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高危非肌层浸润性膀胱癌的保膀胱策略研究进展摘要高危非肌层浸润性膀胱癌(HR-NMIBC)具有较高的复发和进展风险，标准治疗为经尿道膀胱肿瘤切除术后行卡介苗(BCG)灌注治疗。当BCG灌注治疗无反应时通常需行根治性膀胱切除术，但该术式的高并发症发生率和对生活质量的影响促使了保膀胱治疗(BPT)策略的发展。本文综述目前BPT的前沿进展，包括放化疗联合、免疫检查点抑制剂、靶向治疗、局部精准疗法和新型免疫调节剂等。随着治疗技术不断革新，BPT已为无法耐受或拒绝手术的患者提供了有效的替代方案，正重塑HR-NMIBC的治疗格局。膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心最新的统计数据，膀胱癌预计年发病人数为10.15万，死亡人数高达4.51万。其中，约75%的新发病例为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscleinvasivebladdercancer，NMIBC)，并且约1/3为高危NMIBC(high-risknon-muscleinvasivebladdercancer，HR-NMIBC)?[1,2]。经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethralresectionofbladdertumor，TURBT)后行膀胱内卡介苗(bacilluscalmetteguerin，BCG)灌注是HR-NMIBC患者的标准治疗方案?[3,4]。但高达60%的HR-NMIBC患者在BCG治疗1年内出现复发，20%～40%的患者可能进展为肌层浸润性膀胱癌(muscleinvasivebladdercancer，MIBC)?[3]。根治性膀胱切除术(radicalcystectomy，RC)成为BCG治疗无反应和极高危NMIBC患者推荐的治疗方式。然而，许多患者因为自身基础疾病的困扰以及膀胱切除术可能带来的并发症和生活质量降低，拒绝接受该治疗方案?[5]。保膀胱治疗(bladderpreservationtreatment，BPT)作为一种平衡肿瘤控制和生活质量的策略，已成为不适合或拒绝RC的HR-NMIBC患者有效的替代治疗手段?[6,7]。一、HR-NMIBC的发病特点多项权威指南将NMIBC患者分为低危、中危、高危、极高危4个危险分层?[3,4]。HR-NMIBC指高级别肿瘤并符合以下任意条件：原位癌(carcinomainsitu，CIS)、T?1期、肿瘤长径>3cm，或多发。极高危患者应满足以下任一条件：BCG治疗无反应、组织学变异、淋巴管浸润或前列腺尿道浸润?[8]。HR-NMIBC具有高度异质性，其进展和复发风险显著，预后存在较大差异。该类型肿瘤侵袭性较强，威胁患者生命。高级别肿瘤的10年肿瘤特异性生存率为70%～85%?[9]，T?1期NMIBC的5年复发率、进展率和肿瘤特异性生存率分别达42%、21%和87%?[10]。不同组织病理学特征的HR-NMIBC患者在疾病进展、复发和治疗反应方面也显著不同。例如，CIS是NMIBC重要的风险因素，McElree等?[11]的研究纳入312例初始治疗的HR-NMIBC患者，结果显示CIS组相较于无CIS组具有较短的无复发生存期(recurrence-freesurvivalrate，RFS)。黏膜固有层内丰富的血管和淋巴管是扩散和转移的重要途经，固有层的浸润深度是T?1期NMIBC恶性潜能的预后因素?[12]。淋巴管血管侵犯(lymphovascularinvasion，LVI)已被证实与NMIBC的BCG治疗反应、复发和分期进展显著相关?[13]。此外，具有变异型病理特征的患者较常规NMIBC患者更易进展为MIBC?[14]。生物学行为的差异在一定程度上解释了临床治疗结果在不同队列中差异性较大。因此，准确区分HR-NMIBC患者的风险特征，及时辨别哪些患者适合行BPT是治疗HR-NMIBC的关键挑战?[15]。二、HR-NMIBC的治疗模式及保膀胱人群在HR-NMIBC的治疗中，诊断和准确分期具有重要意义，科学准确地评估疾病的分期，是制订合理治疗方案的关键。无论NMIBC处于何种分期，尽早行TURBT均是关键的诊疗手段。TURBT切除的病理标本应包含固有肌层组织，以便精准评估风险分层，为后续治疗方案的制订提供依据。此外，膀胱影像报告和数据系统(vesicalimaging-reportinganddatasystem，VI-RADS)是一种基于MRI的评估工具，通过对T2WI、DWI、DCE-MRI等3个关键组分的量化评分，评估膀胱癌患者肌层浸润的可能性，辅助膀胱癌的分期，帮助制订治疗计划。该评分系统适用于NMIBC患者，有助于帮助临床医生进行精确分层和治疗选择?[16]。TURBT是NMIBC的标准治疗方案，也是BPT的核心环节。尽管TURBT可切除肉眼可见的肿瘤，术后仍可能遗留病灶或隐匿转移。因此，术后辅助治疗尤为重要，可提升局部肿瘤控制率，减少远处转移风险，甚至使部分患者获得完全缓解。TURBT术后BCG灌注是HR-NMIBC辅助治疗的标准范式。若HR-NMIBC患者在接受BCG灌注后取得良好疗效，则有望实现保留膀胱的目标。然而，尽管BCG初始缓解率较高，部分患者仍会复发或对BCG治疗无反应。传统策略通常建议以下两类患者接受RC：①BCG灌注无反应或复发的患者。②高危因素多、肿瘤范围广且难以完全切除的患者。然而，RC因高并发症发生率风险，部分患者可能无法耐受，甚至因严重的并发症导致极差的围手术期结局。一项对BCG治疗无反应患者进行的长期随访研究结果显示，BCG治疗无反应后直接行RC或BPT的OS无显著差异?[17]，这提示了BPT治疗的潜力。随着各种新型BPT手段出现，为上述患者提供了新的治疗方案，尤其是对于因个人健康状况或个人意愿而拒绝RC的患者。三、HR-NMIBC的保膀胱方案BPT的目标是在保留膀胱的同时有效控制肿瘤进展并提高患者生活质量，现已成为RC的重要替代或补充策略。其起源可追溯至膀胱癌部分切除术研究，早期通过严格筛选患者进行部分切除，效果与RC相当?[18]。此后，研究者进一步探索了TURBT的潜力。一项研究结果显示，99例接受TURBT患者与52例接受RC患者的10年肿瘤特异性生存率分别为76%和71%?[19]，表明TURBT可实现长期肿瘤控制和良好预后。近年来，BPT从单一疗法转向多疗法结合的综合模式。对于MIBC，TMT方案已经成为MIBC的常规BPT方案，该方案通常包括最大限度的TURBT、区域放疗和全身系统性化疗。然而，在NMIBC的治疗中尚未建立统一的保膀胱治疗标准。随着免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate，ADC)、病毒疗法等新型治疗手段的出现，打破了现有的临床治疗格局，为HR-NMIBC患者带来新的保膀胱希望。针对这类患者，新型术后辅助治疗策略已成为BPT的关键。目前，指南推荐的BPT方案主要包括放化疗保膀胱综合治疗、膀胱灌注疗法、免疫治疗，以及其他新型治疗手段?[20]。(一)化疗化疗可以防止肿瘤细胞种植并降低肿瘤复发风险，对于BCG治疗无反应的HR-NMIBC患者，单药化疗灌注可在一定程度上改善患者的预后，但其复发和进展风险依然较高。一项Ⅱ期临床研究探讨了吉西他滨膀胱灌注的效果，治疗2年后的RFS仅为21%?[21]。此外，膀胱内灌注多西他赛的临床研究结果显示2年的RFS仅为25%?[22]。多药联合灌注化疗可能改善这些问题，序贯使用吉西他滨和多西他赛膀胱灌注疗法，患者的2年RFS可达到52%?[23]。上述结果提示，多药联合灌注在BPT中具有潜在的应用价值?[24]。(二)基于放化疗的BPT综合治疗基于放化疗的BPT综合治疗也是指南中针对无法耐受RC或拒绝RC的复发高危患者的推荐方案之一。研究结果表明，NMIBC对放疗具有一定反应性，在部分患者中实现保膀胱是可能的?[25,26]。然而，放疗在NMIBC中的应用仍未得到充分评估。一项回顾性研究结果表明，接受放化疗BPT综合治疗的HR-NMIBC患者的5年生存率高达82%，其中超过80%的患者能成功保留膀胱?[27]。另一项研究聚焦于TURBT联合根治性同步化放疗，治疗T?1期G3级且BCG灌注无反应的患者，结果显示7年疾病特异生存率为70%，总生存率为58%?[28]?。因此，对于无法或不愿接受RC的HR-NMIBC患者，放化疗BPT综合治疗提供了一种有效的治疗选择。(三)免疫检查点抑制剂免疫疗法的核心机制在于激活自身免疫细胞尤其是识别肿瘤抗原的T细胞去杀灭肿瘤细胞?[29]。免疫检查点抑制剂在近年来成为肿瘤免疫治疗的焦点，并且成为顺铂耐药的MIBC患者的二线治疗选择，并已获得美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministratio，FDA)认可用于NMIBC患者中。KEYNOTE-057研究?[30]结果显示，在帕博利珠单抗治疗的BCG治疗无反应的NMIBC患者中，41%的CIS患者在治疗3个月时达到CR，且其中46%的患者无复发生存时间超过1年。另一项评估阿替利珠单抗的SWOGS1605研究结果也表明，27%的CIS患者可实现CR，其中48.9%的患者疗效可持续1年?[31]。(四)新型治疗药物1．ADC药物：这是一类结合了单抗、化学链和细胞毒性药物的靶向生物制剂。在膀胱癌领域，目前开发的ADC药物主要针对在膀胱癌细胞中高表达的靶点如HER-2、EpCAM、Trop2和Nectin4。维迪西妥单抗是一种针对HER-2的新型ADC，已被用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，但治疗NMIBC的效果和安全性尚未经充分验证。TRUCE04Ⅱ期临床试验的初步结果表明，在无法接受RC的NMIBC患者中，HER2IHC2＋患者的CR率为55.6%，HER2IHC3＋患者的CR率为73.3%，表明维迪西妥单抗在治疗NMIBC方面具有潜在的高效疗效?[32]。Vicinium是以EpCAM为靶点的ADC药物，针对BCG治疗无反应的HR-NMIBC的Ⅲ期临床试验结果显示，接受2年Vicinium膀胱灌注治疗的CIS患者，在3个月时的CR率为40%，且52%的患者1年内无复发?[33]。2．TAR-200：TAR-200是一类新型膀胱内靶向药物输送系统，可实现持续、局部、低剂量地将吉西他滨递送到膀胱中，同时限制全身毒性。SunRISe-1队列针对BCG治疗无反应的HR-NMIBC患者开展TAR-200和西曲单抗联合用药的研究。结果表明，TAR-200单药组中能够再评估的58例BCG治疗无反应的HR-NMIBC患者中的CR率达到82.8%，不良事件安全可控?[34]。因其起效迅速、疗效持久，已被FDA授予突破性疗法认定。3．厄达替尼：厄达替尼是一种口服的成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR)抑制剂，已获得FDA批准用于治疗伴FGFR3/2基因改变的成年局部晚期或转移性尿路上皮癌。Ⅱ期临床试验THOR-2(NCT04172675)专门评估了该药在HR-NMIBC患者保膀胱治疗中的潜力。在试验队列1中，比较了BCG灌注复发且具有FGFR改变的HR-NMIBC患者接受厄达替尼与膀胱内灌注化疗药的疗效，结果表明厄达替尼组6个月和12个月的RFS率分别为96%和77%，化疗组分别为73%和41%?[35]。4．N803(Anktiva，IL-15激动剂)：N803是一种新型的IL-15的超级激动剂复合物，由IL-15突变体(IL-15N72D)与IL-15Rα/IgG1Fc融合蛋白结合而成，通过与T细胞受体特异性结合刺激CD8?＋?T细胞和NK细胞发挥抗肿瘤作用?[36]。N803已被FDA授予突破性疗法认定并加速批准进入临床。QUILT3.032队列研究了N803联合BCG膀胱灌注治疗的患者，结果显示NMIBC联合组12个月膀胱保留率为92%，24个月OS为94%，肿瘤特异性总生存率为99.5%；CIS队列CR率为71%，乳头状病灶队列12个月和24个月的无病生存率分别为57%和48%?[36]。该结果充分展现出N803联合BCG膀胱灌注治疗HR-NMIBC患者实现膀胱保留的潜力。5．病毒疗法：溶瘤病毒疗法已成为HR-NMIBC治疗的新突破口。CG0070是一种专门针对膀胱癌的溶瘤病毒，它能在膀胱癌细胞内繁殖并裂解宿主细胞，同时表达GM-CSF以激活免疫系统?[37]。在针对BCG治疗无反应的HR-NMIBC患者的Ⅲ期临床试验BOND-003中，75.7%可评估疗效的患者达到CR，3个月和6个月的标志性CR率分别为68.2%和63.6%。Nadofaragenefiradenovec(rAd-IFNa/Syn3)是一种复制缺陷重组腺病毒，用于将人干扰素alfa-2bcDNA递送至膀胱内。基于Ⅲ期临床试验(NCT02773849)的结果，该药已获得FDA批准上市?[38]。研究结果表明，膀胱内应用rAd-IFNa/Syn疗效显著。在157例BCG治疗无反应的患者中，60个月无膀胱切除术生存率为49%，60个月OS为80%，仅5例临床进展为MIBC?[39]。四、规范随访是保膀胱治疗预后的保证定期的随访有助于评估疗效和发现早期疾病复发，对于调整治疗方案和采取相应的治疗措施至关重要。对于HR-NMIBC，目前的随访方案特别强调早期高频率检查的必要性，坚持术后随访监测是必要的，主要包括：影像学、膀胱镜、脱落细胞学检查。指南建议，膀胱镜检查在第1～2年时，每3个月1次；第3～5年时，每6个月1次；第6年起，每年1次。MRI检查在发现肿瘤是否浸润肌层以及是否存在周围器官侵犯方面优于其他检查。CT尿路造影对于评估疾病分期具有不可替代的作用，能够提供更多的信息，如上尿路、周围淋巴结和邻近器官情况。尿细胞学检查能减少膀胱镜检查。特别是在高级别疾病中，一些尿液标志物在检测肿瘤复发方面显示出相当高的敏感性。确定膀胱切除的最佳时机对外科医生而言是一个挑战，包括评估肿瘤的特征、患者的意愿，以及对患者生活质量的影响?[40]。对于BPT失败的NMIBC患者，膀胱切除术的必要性变得更加迫切?[15]。尽管已有文献综述了HR-NMIBC行RC的时机选择?[41]，但各项新型保膀胱策略治疗后何时采取RC治疗尚未形成准确的共识。五、小结尽管RC是BCG治疗无反应HR-NMIBC患者和极高危NMIBC的首选治疗方案，但手术可能带来的并发症、死亡风险和生活质量下降限制了其应用。随着新型治疗手段不断涌现，HR-NMIBC患者的预后得以改善，为BPT奠定了基础。个性化BPT不仅能取得良好疗效，还能为患者保留更好的身体功能和状态。术后随访检测能及时避免极高危患者错失最佳根治时机。然而，保膀胱策略仍需优化，包括有效生物标志物预测疗效、新治疗手段最佳适应人群和联合治疗效果等。通过术前精准分期、术后辅助治疗和随访监测的BPT方案，可显著提升保膀胱成功率。作者：吴翔宇，赵子涵，杨欣等中华泌尿外科杂志，2025，46（04）转自：泌尿科空间https://mp.weixin.qq.com/s/ib7KrpAY6QLCCodKsdjN9g上海市同仁医院泌尿外科科普号
膀胱小细胞癌你了解多少？膀胱癌小细胞是一种罕见的膀胱癌。它比其他类型的膀胱癌更具侵袭性，患者的预后较差。治疗方法包括手术、化疗或放疗。美国癌症协会估计，2023年美国将有82,290人被诊断出患有膀胱癌。其中大多数是尿路上皮癌，占膀胱癌诊断的90%以上。还有几种较为罕见的膀胱癌。其中一种是小细胞膀胱癌。研究人员估计，它仅占所有膀胱癌的0.5%至0.7%。在本文中，我们将详细阐述膀胱癌小细胞，包括患有这种癌症的人的前景以及如何诊断和治疗。什么是膀胱癌小细胞？膀胱小细胞癌是一种罕见的膀胱癌。它形成于神经内分泌细胞，神经内分泌细胞是一种类似神经的细胞，会响应神经系统的信号释放激素。与其他类型的膀胱癌相比，小细胞膀胱癌的侵袭性非常强。这意味着它通常生长和扩散得更快。2021年的一项研究指出，超过60%的小细胞膀胱癌在确诊时已扩散至远处组织。这被称为转移性癌症。最常见的转移部位是：肝脏，骨骼，脑，肺部。膀胱癌还有其他类型：尿路上皮癌：尿路上皮癌占膀胱癌的90%以上。它始于尿路上皮细胞，这些细胞位于膀胱和泌尿道其他部位（肾脏、输尿管、膀胱、尿道）的内壁。鳞状细胞癌：鳞状细胞癌占膀胱癌的1%至2%，始于膀胱内壁细胞。它通常是膀胱刺激或炎症引起的。腺癌：腺癌占膀胱癌的1%左右，始于黏液分泌细胞。肉瘤：肉瘤始于膀胱肌细胞，非常罕见。膀胱小细胞癌的症状有哪些？小细胞膀胱癌的主要症状是尿液中带血。其他潜在症状包括：比平时更频繁地排尿只能排出少量尿液排尿时疼痛夜间频繁起床排尿这些症状都可能由更常见的疾病引起，例如尿路感染(UTI)。但就医或咨询医疗保健专业人士仍然很重要，尤其是在这些症状持续存在或频繁发生的情况下。膀胱小细胞癌扩散至膀胱外的症状可能包括：排尿问题加剧，例如无法排尿腹部或下背部疼痛，疲劳或虚弱感，食欲下降，体重意外下降，呼吸急促，头痛，骨痛什么原因导致膀胱小细胞癌？哪些人容易患上膀胱小细胞癌？癌症源于DNA变异，导致细胞生长和分裂失控。这些变异可能是从父母遗传而来，也可能是生活中由于生活方式和环境因素而发生的。小细胞膀胱癌的确切病因尚不清楚。但这种类型的膀胱癌与高龄和吸烟有关。与其他类型的膀胱癌一样，小细胞膀胱癌在出生时被指定为男性的人群和白人中更为常见。目前，其原因尚不清楚。其他膀胱癌风险因素（来源可靠）包括：膀胱癌家族，与膀胱癌相关的某些基因变异，饮用水中砷暴露，工作场所接触某些化学物质，服用草药补充剂广防己，导致慢性膀胱刺激的疾病，例如尿路感染、肾结石和导尿管，既往接受过环磷酰胺放射治疗或化疗如何诊断膀胱小细胞癌？诊断过程始于医生询问您的病史并进行体格检查。如果他们怀疑您可能患有膀胱癌，他们会安排其他检查，例如：尿液分析尿液细胞学检查，用于在您的尿液中寻找癌细胞尿液培养，用于检查尿路感染膀胱镜检查，使用一根带有透镜和光源的细管检查膀胱内部是否有癌症迹象泌尿道影像学检查，例如：超声，CT尿路造影，静脉肾盂造影活检，用于确认您患有小细胞膀胱癌，并有助于进一步明确癌症特征如果您被诊断为膀胱小细胞癌，医生还会进行其他检查，以确定癌症是否已经转移。这些检查涉及影像学检查，包括：CT扫描，MRI扫描，PET扫描，骨扫描。膀胱小细胞癌如何治疗？膀胱切除术，即手术切除膀胱，是小细胞膀胱癌的主要治疗方法。术后还需要进行尿流改道，以便开辟一条新的尿液排出途径。膀胱小细胞癌的化疗方案通常包含铂类化疗药物（顺铂、卡铂）以及依托泊苷。化疗可在术前或术后使用：新辅助化疗：新辅助化疗在术前进行，旨在缩小肿瘤。辅助化疗：辅助化疗在术后进行，旨在杀死任何残留的癌细胞。并非所有小细胞膀胱癌患者都适合手术。这些患者可能需要接受化疗、放疗或两者兼而有之。此外，免疫治疗药物，例如阿替利珠单抗，也可能被使用。膀胱小细胞癌患者的治疗前景如何？膀胱小细胞癌是一种侵袭性极强的膀胱癌。许多人确诊时癌症已经转移。因此，此类膀胱癌患者的预后通常比其他类型膀胱癌患者更差。2017年的一项研究纳入了38名确诊为小细胞膀胱癌的患者，发现中位生存期为11.8个月，5年总生存率为14%。研究人员观察了年龄、癌症分期和肿瘤分级等因素如何影响生存率。他们发现，唯一显著的生存率改善指标是未扩散至淋巴结或未出现转移。2019年的一项研究比较了早期和晚期小细胞膀胱癌。晚期癌症患者的预后仍然不佳，中位生存期为9个月。早期癌症患者的诊断和积极治疗可以改善其治疗前景。总结膀胱小细胞癌是一种非常罕见但极具侵袭性的膀胱癌。其症状与其他类型的膀胱癌相似，可能包括血尿、尿频和排尿疼痛。膀胱小细胞癌生长扩散迅速，这意味着患者的预后不佳。但如果及早确诊并积极治疗，您的预后可以得到改善。膀胱小细胞癌的症状可能与尿路感染等更常见的疾病相似。如果您出现持续或频繁发生的令人担忧的泌尿系统症状，请务必就医.上海交通大学医学院附属仁济医...科普号
膀胱小细胞癌新见解：从诊断到治疗的新前景泌尿生殖系小细胞癌（Smallcellcarcinoma，SCC）是罕见且具有高转移潜能的恶性肿瘤。其最常见的原发部位是膀胱，但也有肾脏、输尿管和尿道原发性SCC的病例报告。大多数患者初次就诊时表现为肉眼血尿、刺激性或梗阻性尿路症状，以及局部区域性晚期或转移性疾病的症状。膀胱小细胞癌在大多数情况下表现为淋巴结或转移性病变，需要联合铂类化疗和/或放疗。多项回顾性和前瞻性随机研究支持采用多模式疗法，将铂类全身治疗方案与放疗和/或手术相结合，用于治疗局部病变。这一循证策略已在多项共识指南中得到体现。新兴数据表明，膀胱癌小细胞由传统膀胱尿路上皮癌的祖细胞转分化而来。目前活跃的基础研究领域包括致力于识别与小细胞癌发生发展相关的关键遗传和表观遗传驱动因素，以利用其开发新的治疗方法。本文，我们回顾了这些研究，讨论了诊断和目前支持的治疗策略，并总结了正在进行的临床试验，这些试验旨在评估治疗这种罕见且侵袭性膀胱小细胞癌的新疗法。引言小细胞癌属于高级别神经内分泌癌的一个大类，该类癌包括小细胞肿瘤、大细胞肿瘤、类癌肿瘤和副神经节瘤。在这些神经内分泌亚型中，小细胞癌最为常见。原发性小细胞最常发生于肺部。相比之下，肺外小细胞癌最常发生于泌尿生殖系统或胃肠道。原发性泌尿系小细胞癌最常见的部位是膀胱和前列腺。肾脏、输尿管和尿道的原发性小细胞癌也存在，但极为罕见，文献中已发表的病例报告和系列研究很少。小细胞癌的致癌机制仍存在争议，存在多种理论。目前流行的理论认为小细胞癌起源于能够分化的多能干细胞。该理论得到了以下因素的支持：混合组织学小细胞肿瘤的存在、这些肿瘤内部的异质性，以及许多小细胞癌中上皮细胞和神经内分泌标志物的表达。膀胱小细胞癌的病理特点肺外小细胞癌在光学显微镜下形态学类似于小细胞肺癌(SCLC)，在电子显微镜下也表现出相似的免疫组织化学染色和超微结构特征。小细胞通常呈巢状或片状间变性细胞生长，偶尔可见带状或菊形团状。上皮标志物（例如，上皮膜抗原、角蛋白、细胞角蛋白）和神经内分泌标志物（例如，嗜铬粒蛋白、突触素、INSM1和CD56）的IHC染色双阳性是大多数小细胞癌的特征。电子显微镜检查有助于鉴别可疑的小细胞癌病例。致密的细胞质神经分泌颗粒和形成不良的桥粒的存在有利于小细胞癌优于其他组织学。肿瘤还可对激素和血管活性物质呈阳性染色，例如促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙素、血清素、抗利尿激素和血管活性肠多肽。在免疫组化分析中，嗜铬粒蛋白A的表达对小细胞癌（SCCB）的特异性为97%，这有助于将其与尿路上皮癌区分开来。突触素在小细胞癌中也高表达。此外，细胞角蛋白CAM5.2在SCCB中呈点状核周分布，而尿路上皮癌中则呈膜状分布。17δ样蛋白3（DLL3）是一种在SCLC细胞表面过表达的Notch通路配体，也在小细胞癌样本中被鉴定，并且膀胱小细胞癌中存在DLL3可预示不良的预后结果。下一代（全基因组和全外显子组）测序也表明，膀胱小细胞癌具有高度的基因组不稳定性，肿瘤突变负荷高，TP53和RB1的功能丧失突变以及激活端粒酶逆转录酶（TERT）突变频繁发生。临床表现及预后膀胱小细胞癌约占所有膀胱恶性肿瘤的2%以内。这种侵袭性肿瘤的平均诊断年龄低于传统尿路上皮癌（68岁vs73岁）。这类肿瘤以男性为主，且诊断时已处于晚期。膀胱小细胞癌的预后比传统的膀胱尿路上皮癌更差，因为初次诊断时容易发生转移。多项研究表明，未经治疗的患者5年总生存率低于10%，即使接受治疗，仍有超过50%的晚期患者死于疾病。虽然小细胞癌的临床症状通常不具特异性，但肉眼血尿是最常见的症状，至少在63%-88%的病例中出现。其次，刺激性排尿症状（例如排尿困难）是第二常见的症状。患者可能出现尿路梗阻、腹痛、尿路感染和体重减轻等症状，但这种情况并不常见。在极少数情况下，曾报道出现副肿瘤综合征，包括促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌和高钙血症。值得注意的是，65%-79%的小细胞癌病例有吸烟史，而SCLC病例的吸烟史则高达97.5%。在局限性小细胞癌中，80%-90%的患者表现为肌层浸润性病变，约15%的患者表现为非肌层浸润性癌。研究表明，70%的局限性小细胞癌确诊时已处于晚期，其中57%的患者出现区域淋巴结转移，28%-50%的患者出现远处转移，扩散至肺、骨、肝或脑。对于所有存在小细胞成分或神经内分泌特征的膀胱癌患者，建议进行脑影像学检查。治疗如果经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）标本中存在任何小细胞癌组织学成分，则需采取更积极的治疗策略。对于局限性病变，NCCN和EAU共识指南建议，对于任何小细胞癌组织学患者，无论其是否浸润肌层，均应进行同步放化疗或铂类药物新辅助化疗，随后进行局部巩固治疗，并进行放化疗或根治性膀胱切除术。回顾性和前瞻性研究数据均支持这些治疗策略。对于转移性病变患者，应采用全身治疗，方案主要根据SCLC文献推断得出。通常采用铂类药物为基础的方案，联合顺铂或卡铂。另一种方案是异环磷酰胺和阿霉素与依托泊苷和顺铂交替使用，这也是一种在新辅助治疗中可行的方案。可以考虑对局部区域或晚期疾病进行局部巩固治疗，同时进行放化疗，以减轻有症状的局部进展，这是从局限期SCLC中使用的范例推断出来的。免疫检查点抑制剂（CPI），例如阿特珠单抗和度伐利尤单抗，目前已成为广泛期小细胞肺癌的标准治疗方案，新兴数据也开始表明其对小细胞癌有效。PURE-01研究对帕博利珠单抗进行了新辅助治疗，其中3%的患者为SCCB患者，结果显示混合变异型组织学患者亚组的ypT0发生率为37%。IMvigor210试验的分析显示，具有神经元转录组特征的尿路上皮癌患者对阿特珠单抗的缓解率为100%。该研究的作者认为，这种显著的缓解可能归因于转化生长因子-β（TGF-β）表达降低，同时作为组织限制性抗原的神经元蛋白异位表达增加，从而增强了免疫疗法的疗效。回顾性数据也表明，在二线治疗难治性小细胞癌患者中，CPI可改善其生存率，这些肿瘤携带TP53、RB和TERT基因常见但并非普遍存在的突变。纳武单抗联合伊匹单抗治疗已在一项针对晚期罕见泌尿生殖道癌患者的II期临床试验中显示出疗效，其中三例患者为小细胞癌。在该试验中，两例小细胞癌患者根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）显示完全或部分缓解，而一例患者病情进展。临床试验和未来方向多项正在进行的临床试验正在探索泌尿生殖系小细胞癌的新型治疗方案。一般而言，这些试验旨在评估新型全身疗法的疗效，或评估通常与免疫疗法药物联合使用的全身疗法。此外，还有几项试验正在研究酪氨酸激酶抑制剂（例如仑伐替尼或卡博替尼）与其他药物的联合应用。如前所述，DLL3是小细胞神经内分泌分化的重要分子靶点，在小细胞肿瘤中高表达，在正常组织中表达极低。多项正在进行的临床试验正在针对DLL3治疗小细胞癌。Tarlatamab是一种双特异性T细胞衔接剂，可同时靶向DLL3和CD3，并导致T细胞介导的肿瘤溶解。PT217、HPN328和BI764532是另外三种针对DLL3的免疫疗法，目前正在临床试验中进行评估。结论膀胱小细胞癌是一种罕见的组织学变异型，尽管采用积极的多模式治疗方案，生存结局仍然不佳。大多数膀胱SCC患者表现为淋巴结转移或转移性病变，并伴有显著的疾病负担。揭示参与膀胱小细胞癌发生发展的关键分子驱动因素是一个活跃的研究领域，旨在开发有效的靶向疗法。目前，许多临床试验正在进行中，旨在探索新的治疗方案，以解决这些罕见且侵袭性恶性肿瘤患者亟待解决的未满足的治疗需求，改善其预后。临床实践1.????膀胱小细胞癌是一种罕见且侵袭性极强的恶性肿瘤。膀胱SCC占所有膀胱癌的0.48%-2%。2.????膀胱SCC最常见的表现是肉眼血尿，约70%的病例伴有淋巴结或转移性病变。3.????尽管早期的治疗策略是从小细胞肺癌中推广而来的，但目前新兴的前瞻性随机数据支持采用多模式策略，即利用一线铂类化疗联合手术或放疗来实现局部区域控制。这些循证策略现已被纳入共识指南。目前有多项临床试验正在进行中，这些试验将揭示可能提高该领域疗效的新型组合疗法。?杨国良医生的科普号