妇科

产科抗磷脂综合征丹东市中心医院妇儿院区妇科塔拉抗磷脂综合征（ APS）是一种系统性自身免疫疾病，是以血栓形成和/ 或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体（ aPLs） 阳性的一组症候群。以血栓形成为主要临床表现时称为血栓性APS（TAPS），以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS（OAPS）。APS 可以单独发生，称为原发性APS；也可以与其他自身免疫疾病共同存在，称为继发性APS。极少数情况下，短时间内发生多部位血栓形成，造成多脏器功能衰竭，称为灾难性APS。灾难性APS 常病情严重，病死率高。OAPS 是导致病理妊娠的原因之一。妥善管理OAPS，可以明显改善妊娠结局。然而，OAPS 的诊断和治疗存在诸多争议，认识不足与过度诊疗现象共存。OAPS 的识别与干预不是单纯的产科问题，应当由有经验的产科医生与风湿免疫科医生共同管理。一、诊断标准及分类1APS 诊断标准诊断APS 必须同时具备至少1 项临床标准和至少1 项实验室标准。1、临床标准：（1）血管性血栓：任何器官或组织发生1 次及1 次以上的动脉、静脉或小血管血栓事件，且血栓事件必须有影像学或组织学证实。组织病理学如有血栓形成，且血栓部位的血管壁无血管炎表现。（2）病理妊娠：①在孕10 周及以后发生1 次或1 次以上不能解释的胎死宫内，超声或外观检查未发现形态学结构异常；②在孕34 周之前因子痫或重度子痫前期或严重的胎盘功能不全（包括胎心监护提示胎儿低氧血症、脐动脉多普勒检测发现舒张末期血流缺失、羊水过少、出生体重在同胎龄平均体重的第10 百分位数以下）所致1 次或1次以上的胎儿形态学结构未见异常的早产；③在孕10 周以前发生连续3 次或3 次以上不能解释的自发性流产。必须排除遗传（无夫妻及胚胎染色体异常证据）、解剖结构和内分泌等因素异常。2、实验室标准：血浆中狼疮抗凝物（ LA）2 次检测均阳性，检测时间间隔至少12 周。采用酶联免疫吸附法（ ELISA） 检测到血清中的中高滴度IgG/IgM 型抗心磷脂抗体（aCL）。IgG 型aCL ＞ 40 GPL（1 GPL 即1 g/ml 纯化的IgG 型aCL 结合抗原的活性），IgM 型aCL ＞ 40 MPL（1 MPL 即1 g/ml 纯化的IgM 型aCL 结合抗原的活性），或滴度＞第99 百分位数；至少间隔12 周发现2 次。用ELISA法检测到血清中的中高滴度IgG/IgM 型抗2 糖蛋白Ⅰ 抗体（anti-2 GP Ⅰ Ab）。滴度＞第99 百分位数），至少间隔12 周发现2 次。2OAPS 的分类1、典型OAPS：至少具有1 项病理妊娠的临床标准和1 项实验室标准的APS。2、非典型OAPS（ NOAPS）：部分OAPS 仅符合APS 诊断标准中的临床标准或实验室标准，被称为NOAPS。NOAPS 的分类包括：具有APS 中的临床表现与不典型的实验室检查（2 次aPLs 阳性，但检测时间间隔小于12 周；IgG/IgM 型aCL 和/ 或anti-2 GP Ⅰ Ab 为20~39 GPL/MPL，或滴度为第95~99 百分位数）；不典型的临床表现（连续2 次不明原因流产；或3 次及以上非连续不明原因流产；或晚发型子痫前期；或胎盘血肿、胎盘早剥、晚期早产）与APS 中的实验室标准[6-9]。3、OAPS 的特点：2 GP Ⅰ 依赖性aPLs 被认为是OAPS 中的主要致病性自身抗体。靶抗原2 GP Ⅰ在滋养细胞中高表达。OAPS 患者的胎盘炎症反应比血栓形成或梗死的迹象更常见。临床研究、体外实验及动物模型均提示，补体激活和anti-2 GP Ⅰ Ab 在疾病的发病中发挥重要作用。二、APS 抗体的检测与评估aPLs 是针对磷脂及磷脂结合蛋白的异质抗体组， 主要靶抗原是2 GP Ⅰ 和凝血酶原。aPLs 低滴度阳性可见于健康人群以及传染性疾病、药物、恶性肿瘤或病理状态。低滴度的aPLs 阳性率，一般人群为1%~5%，无不良妊娠史的生育期妇女约为2%，复发性流产的女性可达到15%。aPLs 持续阳性是APS 的血清学标志。1APS 诊断标准中的aPLs实验室标准中包括以下3 个aPLs 检测。1、LA：是针对磷脂结合蛋白的免疫球蛋白IgG、IgM 或两者混合型的aPLs， 在体内促进血栓形成，在体外实验中可以延长凝血时间。通过检测LA 延长磷脂依赖性凝血反应的能力来判断LA 的存在。（1）LA 的检测：LA 阳性通常定义为加入磷脂前凝固时间/ 改变磷脂浓度后凝固时间的比值大于1.3。由于实验室间检测存在误差，可采用无不良妊娠史、生育期健康妇女的第99 百分位数为界值，大于界值者判断为阳性[12]。（2）LA 假阳性：常见于使用华法林、肝素或直接口服抗凝剂治疗后[2]，因此LA 检测应在抗凝药物治疗前或抗凝药物停用足够时间（至少1 周）后采集血液标本[12]。2、aCL：aCL 抗体检测的靶抗原包括心磷脂和2 GP Ⅰ。建议检测aCL-IgG 和IgM 抗体。aCL抗体检测对APS 的诊断具有高度敏感性，但在感染或肿瘤患者中可出现假阳性结果。3、anti-2 GP Ⅰ Ab：该抗体检测的靶抗原包括全部氨基酸序列区域（结构域Ⅰ ~ Ⅴ）的人源2 GP Ⅰ。建议检测2 GP Ⅰ -IgG 和IgM 抗体。2 GP Ⅰ也被称为载脂蛋白H，是一种磷脂结合血浆蛋白。anti-2 GP Ⅰ Ab 会逆转2 GP Ⅰ抗凝血活性，并促进血栓形成。2 GP Ⅰ是aPLs 主要的靶抗原。2 GP Ⅰ在合体滋养细胞表面上高浓度表达，诱发补体激活，介导炎症反应。2诊断标准外的其他aPLs（非典型抗磷脂抗体普）关于这类aPLs 的临床价值，现有证据仅基于小样本的观察性研究或队列研究。针对不具备APS典型临床特征的一般人群或确诊的APS 患者，一般不推荐进行常规检测。抗2 GP Ⅰ结构域Ⅰ抗体抗凝血酶原抗体抗磷脂酰丝氨酸/ 凝血酶原复合物抗体有作为APS的实验室诊断指标的潜在应用前景。抗磷脂酰乙醇酰胺抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联素A5 和抗膜联素A2 抗体、抗蛋白S 抗体等在OAPS 的发病中的作用，以及对OAPS 的诊断和风险评估是否有价值，尚待进一步研究。不推荐进行常规临床检测3aPLs 的临床评估APS 女性有以下情况更易出现不良结局（1）高风险的aPLs 谱；（2）合并系统性红斑狼疮（, SLE） 或其他自身免疫性疾病；（3）既往血栓形成史和病理妊娠史。持续中高滴度aPLs，以及LA、aCL、anti-2 GP Ⅰ Ab 阳性是影响APS 预后的主要因素；LA 阳性是影响APS 预后的独立危险因素，可用于APS诊断和风险评估。aPLs 风险具体分类见表1。三、OAPS 的妊娠期监测OAPS 患者妊娠期的监测要强调个体化。1实验室检查1、检测血小板计数及血清肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、促甲状腺素等水平，与其他妊娠并发症/ 合并症进行鉴别。需要注意，血小板减少的病因复杂，且并不是血栓形成的保护性因素[16]。APS 患者中血小板计数减少应被视为预后不良的危险因素。应该根据血小板计数水平，权衡利弊后给予适当的抗凝治疗。2、抗Ro/SSA 和抗La/SSB 抗体筛查：对于继发性APS 患者， 如果抗Ro/SSA 和抗La/SSB 抗体阳性，临床应重视两者对胎儿心脏传导系统的影响。3. aPLs 的监测：妊娠期aPLs 会适度降低，但与妊娠结局的相关性尚不确切。因此，对于孕前或孕早期已确诊的APS 患者，妊娠期aPLs 抗体滴度变化不应作为药物剂量调整或停药的依据。对于aPLs 阳性但不符合APS 诊断标准的无症状健康女性，是否会增加病理妊娠的风险尚不明确。但大部分证据表明，此类人群风险并无明显变化。抗体与妊娠结局之间的相关性缺少证据，尤其是对于孕周＜ 10 周的自然流产，aCL 或anti-2-GP Ⅰ Ab 的预测价值尚不清楚。2胎儿监测早孕期超声检查核准孕周，孕晚期开始每3~4 周超声评估胎儿生长情况、羊水量、脐动脉血流及胎心监护。四、OAPS 的治疗1妊娠前对于计划妊娠的OAPS 患者，建议整个妊娠期每天应用小剂量阿司匹林50~100 mg。对于常规治疗失败的OAPS、合并SLE 或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高风险aPLs 谱和有血栓形成史的OAPS 患者，建议妊娠前根据抗体滴度等情况，应用羟氯喹200~400 mg/d。2妊娠期1、对于OAPS 患者， 整个妊娠期在继续应用LDA 的基础上，加用低分子量肝素 LMWH）。剂量和使用时间应根据患者的以下情况进行个体化处理。（1）低风险的aPLs 谱，预防剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用；（2）中高风险的aPLs 谱，预防或中等剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用；（3）既往血栓形成史和妊娠合并血栓栓塞性疾病者，治疗剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用；（4）合并SLE或其他自身免疫性疾病的APS 患者，在风湿免疫科治疗的基础上，根据患者风险，预防或治疗剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用。2、对于常规治疗失败的OAPS（ 又称难治性OAPS, refractory OAPS），目前尚缺乏高级别循证医学证据的二线治疗方案。最常见治疗方案是LWMH 增加到治疗量；在妊娠前开始使用LDA 和羟氯喹的基础上，妊娠期可考虑加用小剂量泼尼松（孕早期 10 mg/d）或同等剂量的其他糖皮质激素。静脉注射免疫球蛋白仅可作为非一线药物尝试。3、对于既往无血栓史、无症状、aPLs 阳性的孕妇，发生不良妊娠结局的风险是不确定的。对于这一部分人群，是否需要针对性干预尚有争议。但推荐整个妊娠期应给予LDA 治疗。4、对于NOAPS， 建议根据个体化风险（ 如aPLs 谱、伴有SLE、既往活产、妊娠丢失或血栓形成等），单独使用LDA 或联合使用LWMH[23]。5、治疗药物：（1）阿司匹林：其作用机制为抑制炎症因子生成和加速灭活，稳定溶酶体膜；抑制血小板聚集和血小板环氧化酶，减少前列腺素的生成。用量为每日50~100 mg。根据患者的药物耐受、有无阴道出血及体重等情况调整剂量。（2）低分子肝素：除具有抗血栓作用外，还具有广泛的抗炎和免疫调节特性。给药的起始时间可能是治疗有效性的决定性因素，应该在确定妊娠后尽早开始给药。（3）羟氯喹：具有抗炎、免疫调节和抗血小板等特性，可降低LA 活性以及aPLs 的抗体效应。每日200~400 mg 口服，妊娠前开始使用，对难治性OAPS 患者可能是好的选择。禁忌证包括过敏、眼底改变等不良反应或不耐受。（4）糖皮质激素：抑制补体途径并控制炎症。早孕期可使用小剂量泼尼松或泼尼松龙，每日5~10 mg 口服，可用于难治性OAPS，但不作为一线用药。建议LMWH 剂量方案如下：（1）预防剂量：依诺肝素，4 000 U，每日1 次，皮下注射；达肝素，5 000 U，每日1 次，皮下注射；那屈肝素，2 850 U，每日1 次，皮下注射。（2）中等剂量：依诺肝素，4 000 U，每12 小时1 次，皮下注射；达肝素，5 000 U，每12 小时1 次，皮下注射。（3）治疗剂量（调整剂量）：依诺肝素，100 U/kg，每12 小时1 次，皮下注射；达肝素，200 U/kg，每日1 次，皮下注射，或100 U/kg，每12 小时1 次，皮下注射。6、停药时机：（1）LMWH 预防剂量至少停药12 h、中等或治疗剂量停药24 h 即可保障分娩及麻醉安全。（2）对于无血栓病史的女性，孕36 周后可停用LDA。分娩前7~10 d 停用LDA，可以最大限度地避免因继续使用LDA 而引起的围手术期轻微出血。（3）既往有严重动脉血栓并发症（如脑卒中或心肌梗死）病史的女性，不建议在分娩期停药，因为与手术切口出血的风险相比，降低严重血栓并发症发生风险的获益更大。（4）关于介入性产前诊断操作期间的抗凝治疗，手术前至少12 h 停用LMWH，穿刺后6~12 h 后再使用LMWH，减少出血风险。7、终止妊娠时机：OAPS 并非剖宫产指征，如果没有其他产科并发症，推荐孕38~39 周计划分娩。如果合并子痫前期和胎盘功能不良的临床表现，可根据产科指征处理。3产褥期1、对于OAPS 的女性， 分娩后使用预防剂量LMWH 至少6 周，以预防血栓形成。2、既往有血栓形成史和妊娠期血栓者，分娩后使用中等剂量或治疗剂量LMWH 至少6~12 周。妊娠前抗凝者，应当恢复原长期抗凝方案。3、对于单纯aPLs 阳性和NOAPS，根据其他血栓高风险因素，采用个体化预防剂量LMWH 或其他预防血栓措施。共识要点●对于可疑APS 患者，建议同时检测LA、aCL 和anti-2 GP Ⅰ Ab，以确定血栓形成或产科并发症的风险。●目前对于标准诊断外的其他aPLs ，不建议常规检测。●持续中高滴度aPLs， 以及LA、aCL、anti-2 GP Ⅰ Ab 阳性是影响APS 预后的主要因素。LA 阳性是影响APS 预后的独立危险因素，可用于APS 诊断和风险评估。●APS 患者有以下情况更易出现不良结局：中高风险的aPLs 谱；合并SLE 或其他全身性自身免疫性疾病；既往血栓形成史和病理妊娠史。●对于计划妊娠的OAPS 患者，建议每天应用LDA 50~100 mg 并维持整个妊娠期。对于常规治疗失败的OAPS、合并SLE 或其他全身性自身免疫性疾病、高风险aPLs 谱的OAPS，建议在妊娠前开始应用羟氯喹。●对于OAPS 患者，在继续应用LDA 的基础上，妊娠后加用LMWH。LMWH 剂量和妊娠期维持时间应根据患者临床特征进行个体化处理。●对于常规治疗失败的OAPS，在妊娠前开始使用LDA 和羟氯喹的基础上，在妊娠期间加用小剂量泼尼松（孕早期 10 mg/d）或同等剂量的糖皮质激素。●对于NOAPS，建议根据个体化风险（如aPLs 谱、伴有SLE、既往活产、妊娠丢失或血栓形成等），单独使用LDA 或联合使用LWMH。●对于妊娠前或妊娠早期已确诊的OAPS 患者，妊娠期aPLs 抗体滴度变化不作为药物剂量调整或停药的依据。●关于介入性产前诊断操作期间的抗凝治疗，LMWH 应在手术前至少12 h 暂停，并在穿刺后6~12 h 后恢复，以减少出血风险。●OAPS 并非剖宫产指征，如果没有其他产科并发症，推荐孕38~39 周计划分娩。如果合并子痫前期和胎盘功能不良的临床表现，应根据产科指征处理。学习中华围产医学杂志发表的文章：产科抗磷脂综合征诊断与处理，2020年最新专家共识，跟大家一起探讨，一起学习！