BK病毒是乳头状多瘤空泡病毒科、多瘤病毒家族的亚型。原发感染在10岁之前,主要经由呼吸道和口腔传播。健康成人的感染率高达82%。免疫功能正常者大部分终身不出现BKV感染症状,但会一直潜伏在泌尿系统上皮细胞中。BK病毒在肾移植术后长期服用免疫抑制的情况下,会大量激活,导致BK尿症,血症,进而引发BK相关肾病,如果没有及时发现和治疗,最终发展成为移植物失功。 肾移植术后监测BK病毒DNA载量可及时调整免疫抑制剂用量,阻断BK发展成为BK病毒相关肾病。在造血干细胞移植中,BK病毒常与出血性膀胱炎相关。发病时可有90%患者的血和尿呈现BKV-DNA阳性。 肾移植术后患者以获得性免疫力(淋巴细胞为主,可以理解为国家的军队)基本被抑制,仅存先天性免疫力(吞噬细胞,譬如白细胞,巨噬细胞,可以理解为国内民兵),保护人体不被外来感染。 那么,肾移植术后我们尽量让残存的先天性免疫力尽可能强大,非常重要。特别是肾移植术后BK病毒感染之后,不用紧张,除了我们需要早发现早治疗(及时下调免疫抑制),同时一定要适当的补充营养,充足的睡眠;另外建议一定要规律作息,禁止熬夜。 ——北京清华长庚医院肾移植科解俊杰
什么是BK病毒感染?肾移植术后BK病毒感染如何处理?1、BK病毒简介多瘤病毒(polyomavirus;PV)是一种广泛分布于脊椎动物体内的病毒,它可在很多不同种系的天然宿主范围内传播,具有促使多种类型细胞发生肿瘤变异的能力。因其可诱发小鼠患多发性肿瘤,因此以“多瘤”一词命名此类病毒[1]。人类是I类和II类多瘤病毒的天然宿主,两类病毒的名称分别为BK病毒(BKV)和JC病毒(JCV)。BK病毒与JC病毒和SV40病毒同属多瘤病毒属(polyomavirus;PV),是一种无包膜的双链环状DNA病毒。流行病学、病毒学和遗传学数据显示BK病毒可与人类宿主共同演化,具有广泛传播、低发病率、潜伏共存和无症状复制的特性。关于BK病毒最早的报道是在1971年,Gardner医生从一名肾移植术后并发输尿管狭窄病人的尿液中分离出该病毒,并用该病人的姓名命名了这种BK病毒。BK病毒是的原发感染多发生在儿童时期,健康人群中隐性感染很常见。文献报道,检测成人BK病毒血清抗体,发现阳性率可以高达80%以上。BK病毒主要经呼吸道初次感染后常潜伏于肾小管上皮细胞中,还可以潜伏在淋巴组织及肝、肺、眼、脑等组织器官。Rosen等人于1983年首次发表了BK病毒致肾小管间质肾炎的报道,报道来自一位患原发性免疫缺陷病(非器官移植)的6岁儿童,患儿的尿检中存在大量BK病毒,血液病毒培养呈阳性结果,同时在肾活检标本中也发现了广泛的病毒包含体。然后在上世纪九十年代中期,Purighalla等人最先报道认为BK病毒的出现是导致肾移植术后移植物肾病的一种可能因素,由此开始大规模的系列病例报道。BK病毒出现在尿液中称为病毒尿症(viruria),出现在血液中称为病毒血症(virmia)。BK病毒相关性肾病(BKVAN)则定义为BK病毒出现在肾实质中,其伴随证据是肾小管间质性肾炎或爬升的血清肌酐指标,与美国肾移植学组对移植物肾病的定义相一致。通常在人体正常的情况下无明显的临床症状,当宿主免疫功能降低或受到抑制时BK病毒可以重新激活,原因可能是移植后长期服用免疫抑制剂导致患者免疫功能低下,与抗BK病毒特异性T细胞受到抑制所致有关。BK病毒大量激活后,6-10%的肾移植患者因BK病毒感染可致BK病毒相关性肾病(BKVAN),导致移植肾功能出现隐匿性的损害,约50-70%的BKVAN受者最终可能会移植失败。BKVAN是导致受者移植肾功能损害的一个重要的原因,已经得到医学界的共识。曾经有学者针对BK感染激活和BKVAN的发生进行过一系列的研究,但发现影响其感染再激活的危险因素很多,目前争议较大,部分研究结果甚至相反。而且目前没有直接针对BK病毒的免疫预防策略,不存在抗BK病毒的疫苗。虽然联合应用免疫球蛋白具有抗BK病毒的疗效,但没有人将其应用在BK病毒的预防方面。所以临床上对BK病毒相关性肾病最有效的治疗方式就是早期诊断,同时控制抗排斥药物的剂量以及配合抗病毒药物(如西多福韦或来氟米特等)使用。BK病毒感染和BKVAN的早期诊断和干预治疗对肾移植术后受者预后具有重要的临床意义。2、BK病毒临床表现有些免疫功能正常的人群在BKV原发感染时会出现“流感样”症状,如上呼吸道症状、发热等。10%~68%的肾移植受者在BKV活化、复制时通常没有临床症状。BKVN的临床症状也不典型,且与移植肾功能不全密切相关。血清肌酐可为正常水平(BKVNA期)或升高(BKVNB期或C期)。有些患者会出现膀胱炎、尿路梗阻、淋巴管瘤、肾盂积水、尿道感染,这些虽然不是BKVN的特征性表现,但可能提示了病毒复制、局部损害、炎症及病毒血症。从一过性移植物失功进展至无法逆转的肾衰竭,移植物功能的持续降低提示病程进展。有研究显示,在移植后9~12个月时,BKV阳性者的平均肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR)显著低于阴性对照组。事实上,人类感染病毒后往往都是靠自身的免疫系统来清除。病毒和细菌不同,病毒不具备完整的细胞结构,需要借助宿主细胞来完成“繁衍”。?因此,我们需要的是,既能精准针对病毒,又不影响宿主细胞代谢的药物,但这种药物很难找到。3、BK病毒诊断3.1尿细胞学检查尿液中出现“诱饵细胞”(decoycells)是BKV感染的特点之一。BKV感染的脱落尿路上皮和肾小管上皮细胞在光学显微镜下最具特征性的表现是细胞核内出现包涵体,这种细胞被称为decoy细胞。检测方法主要是尿沉渣细胞学涂片,可通过巴氏染色或相差显微镜等方法观察寻找阳性细胞。decoy细胞可作为BKV感染早期或治疗后的一种筛查方法,其阴性不能排除BKV感染,而其阳性时往往尿BKVDNA呈中高水平。3.2定量聚合酶链反应由于BKVN早期表现为BKV尿症和BKV血症,定量聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)法检测肾移植受者尿液、外周血中BKVDNA载量成为临床早期监测疾病变化的重要方法。BKVN与尿液、血液中BKVDNA载量有密切关系,当尿液BKVDNA载量>1.0×107copies/mL且血液BKVDNA载量>1.0×104copies/mL时,病变发展成为BKVN的风险极高。国内数据也证实,血液BKVDNA载量≥1.0×105copies/mL作为预测BKVN发生的阳性指标,其阳性预测值高达83.3%。因此,血液BKVDNA载量越高,发生BKVN的风险越大;而对于血液检测阴性但尿液BKVDNA载量高的患者,也需定期复查并警惕病情恶化。3.3活组织检查移植肾组织活检是特异性诊断BKVN的金标准,其病理特征性表现是上皮细胞核内出现嗜碱性病毒包涵体,但需免疫组织化学检测确认,有时无包涵体的病例也可出现免疫组织化学检测阳性。较常见的免疫组织化学法是SV40或LT抗原染色。移植肾组织活检结果联合是否存在肾小管间质肾炎表现或是否合并血清肌酐升高等证据可确诊BKVN。4、BK病毒感染监测和筛查根据KDIGO2009年提出的建议,对于所有肾移植受者,建议至少按以下频率通过血液BKV核酸定量检测筛查BKVDNA载量:(1)肾移植术后3~6个月,每月检测1次血液BKVDNA载量;(2)肾移植术后7~12个月,每3个月检测1次血液BKVDNA载量;(3)当出现不明原因的血清肌酐升高时或急性排斥反应治疗后。AST2013年提出的监测策略是肾移植术后2年内每3个月检测1次BKVDNA载量,之后每年1次,直至第5年。这样,至少80%~90%具有发生BKVN风险的受者可以在移植物失功前得到早期诊断和及时治疗。在所有成人和儿童肾移植受者中应定期按照以下策略对BKV复制情况进行筛查,以达到BKVN早期诊断和及时治疗的目标[2]:(1)在移植后3个月内,检测尿液decoy细胞每2周1次,3~6个月每月1次,7~24个月每3个月1次;(2)如出现阳性结果,再接受BKV血症的检查,或6个月内每月1次血液BKVDNA载量检查,7~24个月每3个月1次。5、BKV治疗进展当血液BKVDNA载量持续阳性(>1.0×104copies/mL)或者尿液BKVDNA载量持续升高时,建议减少免疫抑制剂的剂量[4]。常用方案包括:(1)首先将钙神经蛋白抑制剂(calcineurininhibitor,CNI)剂量降低25%~50%,之后抗增殖药物剂量降低50%,并逐渐停止;(2)首先将抗增殖药物剂量降低50%,之后CNI剂量降低25%~50%。关于目前BKV治疗方面的研究进展。5.1基础治疗方案——降低免疫抑制剂降低免疫抑制剂剂量是BKV血症或BK病毒相关性肾病(BKVAN)的首选干预措施,特别是减少抗增殖类药物,霉酚酸酯或硫唑嘌呤。临床上将他克莫司换成低剂量环孢素(CsA)也被证实具有一定的疗效。究其原因,在BKV复制中,细胞内受体亲环素(CypA)和活化T细胞核因子起促进作用。而CsA可以结合胞内CypA,并能抑制NFAT的去磷酸化,降低它们的活性,从而抑制BKV的复制。其它治疗药物的临床观察研究大多也是以减少免疫抑制剂为基础的联合治疗。在已经充分降低免疫抑制剂剂量的情况下,血液BKV-DNA载量仍持续升高时,需考虑加用抗病毒药物。5.2进阶治疗方案——抗病毒药物研究表明,仅仅靠降低免疫抑制剂的剂量并不能使所有BKV感染或BKVAN得到有效控制,尤其是不能起到清除病毒的效果,因此还需要使用抗病毒药物来联合治疗。抗病毒药物通过影响病毒生命周期的某个环节(包括病毒进入细胞的通路、病毒DNA合成或衣壳蛋白表达通路等),来抑制病毒的发展。5.3静脉注射免疫球蛋白静脉注射用免疫球蛋白(IVIG)含有高滴度强力的BKV中和抗体。免疫球蛋白不穿入细胞内,可以直接中和BKV或间接发挥免疫调理作用。Sharma等(2009年)和Dheir等(2011年)都报道了减少免疫抑制剂联合IVIG对BKVAN治疗更有效。5.4来氟米特联合mTOR抑制剂(mTORi)来氟米特可以通过抑制嘧啶合成,来阻碍E2F家族转录因子通路,从而抑制病毒基因的复制以及在宿主细胞中的增殖。另外,来氟米特的活性代谢物A771726能降低PDK1和Akt的磷酸化,抑制BKV基因组的早期表达。西罗莫司和依维莫司作为mTORi,西罗莫司能明显抑制p70S6K的磷酸化,降低BKV大T细胞抗原的表达,呈剂量相关性。体外研究显示,来氟米特和mTORi(西罗莫司等)的联合使用可以更加有效抑制BKV进行DNA复制及蛋白质的合成。因此有研究者认为,来氟米特联合西罗莫司可能是一种有效治疗BKV感染的方法。5.5.BKVDNA复制及靶点药物:西多福韦和布罗福韦酯西多福韦(Cidofovir)是一种核苷类似物,通过抑制病毒DNA聚合酶来抑制病毒的复制。有研究表明,西多福韦在治疗BKV感染有一定的疗效,由于其具有比较强的肾毒性,因此限制了在临床中的应用。MühlbacherT等(2019年)研究使用低剂量的西多福韦结合mTORi在治疗BKVAN患者时,可有效的清除BKV,保护移植肾的功能。罗福韦酯(Brincidofovir)是西多福韦的脂质衍生物(即CMX001),经口服途径被人体吸收,且肾毒性较低。在一项体外实验中,CMX001抑制BKV复制的效果比西多福韦具有更长的持续作用,对体外相关宿主细胞的副作用较少。但是在肾移植方面的临床实验较少,还需更多的研究证实其作用及应用价值。5.6.氟喹诺酮类抗生素氟喹诺酮类抗生素,例如诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星等,可通过抑制Ⅱ型拓扑异构酶以抑制细菌DNA复制的抗生素,并被认为具有抑制BKV早期编码区编码的T-Ag的解旋酶活性。但是由于该类药物具有较多不良反应如肝肾毒性,因此使用期间需严密监测肝肾功能。5.7.其他方法——T细胞免疫治疗美国M.D.Anderson癌症中心的科学家们发布了利用BKV特异性T细胞免疫疗法治疗进行性多灶性白质脑病(PML)的ΙΙ期临床实验结果。通过向PML患者体内注射活化的外源性异体BKV特异性的T细胞,可显著缓解PML的临床症状和影像学特征。利用T细胞免疫治疗在PML患者中的积极结果为BKVAN的治疗提供了新的思路。参考文献石炳毅等.器官移植受者BK病毒感染和BK病毒性肾病临床诊疗规范(2019版)[J].器官移植,2019,10(03):31-36CyclophilinAandNuclearFactorofActivatedTCellsAreEssentialinCyclosporine-MediatedSuppressionofPolyomavirusBKReplication[J]AmJTransplant,12(9),2348-62DOI:10.1111/j.1600-6143.2012.04116.xHurdissDL.TheStructureofanInfectiousHumanPolyomavirusandItsInteractionswithCellularReceptors.[J]Structure.2018Jun5;26(6):839-847.e3.doi:10.1016/j.str.2018.03.019JouveT,RostaingL,MalvezziP.PlaceofmTORinhibitorsinmanagementofBKVinfectionafterkidneytransplantation.[J]Nephropathol.2016;5(1):1-7.DOI:10.15171/jnp.2016.01AmbalathingalGR,FrancisRS,SmythMJ,SmithC,KhannaR.2017.BKPolyomavirus:ClinicalAspects,ImmuneRegulation,andEmergingTherapies.[J].ClinMicrobiolRev30:503–528.MuhsinSA,WojciechowskiD.BKvirusintransplantrecipients:currentperspectives.[J]TransplantResearchandRiskManagement.Volume2019:11Doi.org/10.2147/TRRM.S188021
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