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感染与抗MDA5阳性皮肌炎关系研究进展[摘要]抗MDA5阳性皮肌炎（Anti-melanomadifferentiation-associatedgene5-positivedermatomyositis，MDA5+DM）所致快速进展的间质性肺炎（rapidlyprogressiveinterstitialdisease，RP-ILD）具有发病率低、死亡率高等特征，及早有效诊治可改善其预后。MDA5+DM本身潜在肺结构改变、淋巴细胞减少及药物治疗等因素会导致患者机会性感染风险明显增加，是该病诊断过程中最常见干扰因素及死亡的关键因素。深入探讨感染与MDA5+DM的关系不仅有利于阐述MDA5+DM发病机制及预后，还可为治疗提供有效策略。因此，本文将对感染与MDA5+DM关系新近研究进展进行综述。[关键词]感染MDA5皮肌炎抗黑色素瘤分化相关基因5（melanomadifferentiation-associatedgene5，MDA5）抗体阳性皮肌炎约占皮肌炎患者的5%-30%[1]。其主要临床表现为特殊皮疹（Gottron疹/征、向阳疹等）及快速进展的间质性肺炎（rapidlyprogressiveinterstitialdisease，RP-ILD），而肌力下降、肌痛等肌炎表现多较轻。约50%-100%的抗MDA5抗体阳性的临床无肌病性皮肌炎（clinicalamyopathicdermatomyositis，CADM）患者合并RP-ILD[2]，并有较高的死亡率（6个月生存率仅50%-60%）[3,4]，为内科最为棘手病种之一。抗MDA5抗体阳性皮肌炎（MDA5+DM）的病因及发病机制尚不明确，随着研究深入，MDA5+DM与感染存在密切关系，感染可能是MDA5+DM发病的触发因素，MDA5+DM患者常伴有淋巴细胞降低，常合并ILD并发症导致潜在肺结构异常，这些变化会使他们更容易受到各种感染[5]，导致患者不良预后。此外，部分肺部感染影像学表现类似于与MDA5+DM相关的快速进展性间质性肺疾病，均表现为弥漫性磨玻璃改变，极大增加了临床早期诊断难度。为此，本文就MDA5+DM与感染的关系研究现状及可能机制进行综述。1.病毒感染可能是MDA5+DM发病的触发因素MDA5+DM的发病有其季节规律，在冬末和春季出现高峰，呼吸道病毒流行期后夏季下降，表明感染是疾病的一个触发因素（TheseasonalityofDermatomyositisassociatedwithanti-MDA5antibody:Anargumentforarespiratoryviraltrigger）。在病毒感染过程中，细胞蛋白识别病毒核酸，诱导干扰素形成。由解旋酶C诱导干扰素结构域蛋白1基因（helicaseCinducesinterferondomainprotein1gene，IFIH1）编码的MDA5是维甲酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLRs）之一，是病毒dsRNA的关键蛋白传感器，被RNA激活。小核糖核酸病毒，如甲型肝炎病毒、柯萨奇乙型病毒、肠道病毒和鼻病毒，可以通过产生I型IFN（IFNα和IFNβ）和其他参与抗病毒应答的炎症细胞因子来激活MDA5[6]。同时，MDA5也参与单股正链RNA病毒、单股负链RNA病毒、双链DNA病毒感染过程中I型IFN的诱导[6]。病毒激活受感染细胞中的MDA5，导致I型干扰素（IFN-I）的产生和MDA5水平的增加。随后是特定遗传背景（WDFY4的内含子变异）导致的过度局部凋亡。在细胞裂解后，MDA5抗原被释放到微环境中，导致对MDA5失去耐受性，从而导致抗MDA5抗体的产生。WDFY4的内含子变异损害了CD1c+树突状细胞（DC）的抗原交叉呈递，使受感染细胞的低效消除和进一步激活MDA5。同时，WDFY4的内含子变异也增强了MDA5介导的NF-kB通路，导致感染细胞凋亡和MDA5的释放。局部功能失调的线粒体多核苷酸磷酸化酶（PNPase）可导致细胞内内源性dsRNA的积累，促进MDA5的不受控制的激活和表达。MDA5的异常积累可能有利于具有适当遗传背景的个体失去对MDA5的耐受性，从而导致抗MDA5抗体（Abs），进一步导致疾病的发生、发展[1]。此外，在未经治疗的新发MDA5+DM患者中，近期CMV感染（包括CMV-IgM阳性和CMV-DNA血症）的患病率也较高，提示CMV感染可能作为一种环境诱导因子参与了MDA5+DM的发病机制。CMV感染可能通过减少CD4+T细胞和B细胞来干扰MDA5+DM患者的免疫系统，从而促进疾病发生[13]。已知COVID-19会加重已存在的自身免疫性疾病，并引发各种自身抗体和自身免疫性疾病的发生[7]。Megremis等人的文章发现了三个在皮肌炎患者中与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）蛋白具有高序列同源性的免疫原性线性表位。据推测，这一发现可能表明，潜在暴露于冠状病毒科可能有助于肌肉骨骼自身免疫性疾病的发展[8]。抗MDA5抗体在COVID-19患者中普遍存在，该抗体的高滴度与患者严重程度及不良预后相关[9]。有病例报道接种新冠mRNA疫苗后出现MDA5+DM[10]，部分病人感染新冠后继发皮肌炎[11]。这可能与COVD-19可以通过诱导炎症细胞因子打破自身耐受性并触发自身免疫反应有关[7]。2.MDA5+DM患者感染风险增加及其机制一项回顾性研究表明，感染是多发性肌炎或皮肌炎患者的早期并发症，约一半的患者在发病后4个月内出现感染，以细菌感染为主（61.6%），且革兰氏阴性菌感染占76.2%，肺为最常见感染部位（59.9%）。而MDA5+DM患者更容易发生严重感染（35.1%vs16.4%），并有更高的死亡率（11.7%）。在特发性炎症性肌病（Idiopathicinflammatorymyopathies，IIM）患者中，MDA5+DM患者的肺孢子菌肺炎（PneumocystisjiroveciiPneumonia，PJP）发生率明显高于MDA-5?IIM（7.5%vs0.7%）[19]。一项纳入91例MDA5+DM患者的研究中，其中44例均合并PJP，检出率为48.4%，且其中68.2%为在疾病前3个月检出，该时期合并肺孢子菌感染的病人死亡率高达20.5%[18]。且有研究表明，大部分PJP患者接受了长期高剂量类固醇治疗（≥60mg/day和≥1个月）和双或三联免疫抑制剂治疗，MDA5+DMPJP+患者总死亡率高达69.2%[24]。另有研究表明，MDA-5+DM组近期CMV感染的百分比远高于MDA-5?DM组，而MDA-5+DM患者若合并CMV血症，其1年生存率明显低于未合并CMV感染者[20]。下面就MDA5+DM患者更容易发生感染的原因做一分析。2.1MDA5+DM患者存在肺结构异常约50%-100%的MDA5+DM患者合并RP-ILD。肺泡上皮细胞损伤导致血浆渗出，形成富含纤维蛋白的渗出液。通过比较健康成人、慢性阻塞性肺病患者、间质性肺病患者的肺微生物组，发现间质性肺病组其细菌负荷增加了两倍[14]。与健康成人相比，间质性肺病患者嗜血杆菌、链球菌、奈瑟菌和韦荣球菌属等细菌序列数增加[15]。提示我们MDA5+DM患者肺间质改变所致肺结构异常，会使他们更容易受到各种感染。2.2MDA5+DM患者淋巴细胞降低有证据表明，在未接受治疗的初治MDA5+DM患者中，常伴有外周血淋巴细胞水平明显减少，部分患者淋巴细胞绝对计数＜550细胞/μl[16]。这部分患者外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞计数减少，CD4+/CD8+T细胞比例显著增加，同时，肺泡灌洗液中淋巴细胞比例也明显减少[16]。在严重淋巴细胞减少患者中，肺部细菌及真菌的感染比例显著增加，尤其当CD4+T细胞计数为＜200/mm3时，肺孢子菌感染的风险显著增加[17]。若临床医生能通过淋巴细胞情况识别高危患者，并及时进行甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP/SMZ）预防，可减少患者肺孢子菌肺炎的发生[18]。2.3MDA5+DM的干预药物过去10余年，MDA5+DM的治疗常采取激素冲击疗法（每日500mg~1000mg，连续使用3~5天）联合免疫抑制剂，但一旦患者出现喘累气短等症状，6个月生存率仅有50%-60%[3,4]。近2年来，MDA5+DM的治疗取得突破性进展，让MDA5+DM继发RP-ILD患者6个月生存率提高到89%[21]。目前对于抗MDA5+DM的治疗，临床上常使用联合免疫抑制治疗，即高剂量糖皮质激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素A或他克莫司）的联合治疗，或静脉注射环磷酰胺或霉酚酸酯的三联疗法。同时JAK抑制剂托法替尼、卢可替尼等也被证实可降低MDA5的表达和激活，用于治疗或预防RP-ILD[22]。但上述治疗在控制疾病同时，也明显增加了患者感染几率，以革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌为主，其次是各种真菌、病毒、结核分枝杆菌，且多为混合型感染[18,23]。托法替尼在大多数MDA5+DM患者中耐受性良好，但一项研究报告称，100%的患者出现巨细胞病毒活化，水痘带状疱疹病毒活化（60%）和细菌性呼吸道感染（80%）[25]。MDA5+DM患者存在潜在的肺结构改变，导致细菌负荷增加，同时该疾病本身及使用免疫抑制剂治疗，均会导致机体免疫力下降，增加患者感染几率。3.感染性疾病干扰MDA5+DMRP-ILD的诊断MDA5+DM所致ILD的磨玻璃改变和实变很难区分为本病疾病活动还是肺孢子菌或病毒感染。MDA5+DMPJP+患者更易出现RP-ILD，且在影像学上，PJP+组和PJP-组之间的弥漫性磨玻璃改变（GGO）、实变和囊肿没有显著差异，为临床诊断加大难度[18]。发热和乳酸脱氢酶（LDH）升高是PJP发生的独立危险因素，而甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP/SMZ）预防是PJP的独立保护因素。临床医生识别高危患者并及时建立TMP/SMZ以预防PJP至关重要[18]。COVID-19已迅速蔓延到全世界，肺受累是该疾病的标志，COVID-19肺炎的高分辨率CT（HRCT）特征包括多灶性双肺胸膜下磨玻璃影，并伴有亚节段斑片状实变，累及肺下叶和后节段，类似于MDA5+DM继发ILD。在COVID-19或MDA5+DM中都可能遇到RP-ILD，且COVID-19可诱发MDA5+DM，因此能够将这两种情况分开是非常重要的[26]。结合临床表现、放射学表现和微生物学检查是必要的，以帮助医生做出准确的诊断。目前临床常用特异性抗原或抗体检测、PCR扩增、炎症指标、影像学检测等多种检测方法，但仍很难根据这些检测得出正确的病原学结论。新一代测序技术（NGS），一种高灵敏度的微生物组分析方法，可以为诊断和治疗提供额外的有价值的信息，可鉴别MDA5+DM继发ILD与感染这一临床难题提供有效手段[18,27]。展望综上，MDA5+DM所致RP-ILD作为内科棘手且疑难杂症之一，具有发病率低、死亡率高等特征，及早诊断及有效治疗可有效改善其预后。MDA5+DM疾病本身潜在肺结构改变、淋巴细胞减少、免疫功能不足及其药物治疗等因素导致患者机会性感染风险明显增加。感染是该疾病诊断过程中的最常见干扰因素，各种机会性感染更是增加患者的住院费用及死亡率[28]。早期识别感染，明确病原学，积极及准确的抗感染治疗对改善MDA5+DM患者预后具有重要意义。另一方面，感染是触发MDA5+DM发病的重要因素，临床上MDA5+DM所致RP-ILD一旦得到有效控制很少出现RP-ILD再次复发[29]，那么MDA5+DM得到临床治愈后是否需要长时间或者终身免疫抑制剂维持治疗，是临床亟需回答的问题，需要进一步临床研究。因此，深入探讨感染与MDA5+DM相关性不仅有利于阐述MDA5+DM发病机制及预后，还可为MDA5+DM的治疗提供新策略。原文参见《王婷,朱丰林.感染与抗MDA5抗体阳性皮肌炎关系的研究进展[J].风湿病与关节炎,2024,13(04):67-71》朱丰林医生的科普号
皮肌炎诊断与治疗进展（三）五肌炎自身抗体肌炎自身抗体分为肌炎相关自身抗体（MAAs）和肌炎特异性自身抗体两个亚群。1）肌炎相关自身抗体：诊断特异性较低，亦常见于其他结缔组织病（CTDs），但仍是重要的诊断指标。①抗PMScl抗体，是最常见的肌炎相关自身抗体，可见于各种结缔组织病，主要见于多发性肌炎共病硬皮病（Scl），并增加间质性肺病、关节炎、技工手和雷诺现象的风险。②抗U1?核小核糖核蛋白（U1?snRNP）抗体，仅存在于3%~8%的成年和青少年皮肌炎或多发性肌炎患者，但在肌炎共病其他疾病患者中比例较高（25%~40%），常见于肌炎共病结缔组织病的患者。研究显示，抗U1?snRNP抗体对激素治疗反应良好。③抗Ku抗体，见于肌炎共病系统性红斑狼疮（SLE）、硬皮病以及混合或未分化结缔组织病患者，阳性率为9%~19%。抗Ku抗体阳性的肌炎患者予以大剂量激素（甲泼尼龙250~1000mg/d静脉滴注），尽管治疗反应良好，但间质性肺病呈现出严重的激素耐药。④抗干燥综合征A型和B型抗体（SSA和SSB），在特发性炎性肌病患者中亦较常见，SSA可见于9%~19%的成年皮肌炎或多发性肌炎患者、6%的幼年皮肌炎患儿和14%~25%的肌炎重叠患者，SSB可见于2%~7%的多发性肌炎和4%~12%的皮肌炎患者。（2）肌炎特异性自身抗体：目前已在约50%的皮肌炎和多发性肌炎患者中检出肌炎特异性自身抗体。研究显示，每一种肌炎特异性自身抗体均与一种临床表型相关，是重要的生物学标志物，有助于诊断和指导治疗。①抗氨基酰tRNA合成酶自身抗体（ASAs），迄今已报道8种抗氨基酰tRNA合成酶自身抗体，分别为抗Jo?1、pPL12、PL7、EJ、OJ、KS、Zo和Ha抗体，尤以抗Jo?1抗体最为常见，可见于9%~24%的成年特发性炎性肌病患者。抗氨基酰tRNA合成酶自身抗体阳性的患者诊断为抗合成酶综合征（ASS），临床主要表现为间质性肺病、雷诺综合征、技工手、无糜烂性骨关节炎、发热等，有时伴皮疹，此类患者对激素有良好的治疗效果，且预后良好。②抗Mi?2抗体，是皮肌炎的特异性标志物，可见于11%~59%的成年皮肌炎患者和4%~10%的幼年皮肌炎患者。抗Mi?2抗体与一系列特征性皮肤改变相关，如Gottron丘疹、日光红疹、“V型征”、“披肩征”、角质层过度生长等。抗Mi?2抗体阳性的皮肌炎患者对免疫抑制治疗反应良好，预后较好。③抗小泛素样修饰物激活酶（SAE）抗体，与皮肤改变和皮肌炎表型相关，而与肿瘤或者间质性肺病无关联性。抗SAE抗体阳性还可能提示皮肌炎患者存在吞咽困难。④抗TIF1抗体，与成人肿瘤相关肌炎显著相关，亦可见于幼年皮肌炎患儿但与肿瘤无关联性。有研究显示，抗TIF1抗体阳性的成年和青少年皮肌炎患者发生严重皮肤改变的风险增加。流行病学调查显示，白种人群抗TIF1抗体阳性比例高于亚洲人群。⑤抗信号识别颗粒（SRP）抗体，是特发性炎性肌病的特异性抗体。抗SRP阳性的特发性肌炎患者病理学特征可见大量肌纤维坏死和再生，炎症反应少见；临床表现为严重的坏死性肌病，快速进行性肌无力，且对标准治疗反应较差。⑥抗MDA5抗体，见于20%~30%的亚裔皮肌炎患者，临床表现为无肌病型皮肌炎和快速进展性间质性肺病。抗MDA5抗体阳性的皮肌炎患者具有特异性皮肤表现，被认为是皮肤血管病变。⑦抗NXP?2抗体，多见于约25%的青少年或成年皮肌炎患者，而多发性肌炎少见。在男性成年皮肌炎患者中，抗NXP?2抗体与肿瘤显著相关。抗NXP?2抗体阳性的皮肌炎患者临床表现为严重复发性肌肉疼痛、近端和远端肌无力，以及严重吞咽困难。⑧抗3?羟基?3?甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）抗体，是免疫介导的坏死性肌病的特异性标志物，并非完全由他汀类调脂药所致。抗HMGCR抗体阳性的皮肌炎患者临床表型与其他特发性炎性肌病类型相似，即近端肌无力、血清肌酸激酶水平显著升高、肌电图呈现肌肉病特征、对免疫抑制治疗有反应。肌纤维坏死和变性是特征性病理改变，偶伴特异性炎性细胞浸润。六其他?近年来，MRI逐渐用于皮肌炎和多发性肌炎的诊断以及与其他肌肉病的鉴别诊断；亦可用于评估幼年皮肌炎患儿，以避免肌电图或有创性肌肉组织活检术。MRI用于定位肌肉组织活检部位和监测治疗反应，超声也可用于区分正常与病变肌肉组织，正常肌肉组织的超声表现为肌纤维被肌内膜包裹，聚集成束状，被肌束膜包裹，病变肌肉组织的肌纤维类似强回声，纤维脂肪层肿胀，伴渗出液。因此，对于有MRI检查禁忌证的患者，超声不失为一种选择。对于疑似特发性炎性肌病的患者，应进行血清肌酶谱测定、神经传导检测和针刺肌电图检查。多发性肌炎和绝大多数皮肌炎患者血清肌酸激酶水平升高，但肌酸激酶正常并不能排除诊断。不同患者之间无法通过肌酶谱比较病情，但同一例患者可通过肌酶谱的变化判断病情进展。神经传导检测可评估其他原因导致的肌无力，如重症肌无力（MG）或Lambert?Eaton肌无力综合征（LEMS）。皮肌炎的肌电图表现为特征性“三联征”，即纤颤电位和正锐波、波幅降低和时限缩短、插入性刺激和异常高频放电。针刺肌电图有助于排除神经源性损害。盛景祖医生的科普号