，可能升高不良事件的风险。 ▲ 使用抗精神病药物时，应考虑酒精对QTc延长的影响。 烟草 精神病患者吸烟比例较高，应提倡戒烟。烟草烟雾的成分是QTc延长的独立危险因素，可能升高心血管不良事件的风险。尼古丁具有潜在改变细胞色素P450代谢的风险，从而延长QT间期（此作用尚未于人类模型中证实）。 转载于医脉通