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疾病： 天疱疮
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研究进展| 无水疱型类天疱疮1983年Barker首次报道不伴有水疱的大疱性类天疱疮（bullouspemphigoid,BP），后来被命名为无水疱性类天疱疮（nonbullouspemphigoid,NBP），瘙痒性皮损为该病唯一临床表现，发病过程中无水疱出现，同时直接免疫荧光（directimmunofluorescence,DIF）基底膜带IgG和/或C3阳性沉积，故而命名NBP。一、诱发因素与老年人系统用药相关，但未有确证实验。一项纳入69例NBP的回顾性分析发现26.0%患者发病前应用过血管紧张素转换酶抑制剂治疗，20.0%患者应用利尿剂，其中6例NBP在使用辛伐他汀、美托洛尔等药物治疗后被确诊为NBP，时间上直接相关。Singer等报道了两例由程序性死亡受体1（programmedcelldeath1,PD-1）抑制剂诱发的NBP，均接受PD-1抑制剂治疗6个月后出现瘙痒性非水疱皮损。PD-1抑制剂诱导BP发病机制被认为和典型BP发病机制相似，均为针对半桥粒结构蛋白产生自身抗体，这与DIF结果一致。Dbouk等还报道了一例二肽基肽酶（dipeptidylpeptidase4,DPP-4）抑制剂诱发的NBP患者。二、临床表现NBP临床少见，由于无水疱皮损，临床易忽略，有的患者病程可长达10年，且全程无水疱出现。98.5%NBP患者伴有瘙痒症状，瘙痒性皮损可能是部分患者唯一的临床表现。大多数呈湿疹样皮损，伴有剧烈瘙痒，包括丘疹、结节和多形红斑样改变。52.3%患者可能表现红斑和荨麻疹样斑块，20.5%表现为结节或丘疹，也有个案报道的红皮病、淀粉样变的皮损，更为少见，这些少见的临床表型都可能导致NBP的延迟诊断，这也可能是报道较少的原因。也有学者报道荨麻疹样皮损，长达6个月未能消退，最终通过DIF确诊NBP。有研究认为NBP和BP相比，除了无水疱表现外，其他临床表现无明显差异。三、组织病理及免疫学检查NBP组织病理特征与典型BP存在异同，39.0%~60.4%患者组织病理呈非特异性改变，包括湿疹样皮炎等改变，故而认为组织病理对于诊断NBP可能不具有特异性。DIF及IIF盐裂试验可能具有更重要的意义。四、合并疾病大多数NBP合并多种疾病，包括高血压（34.0%）、糖尿病（24.0%）、房颤（13.0%）和脑卒中（12.0%）等，大多与老年人常见病相关，未来仍需要大样本的进一步研究其合并疾病情况。由于NBP当前的临床报道相对较少，因此NBP与神经系统疾病的相关性尚未有系列研究。五、诊断目前认为NBP诊断条件基于临床表现无水疱的瘙痒性皮损，和DIF基底膜带IgC和/或C3线状沉积，和/或IF阳性三个条件，DIF仍是诊断的金标准，但对于DIF阴性具有瘙痒性皮损IIF阳性者，结合ELISA检测BP180和/或BP230阳性结果，也应诊断NBP。也有文献对BP和NBP诊断方法验证，认为DIF和盐裂IF均应用于NBP的诊断，推荐ELISA-BP180NC16A作为监测病情活动性的附加指标。六、治疗NBP治疗和预后研究也较少。目前治疗方案不一，已报道的治疗方案和BP治疗类似，包括局部和系统糖皮质激素、甲氨蝶呤、氨苯砜、硫唑嘌呤、多西环素等药物。Safa等报道了4例NBP患者单用多西环素，用药后1~4周皮损完全清除，多西环素调整剂量为50mg/d维持治疗，病情稳定，平均5.5个月随访无复发，但报道的这4例患者先前治疗方案仅为局部糖皮质激素治疗，仅1例NBP患者的IIF滴度1:80，总体病情较轻，所以单用多西环素的有效性需要扩大样本验证，尤其是对于病情较重的NBP可能并不适用。Bal等报道一例红皮病型NBP，单用大剂量糖皮质激素欠佳，联合应用度普利尤单抗治疗1~2周后瘙痒明显改善，4周后皮疹完全消退，瘙痒症状基本消失，这表明度普利尤单抗可能是糖皮质激素治疗反应欠佳的安全有效替代方案。随着人口老龄化，BP和NBP的发病率在增加，临床医师需提高对NBP的警觉性，对于长期瘙痒、湿疹样或特应性皮炎样非水疱表现但迁延不愈患者，尤其是老年人，需要及时开展免疫病理检查包括DIF、IIF和/或ELISA血清BP180、BP230抗体检测，以确诊或排除NBP。普通病理检查难以对NBP做出及时的诊断。虽文献中认为NBP的治疗方案与其他类型的BP并无不同，但在临床工作中NBP治疗并非容易，仍然需要个体化诊疗。
中国天疱疮诊疗指南（2024版）天疱疮是一种罕见且严重的自身免疫性疾病，其特征是皮肤和/或黏膜上出现水疱、大疱和糜烂。近日《中国天疱疮诊疗指南（2024版）》发布，共收录了关于天疱疮诊断和治疗的12个亟待解决的临床问题和30条推荐意见。丁香园皮肤时间对其重点内容进行摘录，绘制思维导图，以飨皮肤科同道。思维导图总结01、临床问题1~302、临床问题4~803、临床问题9~12
寻常型天疱疮治疗进展天疱疮是一种慢性、复发性、严重的表皮内疱性皮肤病，任何年龄均可发病，但以老年患者为主，而在性别上发病率并无明显差异。天疱疮的病因目前并不完全明确，普遍认为其是一种自身免疫性疾病，在病毒感染、紫外线照射、药物等因素刺激下，棘细胞层间粘合物质成为自身抗原，诱发自身免疫反应，间接免疫荧光检查可发现患者血清中有抗表皮棘细胞间物质的特异抗体(又称天疱疮抗体)，主要是IgG，血清中天疱疮抗体滴度与病情严重程度相关。调查发现天疱疮患者5年.死亡率约为9.0%，其中年龄、皮质类固醇初始剂量、C反应蛋白(CＲP)等是天疱疮生存的独立危险因素，由此可见，本病严重影响患者生活质量，危及生命安全。目前临床将天疱疮分为寻常型、增殖型、落叶型、红斑型四种，其中寻常型发病率最高，是临床常见类型。近年来寻常型天疱疮(Pemphigusvulgaris，PV)的治疗，具体如下。?1糖皮质激素?系统性使用糖皮质激素是治疗PV的一线用药，在使用前应尽早明确诊断，具体使用剂量应根据初始期和维持期区别。目前认为，对于轻型，即天疱疮疾病面积指数(PDAI)0～8的患者，推荐剂量为0．5mg/(kg·d)，中度(PDAI9～24)患者推荐1.0mg/(kg·d)，若治疗1周内疾病未能控制，可增加至?1．5mg/(kg·d)，重度(PDAI≥25)患者推荐1．5mg/(kg·d)，在治疗同时多加用免疫抑制剂，单纯外用时要综合考虑患者年龄、瘙痒程度、发病部位及相关实验室指标。对于巩固和维持治疗患者，根据患者病情，糖皮质激素逐渐减量，但在具体减量方案上，国内外仍存在较大差异。此外，糖皮质激素在减量过程中，应根据患者个体情况酌情延长治疗时间，根据Dsg抗体水平决定减量速度，多数患者需维持治疗3年甚至更长时间。王明悦等采用糖皮质激素治疗PV，初始剂量根据病情程度决定，根据指南标准用药，部分中度及严重度患者，短期内给予甲泼尼龙(250～500mg/d，静滴3d)、环磷酰胺(400～600mg/周，静滴2～3周)或静脉注射用人免疫球蛋白(20g/d，静滴3～5d)冲击治疗，皮疹完全控制后，激素开始减量，开始快，幅度大，后越来越慢，幅度越来越小。总体剂量＞60mg/d时，每1～3周减量5～10mg/d，剂量为30～60mg/d时，每1～3个月减量5～10mg/d，剂量＜30mg/d时，每1～3个月减量＜5mg/d，逐渐改为隔日服药，全部患者6年内达到临床治愈，其中80．2%用时≤3年，98．4%≤5年，PV可在3～6年内临床治愈，每年50%递减激素可有效控制病情，减量过快或幅度过大是复发的主要原因。詹同英等报道1例难治性寻常型天疱疮，单用激素疗效欠佳，联合环孢素后病情有好转，但口腔黏膜糜烂持续存在，故采用低剂量利妥昔单抗联合激素，予以强的松，30mg/次，2次/d，治疗8d;新山地明，100mg/次，2次/d，治疗6d，第7天予以75mg/次，2次/d;同时予以抗感染、补充白蛋白等。1周后，躯干、四肢糜烂面有大量新生皮肤，但口腔黏膜糜烂持续存在，PDAI35分。明确无利妥昔单抗禁忌证后，停用新山地明，予以利妥昔单抗500mg/次，用药第3天，B细胞绝对计数迅速降低，且持续维持低水平，PDAI15分，抗Dsg1、Dsg3抗体下降，定期电话随访皮损未复发。郭新云等报道采用他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性寻常型天疱疮1例，患者糖皮质激素不敏感，冲击治疗后，皮损仍有反复，加用环磷酰胺、环孢素后，激素仍不能顺利减量，予以甲泼尼龙64mg/次，1次/d，他克莫司胶囊1mg/次，2次/d，同时予以对症治疗，5周后，患者黏膜及皮肤糜烂面愈合，继续予以泼尼松30mg/次，2次/d，他克莫司胶囊1mg/次，2次/d，治疗8个月，Dsg1抗体、Dsg3抗体转阴，泼尼松减量，15mg/次，1次/d，他克莫司1mg/次，1次/d，病情稳定。周洋将52例寻常型天疱疮患者随机分为实验组和对照组，各26例。对照组单纯使用糖皮质激素治疗，实验组加用红光治疗。治疗3周后，实验组总有效率明显高于对照组(P＜0．05);且在激素用量、皮损消退时间及疗效安全性方面，实验组亦更具优势(P＜0．05)。综上可见，单纯激素治疗可能存在激素不敏感、治疗效果差等弊端，临床多采取联用治疗方式，以激素联合免疫抑制剂为主。2利妥昔单抗?利妥昔单抗(ＲTX)是人—鼠嵌合型单克隆抗体，可作用于B淋巴细胞特异性抗原CD20，清除循环的B细胞并防止其分化成浆细胞，最初治疗难治性低分化滤泡性B细胞淋巴瘤，逐渐应用到系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等免疫性疾病，2001年首先用于治疗副肿瘤性天疱疮合并CD20(+)滤泡性淋巴瘤继发糜烂性口炎。ＲTX通常与糖皮质激素、IVIG、免疫吸附联用，可有效治疗重度PV，推荐每周375mg/m2，连续用4周药。国内关于ＲTX治疗天疱疮的报道较少，常远等回顾性分析显示，53例经ＲTX治疗的天疱疮患者，90.6%达到疾病控制，71.7%到达完全缓解，平均时间13.1个月，长期疗效显著。天疱疮患者普遍存在病情反复，针对上述情况，杨宝琦等采用ＲTX治疗天疱疮6例，其中5例为激素减量导致的复发，1例为大剂量激素无效者，予以ＲTX治疗后，其中5例达到缓解或完全缓解，2例出现不良反应，1例死亡。ＲTX用于治疗PV疗效较为显著，但未被国内推荐为一线用药，但需关注肺部感染，长期应用需检测外周血中B淋巴细胞水平，且ＲTX可激活乙型肝炎病毒(HBV)，PV合并乙肝携带者也应密切检测HBV。3免疫抑制剂?免疫抑制剂可降低激素控制量和维持量，减小糖皮质激素长期应用带来的诸多不良反应，免疫抑制剂一般需1～2个月才能起效，尤其是对合并糖尿病、原发性高血压病、骨质疏松等基础疾病患者，故临床推荐对中重度患者应尽早联合糖皮质激素使用，但应用免疫抑制剂存在肝肾损伤、造血功能障碍、泌尿系感染导尿管不良反应，且可能增加肿瘤发病率，应根据患者个体情况甄别使用。常用免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素等。吗替麦考酚酯副作用少，耐受性好，但易出现肺部感染，起初用于银屑病和肿瘤的治疗，后逐渐用于治疗自身免疫性疾病，其应用以体质量为基础依据，体质量＜75kg，推荐使用2g/d，体质量加大可用至3g/d，初始剂量多为500mg/d，可减轻不良反应程度，常用于硫唑嘌呤和环磷酰胺治疗无效的患者。侯爱华选择12例经硫唑嘌呤联合泼尼龙治疗后复发的PV患者，停用硫唑嘌呤后，予以麦考酚酯2g/d，泼尼龙2mg/(kg·d)，麦考酚酯在治疗的9～12个月内均为2g/d，结果2个月内就能临床治疗，11例患者经治疗后临床有效，仅1例停药后复发。硫唑嘌呤可引起严重的骨髓抑制，故需从小剂量开始，最大剂量推荐为3mg/(kg·d)，一般应用6周起效。ChamsDavatchiC等研究发现，免疫抑制剂联合糖皮质激素治疗PV疗效好于单用糖皮质激素，其中以硫唑嘌呤联合激素效果最佳，其次为环磷酰胺冲击联合激素和霉酚酸酯联合激素治疗，且各组不良反应无明显差别，但硫唑嘌呤在使用前应检查巯基嘌呤甲基转移酶，这给多数医院尤其是基层医院带来一定难度。环磷酰胺可加大出血性膀胱炎、肿瘤、不育等风险，一般在治疗3～6个月后应转为其他维持治疗，由于其不良反应较大，一般只用于难治性或重度PV患者。环孢素受食物和药物影响较大，有效浓度和中毒浓度接近，大剂量使用时应监测血药浓度，其用于治疗寻常型天疱疮仍存在一定争议，环孢素与甲泼尼龙联合治疗PV与单用甲泼尼龙比较，在用药剂量、临床疗效等方面并无差异，5年随访中，不良反应发生率却更高，故不推荐用于辅助治疗PV。综上可知，免疫抑制用于治疗寻常型天疱疮多与糖皮质激素联合使用，可以减少激素用量和使用时间，按多数免疫抑制剂不良反应较大，应用时要掌握药物禁忌证和药物之间的相互作用，密切检测相关指标，权衡利弊，获得最佳临床收益。4静滴免疫球蛋白(IVIG)?IVIG是从健康人混合血浆中获得的含有IgG型的抗体，可加快自身抗体清除，减少致病的自身抗体，调节前炎症细胞因子水平，诱导免疫活性细胞死亡等，一般用于高剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效或存在糖皮质激素或免疫抑制剂禁忌证的中重度的PV患者。IVIG具有免疫调节及预防感染双重作用，与糖皮质激素联合具有协同作用，推荐给药剂量400mg/(kg·d)，连续用药3～5d，若病情未能缓解，可每月用药1次。IVIG一般与糖皮质激素等联合用药，与利妥昔单抗疗效最佳，大剂量IVIG冲击治疗PV可明显降低特异。杨小英等采用小剂量IVIG治疗6例重症寻常型天疱疮患者，5g/d，静脉滴注，2～3d后新发水疱明显减少，2周后糜烂面渗液减少、结痂，皮损控制后1周缓慢减量糖皮质激素至维持量，逐渐减量免疫抑制剂，未出现病情反复。IVIG作用机制尚未完全明确，普遍认为IVIG可使脾脏巨噬细胞Fc受体功能性封闭，抑制补体介导的组织损伤，调节T细胞、B细胞，且IVIG自身存在的抗独特型抗体可中和自身抗体。?5血浆置换?IgG型抗体半衰期可达21d，血浆置换(DFPP)将患者外周血血浆和血细胞分离，去除血浆中的致病抗体，会回输新鲜冰冻续血液，通常7～10d治疗2～3次，可去除90%的致病抗体，快速降低血浆抗体水平，应同时使用糖皮质激素及免疫抑制剂，抑制自身抗体的生成，控制病情进展。DFPP由于会丢失大分子物质，可能会引起低血压，治疗过程中要严密观察患者血压、心率。由于血浆分离器时跨膜压力过高，溶血是DFPP常见不良事件，发生率0%～20%。充分抗凝是DFPP顺利治疗的保障，血浆置换可置换出部分凝血因子，需警惕皮损部位出血及导管穿刺处出血，加之PV患者皮损严重，应配合大量激素治疗，避免导管相关感染。DFPP应连续多次进行才能使血循环中自身抗体较完全被清除，但其价格昂贵，多数患者难以承受，一次血浆置换也可取得一定效果，DFPP治疗PV存在损失凝血因子，损失免疫球蛋白、白蛋白等缺点，导致机体感染、出血。?6免疫吸附?免疫吸附法使用免疫吸附柱去除血液中的致病性抗体，其中葡萄球菌蛋白A(蛋白A)应用最广泛，其氨基末端的Fc结合区与自身IgG抗体及循环免疫复合物Fc段结合，从而清除致病性自身抗体，一般与利妥昔单抗、免疫抑制剂等联合使用。PV的桥粒钙黏素桥粒芯糖蛋白质3(Dsg3)和落叶型天疱疮的桥粒芯蛋白质1(Dsg1)相结合，在50例患者中，抗Dsg1抗体或抗Dsg3抗体任一阳性率超过80.0%，免疫吸附可去除抗Dsg自身抗体，缓解病情，抗Dsg1抗体、抗Dsg3抗体还可作为监测治疗效果的指标，这给免疫吸附治疗提供了理论基础。?EMINGＲ等采用免疫吸附治疗4例PV患者，治疗1年后，抗体Dsg1和Dsg3平均减少30%～50%，是治疗重度和抵抗性PV的有效选择。国际建议免疫吸附在紧急状态下首选，但我国认为其可以用于常规治疗无效的PV患者。?7中医药疗法?中医认为PV是由心火脾湿内蕴，外感风热毒邪阻于皮肤而成，急性以西医为主、中医为辅;缓解期以中医为主、西医为辅治疗，可减少西药毒副作用，针对不同证型，可辨证予以犀角地黄汤合黄连解毒汤、导赤散、清脾除湿饮、益胃汤等方剂治疗，可减少激素使用剂量，安全、有效。陈昌鹏等将61例PV患者随机分为两组，对照组予以强的松治疗，中药组加服益气除湿解毒中药治疗，结果显示，中药组处于静止期患者多于对照组(P＜0．05)，中药组每日强的松用量撤减变化优于对照组(P＜0．05)，益气除湿解中药能够帮助撤减强的松用量。