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V药和I药：IDH1突变的弥漫性胶质瘤患者新进展！（二）
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胶质母细胞瘤治疗方法的最新进展之前文章：胶质母细胞瘤是怎么回事？请点击胶质母细胞瘤是怎么回事胶质母细胞瘤治疗方法的最新进展胶质母细胞瘤（Glioblastomamultiforme,GBM）是中枢神经系统中最常见且预后最差的恶性肿瘤，其高度侵袭性和异质性使得治疗极具挑战性。尽管近年来在手术、放疗和化疗等方面取得了一些进展，但GBM患者的中位生存期仍仅为12-16个月，且复发率极高。本文将结合最新研究进展，为您提供关于GBM治疗现状、挑战及新兴疗法的详细介绍。一、GBM的治疗现状1.手术切除手术切除是GBM治疗的核心手段，其目标是最大限度地切除肿瘤组织，同时尽可能保留患者的神经功能。然而，由于GBM的侵袭性和边界不清，完全切除肿瘤几乎是不可能的。术中荧光引导技术（如5-氨基乙酰丙酸，5-ALA）的应用显著提高了手术切除的范围，并延长了患者的生存期。研究表明，使用5-ALA引导的手术可使全切除率提高至76.8%，并延长总生存期（OS）3个月，无进展生存期（PFS）1个月。2.化疗替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）是目前GBM化疗的首选药物，通过DNA烷基化作用导致肿瘤细胞死亡。然而，TMZ的疗效受到肿瘤细胞DNA修复酶（如MGMT）的影响，许多患者对TMZ产生耐药性。此外，贝伐珠单抗（Bevacizumab）作为一种抗血管生成药物，已被FDA批准用于复发性GBM的治疗，但其对总生存期的改善有限。3.放疗放疗是GBM的标准治疗手段之一，通常与TMZ联合使用。尽管放疗可以延长患者的生存期，但其对血脑屏障（BBB）的破坏可能导致神经毒性，并影响患者的生活质量。二、GBM治疗的主要挑战1.肿瘤异质性GBM的肿瘤细胞在基因和表型上高度异质，这导致了治疗耐药性的产生。研究表明，肿瘤内的不同亚群可能对同一治疗方案产生不同的反应，从而增加了治疗的复杂性。2.血脑屏障（BBB）BBB的存在限制了药物进入脑组织，使得许多潜在的治疗药物无法达到有效浓度。克服BBB是GBM治疗的关键挑战之一。3.耐药机制GBM的耐药机制包括DNA修复酶（如MGMT）、药物外排泵（如ABC转运蛋白）以及肿瘤干细胞（GSCs）的存在。这些机制使得肿瘤细胞能够逃避传统治疗的作用。三、新兴疗法1.基因与细胞治疗：精准打击肿瘤细胞基因治疗是一种新兴的治疗策略，通过将特定的基因导入肿瘤细胞来触发其死亡或抑制其生长。腺病毒载体是基因治疗中常用的工具之一，它能够将自杀基因（如单纯疱疹病毒胸苷激酶，HSV-TK）导入肿瘤细胞。这些基因能使肿瘤细胞对无毒的前药（如更昔洛韦）产生反应，将其转化为有毒物质，从而杀死肿瘤细胞。在一项随机二期临床试验中，接受腺病毒载体结合更昔洛韦治疗的复发性III级和IV级恶性胶质瘤患者显示出改善的无进展生存期和总生存期。细胞治疗则利用干细胞的特性，将它们作为治疗载体。干细胞能够迁移到肿瘤部位并释放治疗性分子，如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），从而诱导肿瘤细胞凋亡。此外，干细胞还可以被设计为携带酶类，激活肿瘤微环境中的前药，增强治疗效果。2.TumorTreatingFields（TTFields）疗法：非侵入性治疗新选择TTFields疗法是一种非侵入性、局部区域的抗癌治疗方式，通过便携式设备向肿瘤输送交替电场。这种疗法已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于新诊断和复发的胶质母细胞瘤。TTFields通过多种机制发挥作用，包括干扰癌细胞有丝分裂、抑制DNA复制和损伤反应、干扰细胞运动性以及增强系统性抗肿瘤免疫反应。在新诊断的胶质母细胞瘤患者中，TTFields疗法与替莫唑胺化疗联合使用，显著提高了患者的生存期。一项关键的全球随机三期临床研究（EF-14）显示，与单独使用替莫唑胺相比，TTFields联合替莫唑胺治疗组的中位无进展生存期和总生存期分别延长了2.7个月和4.9个月。此外，TTFields疗法在复发性胶质母细胞瘤患者中也显示出与化疗相当的生存期，但具有更好的安全性和生活质量。3.免疫治疗：激发自身免疫系统对抗肿瘤免疫治疗在胶质母细胞瘤治疗中备受关注。疫苗治疗是一种通过激活患者自身免疫系统来攻击肿瘤细胞的方法。例如，SurvaxM疫苗针对在恶性胶质瘤中高表达的存活素抗原，能够增强或触发免疫反应。在一项二期临床试验中，接受SurvaxM治疗的新诊断胶质母细胞瘤患者显示出更长的无进展生存期和总生存期。CAR-T细胞疗法则通过改造患者自身的T细胞来攻击特定的肿瘤抗原。尽管目前处于早期阶段，但这种疗法在新诊断和复发性胶质母细胞瘤中显示出潜力。例如，一项I期临床试验评估了EGFRvIIICAR-T细胞与帕博利珠单抗联合使用的安全性和耐受性，尽管CAR-T细胞在肿瘤中的持久性有限，但该组合疗法总体上是可耐受的。4.聚焦超声：突破血脑屏障的限制血脑屏障是治疗脑肿瘤的一大挑战，因为它限制了许多药物的输送。聚焦超声（FUS）技术提供了一种潜在的解决方案。通过结合微泡和超声波，FUS能够暂时打开血脑屏障，使药物更有效地渗透到脑肿瘤中。在一项I期临床试验中，FUS设备被植入复发性胶质母细胞瘤患者的颅骨中，以增强卡铂化疗药物的输送。结果显示，该方法安全且耐受性良好，并且在化疗前进行超声处理的患者中观察到更慢的肿瘤生长速率。5.临床试验：不断探索新疗法目前，有多个针对胶质母细胞瘤的临床试验正在进行中，旨在评估新的治疗方法和组合疗法的效果。例如，一项名为TRIDENT的三期临床试验正在评估TTFields疗法与化疗和放疗联合使用在新诊断胶质母细胞瘤患者中的疗效和安全性。此外，还有研究正在探索TTFields疗法与其他治疗方法（如免疫治疗）的联合应用，以及在儿童脑肿瘤患者中的应用潜力。四、未来方向1.个性化精准医疗根据患者的肿瘤分子特征制定个性化治疗方案，是未来GBM治疗的重要方向。通过基因组学和蛋白质组学分析，可以识别潜在的治疗靶点，并优化治疗策略。2.克服耐药性深入研究GBM的耐药机制，开发新的治疗靶点和药物组合，是提高治疗效果的关键。3.改善药物递送开发能够有效穿透BBB的新型药物递送系统，如纳米载体和磁性纳米颗粒，是未来研究的重点。4.免疫疗法的优化结合多种免疫疗法（如检查点抑制剂和CAR-T细胞）以增强疗效，并减少治疗相关的副作用。五、结论GBM的治疗仍面临巨大挑战，单一疗法难以取得突破。未来的研究需要整合多种治疗手段，包括免疫疗法、纳米技术和联合治疗，以提高患者的生存率和生活质量。神经外科医生在这一过程中扮演着重要角色，通过与多学科团队的合作，可以为患者提供更全面和个性化的治疗方案。